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肝移植免疫抑制治療現(xiàn)狀
- 來源： 中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2007-9-1 15:49:00
竇科峰 王琳
西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院肝膽外科 全軍器官移植中心
伴隨著器官移植事業(yè)的發(fā)展,免疫抑制治療的進(jìn)展也經(jīng)歷了漫長的歷程。如今,人們把焦點(diǎn)集中在了免疫抑制劑的毒性與其抗排斥作用這一對矛盾上。本文將對目前肝移植免疫抑制治療的現(xiàn)狀作一闡述。
常用免疫抑制劑的毒副作用
1.鈣調(diào)素(CNI)類藥物
CNI類包括環(huán)孢素A(CyA)和他克莫司(TAC),它們至今還被廣泛應(yīng)用。
CyA的主要副作用是腎毒性,這一急性期或是長期伴隨的并發(fā)癥導(dǎo)致移植后腎衰的發(fā)生率達(dá)20%。CyA所致的電解質(zhì)紊亂包括高鉀血癥、低鎂血癥、高脂血癥等。此外,高血壓、牙齦增生、多毛癥等也是其常見副作用。大約有10%~28%的患者可有神經(jīng)癥狀。
TAC的吸收部位主要在十二指腸和空腸。與CyA不同,該藥的吸收不受膽汁引流的影響,這顯然對有膽汁郁積、腸梗阻的患者更加有益。食物可以降低TAC的生物利用率,因而該藥必須在空腹時(shí)服用。該藥的毒副作用與環(huán)抱素A相似,可有腎毒性、神經(jīng)毒性、移植后糖尿病以及高血鉀癥等。如今,大部分移植中心選擇TAC作為一線藥物。
2.激素類藥物
激素是肝移植開展早期的主要免疫抑制劑,它也是目前除CNI以外使用最多的免疫抑制劑。激素可作為抗排斥的常規(guī)治療藥物,也可作為逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)的首選藥物。激素也有很多的毒副作用,主要包括高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、高脂血癥等,并易致消化道潰瘍、真菌感染、細(xì)菌感染,以及對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制。
3.抗細(xì)胞增殖類藥物
硫唑嘌呤(Aza)是第一個(gè)被應(yīng)用于肝移植的抗細(xì)胞增殖類藥物。目前在美國各移植中心中,該藥的使用率低于5%,這主要是因?yàn)樵撍幋嬖诿黠@的毒副作用,即骨髓抑制及肝毒性。
麥考酚酸酯(MMF)和麥考酚酸(MPA)是抗細(xì)胞增殖類的兩種新藥。研究表明,MMF在肝移植患者中的藥代動力學(xué)水平受血清白蛋白濃度的影響顯著,而在腎移植患者中未出現(xiàn)類似情況。肝功能異常將會影響MPA與蛋白的結(jié)合,從而延長其半衰期。此兩藥的毒副反應(yīng)(如惡心、腹痛、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥等)發(fā)生率也很高,可以達(dá)到24%~57%,這主要取決于藥物何時(shí)減量、何時(shí)撤除。
4.抗體誘導(dǎo)治療
抗體誘導(dǎo)主要用于免疫抑制的維持治療,并有利于其他免疫抑制劑(特別是激素)的及早撤除。
抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG) ATG的毒副作用稱之為“初始劑量效應(yīng)”(即細(xì)胞因子釋放綜合征),該綜合征與淋巴細(xì)胞凋亡后釋放的多種細(xì)胞因子有關(guān)。典型的此類綜合征包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心悸、消化系統(tǒng)紊亂、支氣管痙攣以及血壓波動等,在治療前給予激素、苯海拉明、對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等藥物,可以有效緩解此類癥狀。
