百濟新特藥房提供卡培他濱片(希羅達)說明書，讓您了解卡培他濱片(希羅達)副作用、卡培他濱片(希羅達)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，卡培他濱片(希羅達)說明書如下:

【希羅達警告】
對于同時服用卡培他濱和香豆素類衍生物抗凝藥如華法令和苯丙香豆素的患者，應該頻繁監(jiān)測抗凝反應指標，如INR或凝血酶原時間，以調(diào)整抗凝劑的用量。在合并用藥期間，曾有凝血參數(shù)改變和/或出血，包括死亡的報告。發(fā)生時間：在開始卡培他濱治療后幾天到幾個月時間內(nèi)，也可能在停止使用卡培他濱后1個月內(nèi)觀察到。易感因素：年齡>60，診斷為癌癥。

【希羅達藥品名稱】
通用名稱:卡培他濱片
英文名稱:CapecitabineTablets
商品名稱:希羅達/Xeloda
漢語拼音：KapeitabingPian
【希羅達成份】
希羅達主要成份為卡培他濱。
【希羅達性狀】
0.15g，雙凸、長方形、淺桃色包衣片，除去包衣后顯白色。一面有XELODA字樣，另一面有150字樣；
0.5g，雙凸、長方形、桃色包衣片，除去包衣后顯白色。一面有XELODA字樣，另一面有500字樣；

【希羅達適應癥】
結腸癌輔助化療：
卡培他濱適用于Dukes‘C期、原發(fā)腫瘤根治術后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期（DFS）不亞于5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案（5-FU/LV）。卡培他濱單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長總生存期（OS），但已有試驗數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較5-FU/LV改善無病生存期。醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱單藥對Dukes’C期結腸癌進行輔助治療時，可參考以上研究結果。用于支持該適應癥的數(shù)據(jù)來自國外臨床研究（見[臨床試驗]部分內(nèi)容）。
結直腸癌：
卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉移性結直腸癌的一線治療。
乳腺癌聯(lián)合化療：
卡培他濱可與多西他賽聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉移性乳腺癌。
乳腺癌單藥化療：
卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療（例如已經(jīng)接受了累積劑量400mg/m2阿霉素或阿霉素同類物）的轉移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續(xù)進展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環(huán)類藥物的輔助化療后6個月內(nèi)復發(fā)。
胃癌：
卡培他濱適用于不能手術的晚期或者轉移性胃癌的一線治療。

【希羅達用法用量】
卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日總劑量2500mg/m2），治療2周后停藥1周，3周為一個療程。卡培他濱片劑應在餐后30分鐘內(nèi)用水吞服。在與多西他賽聯(lián)合使用時，卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，與之聯(lián)用的多西他賽推薦劑量為75mg/m2，每3周1次，靜脈滴注1小時。
根據(jù)多西他賽的說明書，在對接受卡培他濱和多西他賽聯(lián)合化療的患者使用多西他賽前，應常規(guī)應用一些化療輔助藥物。
與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，在對患者給予奧沙利鉑（劑量為130mg/m2，靜脈輸注2小時）后的當天即可開始卡培他濱的治療，劑量為1000mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。有關奧沙利鉑用藥以及用藥前給予預治療藥物的詳細信息，參見奧沙利鉑的藥品說明書。
表1和表2分別介紹了卡培他濱的起始劑量為1250mg/m2或1000mg/m2時，標準劑量和降低劑量的計算方法（見劑量調(diào)整指南）。
當用于Dukes‘C期結腸癌患者的輔助治療時，推薦治療時間為6個月，即卡培他濱1250mg/m2，每日2次口服，治療2周后停藥1周，以3周為一個療程，共計8個療程（24周）。
劑量調(diào)整指南:
在使用中卡培他濱用藥劑量可能需要調(diào)整，以達到適應患者個體化的需求。使用中應密切監(jiān)測不良反應，并根據(jù)需要調(diào)整劑量以使患者能夠耐受治療（參見[臨床試驗]部分內(nèi)容）。卡培他濱所致的不良反應可通過對癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。藥物一經(jīng)減量，以后便不應再增加劑量。