抗T細(xì)胞單克隆抗體 莫羅單抗CD3(OKT3)主要是為了預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生,之后人們應(yīng)用它來減少CNI的用量,以及治療一些激素抵抗的排斥反應(yīng)。在初次使用OKT3后1~3小時(shí),也會出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征,且發(fā)生的概率高于ATG類藥物。輕者表現(xiàn)為流感樣癥狀(如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、胸痛、憋悶等),重者可表現(xiàn)為嚴(yán)重的甚至可危及生命的癥狀(如肺水腫等)。
抗白細(xì)胞介素-2(抗IL-2)受體單克隆抗體 目前問世的此類藥物有兩種:巴利昔單抗和達(dá)克珠單抗。它們都與IL-2受體的α鏈結(jié)合,可以競爭性抑制IL-2與其受體結(jié)合,從而阻礙T細(xì)胞的活化和增殖。此兩藥在肝臟的半衰期比在腎臟要短,即便如此,巴利昔單抗的免疫抑制效應(yīng)可以持續(xù)3周,而達(dá)克珠單抗則可以達(dá)到10周左右。此兩藥的毒副作用較輕,近年來已被許多移植中心廣泛應(yīng)用。
5.西羅莫司類藥物
西羅莫司結(jié)構(gòu)與TAC相似,具有免疫抑制、抗腫瘤、抗真菌等特性。多種嚴(yán)重的毒副作用限制了它在早期肝移植中的應(yīng)用,包括白細(xì)胞減少、血小板減少、高膽固醇血癥、貧血、淋巴囊腫、傷口裂開和口腔潰瘍等,而其最嚴(yán)重的副作用是易致肝動脈血栓形成。
當(dāng)前的免疫抑制方案
1.激素的撤除
人們提出撤除激素主要是因?yàn)樗哂酗@著的毒副作用,諸如骨質(zhì)疏松、高血糖、庫欣綜合征、高血壓等,并且容易導(dǎo)致丙肝復(fù)發(fā)。
有關(guān)肝移植術(shù)后完全撤除激素的報(bào)告最早來自Eason等人。在該研究中,第一組36例患者術(shù)后接受TAC、MMF和ATG三聯(lián)治療,其中ATG在術(shù)后當(dāng)天及第一天按1.5 mg/kg給藥2次;第二組接受TAC、MMF和激素三聯(lián)治療,無抗體誘導(dǎo)。所有病例平均隨訪1.5年,兩組移植物存活率均為89%,肝臟穿刺活檢證實(shí)第一組的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為20.5%,第二組為32%。第一組發(fā)生排斥反應(yīng)者在提升TAC血藥濃度后,排斥反應(yīng)均有效逆轉(zhuǎn),而第二組在加大激素用量后,有64%的排斥反應(yīng)得以逆轉(zhuǎn),兩組結(jié)果差異顯著,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。第一組的丙肝復(fù)發(fā)率為50%,而第二組為71%,兩組結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
還有相似研究報(bào)告,一組肝移植患者術(shù)后接受TAC和達(dá)克珠單抗誘導(dǎo),對照組接受TAC和激素二聯(lián)治療。TAC/單抗誘導(dǎo)組的激素抵抗的排斥反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.027),而TAC/激素組的糖尿病(P<0.001)和巨細(xì)胞病毒感染(P=0.002)的發(fā)生率顯著升高。此研究的隨訪時(shí)間相對較短,僅為3個(gè)月,要想獲得更有價(jià)值的結(jié)果,延長隨訪時(shí)間是很有必要的。
2.加強(qiáng)腎臟的保護(hù)
Ojo和Gonwa等人分別報(bào)告了肝移植術(shù)后腎臟衰竭的發(fā)生率,肝移植患者術(shù)后5年慢性腎衰的發(fā)生率可達(dá)到21%,13年后重度腎功不全的發(fā)生率為18.1%,此數(shù)據(jù)顯著高于對照組。這些報(bào)告中均提及到了CNI類藥物對腎功的損害。
針對此問題,人們采用了一系列新的治療方案:聯(lián)合使用MMF,減少CNI的用量,甚至完全去除CNI類藥物。相關(guān)研究顯示,應(yīng)用此方案后,50%患者的腎功有所改善。然而大量的研究表明,完全去除CNI后,急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率又會相應(yīng)增加。
3.將CNI調(diào)整為西羅莫司
為了減少藥物的腎臟毒性,近來人們開始熱衷于研究CNI與西羅莫司間的藥物調(diào)整對腎功的影響。有報(bào)告稱,將28例肝移植術(shù)后血肌酐大于1.8 mg/L的患者藥物由CNI改為西羅莫司,改藥的平均時(shí)間是在術(shù)后2年。西羅莫司的起始治療劑量為每日2 mg,血藥濃度維持在4~10 ng/ml。其中7例無法耐受西羅莫司,6例發(fā)展為終末期腎病,而可以耐受西羅莫司的14例維持至術(shù)后48周,肌酐清除率開始下降。目前我們面臨的難題是:何時(shí)為藥物調(diào)整的最佳時(shí)機(jī)?術(shù)后早期即調(diào)整用藥是否可行?為此,人們已經(jīng)開展了大量的臨床試驗(yàn)以期盡快得到答案。
4.CNI的撤除
目前,有關(guān)完全撤除CNI類藥物的報(bào)告很少。最新的研究數(shù)據(jù)表明,有99%的移植患者術(shù)后會接受TAC或CyA的治療,其中以TAC為主。鑒于排斥反應(yīng)對移植術(shù)后長期生存率的影響相對較小,以發(fā)生排斥反應(yīng)為代價(jià)而盡可能選用低腎毒性的免疫抑制劑,成為部分移植工作者所熱衷的選擇,然而截止目前,尚無這方面的成功報(bào)告。
5.個(gè)體化用藥
肝移植術(shù)后簡化藥物治療是近來提出的一個(gè)全新的概念,它已部分付諸實(shí)踐,但要取得更大的突破還有很長的路要走。肝移植開展早期,個(gè)體化治療是基于“免疫監(jiān)測”基礎(chǔ)上的,人們通過研究排斥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制、免疫抑制劑的作用原理和移植物的存活狀態(tài)來指導(dǎo)臨床治療,這在如今同樣適用。而問題在于,如何實(shí)施個(gè)體化治療?我們應(yīng)該將每一位患者的病情做一細(xì)致的量化,制定合適的標(biāo)準(zhǔn)加以分類,針對不同類別患者采取不同的治療方案,并做出預(yù)計(jì)的療效分析。
我們還應(yīng)根據(jù)患者病情的不同,慎重選擇合適的免疫抑制方案。例如,對腎功能不好的患者可以推遲TAC的使用,為腎功能的改善贏得時(shí)間;對患有丙肝、骨質(zhì)疏松癥的患者,可考慮完全撤除激素治療;對乙肝患者則可以加用抗乙肝免疫球蛋白等。
隨著人類基因組的成功破譯,使我們有可能通過更新的手段來研究藥物代謝規(guī)律,從而更好地指導(dǎo)個(gè)體化治療。藥物基因型的獲取,將有助于我們發(fā)掘出更多毒副作用低、抗排斥效果確切,并適用于個(gè)體化治療的免疫抑制劑。
1.鈣調(diào)素(CNI)類藥物
CNI類包括環(huán)孢素A(CyA)和他克莫司(TAC),它們至今還被廣泛應(yīng)用。
CyA的主要副作用是腎毒性,這一急性期或是長期伴隨的并發(fā)癥導(dǎo)致移植后腎衰的發(fā)生率達(dá)20%。CyA所致的電解質(zhì)紊亂包括高鉀血癥、低鎂血癥、高脂血癥等。此外,高血壓、牙齦增生、多毛癥等也是其常見副作用。大約有10%~28%的患者可有神經(jīng)癥狀。
TAC的吸收部位主要在十二指腸和空腸。與CyA不同,該藥的吸收不受膽汁引流的影響,這顯然對有膽汁郁積、腸梗阻的患者更加有益。食物可以降低TAC的生物利用率,因而該藥必須在空腹時(shí)服用。該藥的毒副作用與環(huán)抱素A相似,可有腎毒性、神經(jīng)毒性、移植后糖尿病以及高血鉀癥等。如今,大部分移植中心選擇TAC作為一線藥物。
2.激素類藥物
激素是肝移植開展早期的主要免疫抑制劑,它也是目前除CNI以外使用最多的免疫抑制劑。激素可作為抗排斥的常規(guī)治療藥物,也可作為逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)的首選藥物。激素也有很多的毒副作用,主要包括高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、高脂血癥等,并易致消化道潰瘍、真菌感染、細(xì)菌感染,以及對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制。
3.抗細(xì)胞增殖類藥物
硫唑嘌呤(Aza)是第一個(gè)被應(yīng)用于肝移植的抗細(xì)胞增殖類藥物。目前在美國各移植中心中,該藥的使用率低于5%,這主要是因?yàn)樵撍幋嬖诿黠@的毒副作用,即骨髓抑制及肝毒性。