當苯妥英和香豆素衍生物類抗凝劑類藥物與卡培他濱合用時，可能需要減量（見[藥物相互作用]:抗凝劑）。
發(fā)生不良反應時，卡培他濱的劑量調(diào)整方案可參照下表進行處理（見表3和表4）。
卡培他濱用作單藥化療時的劑量調(diào)整見表4。
發(fā)生1級不良反應時，不建議進行劑量調(diào)整。若出現(xiàn)2級或3級不良反應時，應暫停卡培他濱治療。一旦不良反應消失或嚴重程度降為1級，可以用原劑量卡培他濱或按照上表調(diào)整的劑量重新開始治療。若出現(xiàn)4級不良反應，應暫停治療直至不良反應消失或嚴重程度降為1級后，再以原劑量的50％重新開始治療。因為毒性反應而漏服的卡培他濱劑量不再補充或恢復；患者改為繼續(xù)計劃療程。
特殊人群起始劑量的調(diào)整:*肝功能損害*：對由肝轉移引起的輕到中度肝功能障礙患者不必調(diào)整起始劑量，但應對患者密切監(jiān)測。目前尚未對嚴重肝功能障礙患者進行研究。
腎功能損害：對輕度腎功能損害患者（肌酐清除率=51-80ml/分[Cockroft和Gault，計算公式詳見下文]）不建議調(diào)整卡培他濱的起始劑量。對中度腎功能損害患者（基線肌酐清除率=30-50ml/分），當用于單藥化療或與多西他賽聯(lián)合化療時，建議卡培他濱起始劑量減為標準劑量的75％（從1250mg/m2，每日2次減為950mg/m2一天2次）（見[藥代動力學]：特殊人群）。患者出現(xiàn)2級到4級不良事件（見[注意事項]）后相應的劑量調(diào)整建議根據(jù)表3和表4的要求進行。對腎功能中度受損患者起始劑量的調(diào)整建議既可應用于卡培他濱單藥治療，也可應用于卡培他濱和多西他賽聯(lián)合治療。
老年患者：卡培他濱單藥治療時，不需要對起始劑量進行調(diào)整。與年輕患者相比，卡培他濱在老年患者（>60歲）中的不良反應更為顯著。卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，老年患者（≥65歲）與年輕患者相比出現(xiàn)更多的3-4度不良反應以及導致停藥的不良反應。醫(yī)生應該密切監(jiān)測卡培他濱對老年患者的作用。
當卡培他濱與多西他賽聯(lián)合使用時，在60歲及以上的患者中可觀察到3度或4度藥物相關性不良事件的發(fā)生率升高。所以，對于60歲及以上接受卡培他濱加多西他賽聯(lián)合治療的患者，建議將卡培他濱的起始劑量降低至75％。
與順鉑聯(lián)合應用，卡培他濱的推薦劑量是1000mg/m2，1天2次，治療2周后停藥1周。順鉑劑量80mg/m2，于每3周療程的第1天，靜脈滴注，2小時滴完。首劑卡培他濱于第一天晚間服用，最后一劑于第15天早晨服用。
接受卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產(chǎn)品說明書給予充分的水化和止吐治療。
與順鉑聯(lián)合，出現(xiàn)了主治醫(yī)生考慮的并不嚴重或無生命危險的毒副作用，如：脫發(fā)、食欲改變、指甲變色等，可以繼續(xù)按始劑量治療，而不需減量或中斷。如需要進一步關于順鉑的資料請查詢順鉑說明書信息。
對于血液毒性劑量調(diào)整
如果療程開始時，患者的絕對中性粒細胞計數(shù)（ANC）大于1000×106/l，血小板計數(shù)大于100000×106/l，可以開始新的3周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標恢復后。血液毒性劑量調(diào)整的詳細指導見表5。
如果治療期間進行的非計劃評估發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性，必須中斷這一療程中卡培他濱的給藥，在此后的療程中卡培他濱和順鉑應減量，見表6。
圖片描述
*根據(jù)NCIC分級標準
非血液毒性時的劑量調(diào)整：卡培他濱
卡培他濱劑量調(diào)整的建議適用于與卡培他濱有關的毒副作用而不是與順鉑或聯(lián)合治療有關的毒副作用。如：神經(jīng)毒性或耳毒性并不需要減少卡培他濱劑量。如果發(fā)生2、3或4級非血液毒性反應，必須馬上中斷或停止卡培他濱治療，見表3（也可見第一節(jié)，注意事項）。卡培他濱治療中斷應被算作治療時間的缺失，缺失的劑量不予補服。應該繼續(xù)維持原定的治療方案。如果治療中計算的肌酐清除率小于30ml/min，應停止卡培他濱治療。表6總結了根據(jù)肌酐清除率進行的卡培他濱和順鉑劑量調(diào)整。
非血液毒性的劑量調(diào)整：順鉑
順鉑劑量調(diào)整的建議適用于與順鉑治療有關的毒副作用而不是與卡培他濱或聯(lián)合給藥有關的毒副作用。順鉑劑量調(diào)整見順鉑說明書信息。
腎毒性：治療前肌酐清除率應大于60ml/min，同時應在每一療程前根據(jù)Cockroft-Gault公式計算出肌酐清除率。第1個療程后，如果肌酐清除率<60ml/min，水化24小時后必須重新計算。
腎功能受損的患者，順鉑劑量的調(diào)整必須與順鉑說明書信息中的指導一致。
在應用卡培他濱和順鉑的臨床研究中，顧鉑劑量調(diào)整見表7。