麥考酚酸酯(MMF)和麥考酚酸(MPA)是抗細(xì)胞增殖類的兩種新藥。研究表明,MMF在肝移植患者中的藥代動力學(xué)水平受血清白蛋白濃度的影響顯著,而在腎移植患者中未出現(xiàn)類似情況。肝功能異常將會影響MPA與蛋白的結(jié)合,從而延長其半衰期。此兩藥的毒副反應(yīng)(如惡心、腹痛、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥等)發(fā)生率也很高,可以達(dá)到24%~57%,這主要取決于藥物何時(shí)減量、何時(shí)撤除。
4.抗體誘導(dǎo)治療
抗體誘導(dǎo)主要用于免疫抑制的維持治療,并有利于其他免疫抑制劑(特別是激素)的及早撤除。
抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG) ATG的毒副作用稱之為“初始劑量效應(yīng)”(即細(xì)胞因子釋放綜合征),該綜合征與淋巴細(xì)胞凋亡后釋放的多種細(xì)胞因子有關(guān)。典型的此類綜合征包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心悸、消化系統(tǒng)紊亂、支氣管痙攣以及血壓波動等,在治療前給予激素、苯海拉明、對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等藥物,可以有效緩解此類癥狀。
抗T細(xì)胞單克隆抗體 莫羅單抗CD3(OKT3)主要是為了預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生,之后人們應(yīng)用它來減少CNI的用量,以及治療一些激素抵抗的排斥反應(yīng)。在初次使用OKT3后1~3小時(shí),也會出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征,且發(fā)生的概率高于ATG類藥物。輕者表現(xiàn)為流感樣癥狀(如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、胸痛、憋悶等),重者可表現(xiàn)為嚴(yán)重的甚至可危及生命的癥狀(如肺水腫等)。
抗白細(xì)胞介素-2(抗IL-2)受體單克隆抗體 目前問世的此類藥物有兩種:巴利昔單抗和達(dá)克珠單抗。它們都與IL-2受體的α鏈結(jié)合,可以競爭性抑制IL-2與其受體結(jié)合,從而阻礙T細(xì)胞的活化和增殖。此兩藥在肝臟的半衰期比在腎臟要短,即便如此,巴利昔單抗的免疫抑制效應(yīng)可以持續(xù)3周,而達(dá)克珠單抗則可以達(dá)到10周左右。此兩藥的毒副作用較輕,近年來已被許多移植中心廣泛應(yīng)用。
5.西羅莫司類藥物
西羅莫司結(jié)構(gòu)與TAC相似,具有免疫抑制、抗腫瘤、抗真菌等特性。多種嚴(yán)重的毒副作用限制了它在早期肝移植中的應(yīng)用,包括白細(xì)胞減少、血小板減少、高膽固醇血癥、貧血、淋巴囊腫、傷口裂開和口腔潰瘍等,而其最嚴(yán)重的副作用是易致肝動脈血栓形成。
當(dāng)前的免疫抑制方案
1.激素的撤除
人們提出撤除激素主要是因?yàn)樗哂酗@著的毒副作用,諸如骨質(zhì)疏松、高血糖、庫欣綜合征、高血壓等,并且容易導(dǎo)致丙肝復(fù)發(fā)。
有關(guān)肝移植術(shù)后完全撤除激素的報(bào)告最早來自Eason等人。在該研究中,第一組36例患者術(shù)后接受TAC、MMF和ATG三聯(lián)治療,其中ATG在術(shù)后當(dāng)天及第一天按1.5 mg/kg給藥2次;第二組接受TAC、MMF和激素三聯(lián)治療,無抗體誘導(dǎo)。所有病例平均隨訪1.5年,兩組移植物存活率均為89%,肝臟穿刺活檢證實(shí)第一組的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為20.5%,第二組為32%。第一組發(fā)生排斥反應(yīng)者在提升TAC血藥濃度后,排斥反應(yīng)均有效逆轉(zhuǎn),而第二組在加大激素用量后,有64%的排斥反應(yīng)得以逆轉(zhuǎn),兩組結(jié)果差異顯著,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。第一組的丙肝復(fù)發(fā)率為50%,而第二組為71%,兩組結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
還有相似研究報(bào)告,一組肝移植患者術(shù)后接受TAC和達(dá)克珠單抗誘導(dǎo),對照組接受TAC和激素二聯(lián)治療。TAC/單抗誘導(dǎo)組的激素抵抗的排斥反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.027),而TAC/激素組的糖尿病(P<0.001)和巨細(xì)胞病毒感染(P=0.002)的發(fā)生率顯著升高。此研究的隨訪時(shí)間相對較短,僅為3個(gè)月,要想獲得更有價(jià)值的結(jié)果,延長隨訪時(shí)間是很有必要的。
2.加強(qiáng)腎臟的保護(hù)
Ojo和Gonwa等人分別報(bào)告了肝移植術(shù)后腎臟衰竭的發(fā)生率,肝移植患者術(shù)后5年慢性腎衰的發(fā)生率可達(dá)到21%,13年后重度腎功不全的發(fā)生率為18.1%,此數(shù)據(jù)顯著高于對照組。這些報(bào)告中均提及到了CNI類藥物對腎功的損害。
針對此問題,人們采用了一系列新的治療方案:聯(lián)合使用MMF,減少CNI的用量,甚至完全去除CNI類藥物。相關(guān)研究顯示,應(yīng)用此方案后,50%患者的腎功有所改善。然而大量的研究表明,完全去除CNI后,急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率又會相應(yīng)增加。
3.將CNI調(diào)整為西羅莫司
為了減少藥物的腎臟毒性,近來人們開始熱衷于研究CNI與西羅莫司間的藥物調(diào)整對腎功的影響。有報(bào)告稱,將28例肝移植術(shù)后血肌酐大于1.8 mg/L的患者藥物由CNI改為西羅莫司,改藥的平均時(shí)間是在術(shù)后2年。西羅莫司的起始治療劑量為每日2 mg,血藥濃度維持在4~10 ng/ml。其中7例無法耐受西羅莫司,6例發(fā)展為終末期腎病,而可以耐受西羅莫司的14例維持至術(shù)后48周,肌酐清除率開始下降。目前我們面臨的難題是:何時(shí)為藥物調(diào)整的最佳時(shí)機(jī)?術(shù)后早期即調(diào)整用藥是否可行?為此,人們已經(jīng)開展了大量的臨床試驗(yàn)以期盡快得到答案。
4.CNI的撤除
目前,有關(guān)完全撤除CNI類藥物的報(bào)告很少。最新的研究數(shù)據(jù)表明,有99%的移植患者術(shù)后會接受TAC或CyA的治療,其中以TAC為主。鑒于排斥反應(yīng)對移植術(shù)后長期生存率的影響相對較小,以發(fā)生排斥反應(yīng)為代價(jià)而盡可能選用低腎毒性的免疫抑制劑,成為部分移植工作者所熱衷的選擇,然而截止目前,尚無這方面的成功報(bào)告。
5.個(gè)體化用藥
肝移植術(shù)后簡化藥物治療是近來提出的一個(gè)全新的概念,它已部分付諸實(shí)踐,但要取得更大的突破還有很長的路要走。肝移植開展早期,個(gè)體化治療是基于“免疫監(jiān)測”基礎(chǔ)上的,人們通過研究排斥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制、免疫抑制劑的作用原理和移植物的存活狀態(tài)來指導(dǎo)臨床治療,這在如今同樣適用。而問題在于,如何實(shí)施個(gè)體化治療?我們應(yīng)該將每一位患者的病情做一細(xì)致的量化,制定合適的標(biāo)準(zhǔn)加以分類,針對不同類別患者采取不同的治療方案,并做出預(yù)計(jì)的療效分析。
我們還應(yīng)根據(jù)患者病情的不同,慎重選擇合適的免疫抑制方案。例如,對腎功能不好的患者可以推遲TAC的使用,為腎功能的改善贏得時(shí)間;對患有丙肝、骨質(zhì)疏松癥的患者,可考慮完全撤除激素治療;對乙肝患者則可以加用抗乙肝免疫球蛋白等。
隨著人類基因組的成功破譯,使我們有可能通過更新的手段來研究藥物代謝規(guī)律,從而更好地指導(dǎo)個(gè)體化治療。藥物基因型的獲取,將有助于我們發(fā)掘出更多毒副作用低、抗排斥效果確切,并適用于個(gè)體化治療的免疫抑制劑。
TAG：肝移植 西羅莫司 巴利昔單抗 硫唑嘌呤
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