*如果肌酐清除低于40ml/min，可以繼續(xù)單用卡培他濱治療，只要肌酐清除率>30ml/min。
惡心或嘔吐：對于3、4級惡心或嘔吐，盡管已充分預防，后續(xù)療程中順鉑應減量至60mg/m2。
耳毒性：有聽力減退、新出現(xiàn)耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應終止順鉑，但繼續(xù)應用卡培他濱。
神經(jīng)毒性：出現(xiàn)2級NCI-CTC神經(jīng)毒性的患者應停用順鉑，但卡培他濱應繼續(xù)應用。
【希羅達禁忌】
已知對卡培他濱或其任何成分過敏者禁用。
既往對氟尿嘧啶有嚴重、非預期的反應或已知對氟嘧啶過敏患者禁用卡培他濱。
同其他氟尿嘧啶藥物一樣，卡培他濱禁用于已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者。
卡培他濱不應與索立夫定或其類似物（如溴夫定）同時給藥（見[藥物相互作用]。
卡培他濱禁用于嚴重腎功能損傷患者（肌酐清除率低于30mL/min）。
聯(lián)合化療時，如存在任一聯(lián)合藥物相關的禁忌癥，則應避免使用該藥物。
對順鉑的禁忌癥同樣適用于卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療。
【希羅達警告】
對于同時服用卡培他濱和香豆素類衍生物抗凝藥如華法令和苯丙香豆素的患者，應該頻繁監(jiān)測抗凝反應指標，如INR或凝血酶原時間，以調(diào)整抗凝劑的用量。在合并用藥期間，曾有凝血參數(shù)改變和/或出血，包括死亡的報告。
發(fā)生時間：在開始卡培他濱治療后幾天到幾個月時間內(nèi)，也可能在停止使用卡培他濱后1個月內(nèi)觀察到。
易感因素：年齡>60，診斷為癌癥。
【希羅達注意事項】
腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉,有時比較嚴重。對于出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者應給予密切監(jiān)護,若患者開始出現(xiàn)脫水,應馬上補充液體和電解質(zhì)。在適當?shù)那闆r下，應及早開始使用標準止瀉治療藥物（如洛哌丁胺）。必要時需降低給藥劑量（見[用法用量]）。
脫水：必須預防脫水，并且在脫水出現(xiàn)時及時糾正。病人出現(xiàn)厭食、虛弱、惡心、嘔吐或腹瀉時早期即可出現(xiàn)脫水。當出現(xiàn)2級（或以上）脫水癥狀時，必須立即停止希羅達的治療，同時糾正脫水。直到病人脫水癥狀消失，且導致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始希羅達治療。針對此不良事件，調(diào)整給藥劑量是必要的。
已觀察到的卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心功能衰竭和心電圖改變。既往有冠狀動脈疾病史的患者中這些不良事件可能更常見。
既往有因二氫嘧啶脫氫酶缺乏（DPD）引起的5-氟尿嘧啶相關的罕見、難以預料的嚴重毒性（例如口腔炎癥、腹瀉、嗜中性粒細胞減少癥和神經(jīng)毒性）發(fā)生。因此無法排除DPD水平降低與5-氟尿嘧啶潛在致死性毒性效應增強之間存在關聯(lián)的可能。
卡培他濱可引起手足綜合征（手掌-足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑），一種皮膚毒性。轉移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征出現(xiàn)的中位時間為79天（范圍從11到360天），嚴重程度為1到3級。
1級手足綜合征定義為出現(xiàn)下列任一現(xiàn)象：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑和/或不影響正常活動的不適。2級手足綜合征定義為手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適。3級手足綜合征定義為手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛和/或使患者不能工作或進行日常活動的嚴重不適。
出現(xiàn)2或3級手足綜合征時應暫停使用卡培他濱，直至恢復正常或嚴重程度降至1級。出現(xiàn)3級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應減低劑量（見[用法用量]）。卡培他濱與順鉑聯(lián)合治療時，針對手足綜合征不建議使用維生素B6（吡哆醇）改善癥狀或二級預防，原因是有報道維生素B6可能降低順鉑的療效。
卡培他濱可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關的膽紅素升高>3.0×ULN或肝轉氨酶（ALT，AST）升高>2.5×ULN，應立即暫停使用卡培他濱。當膽紅素降低至≤3.0×ULN或者肝轉氨酶≤2.5×ULN，可恢復使用卡培他濱。
一項藥物相互作用研究顯示，卡培他濱與單劑量華法林聯(lián)合給藥時，S-華法林的平均AUC顯著增加（+57％）。研究結果提示該相互作用可能是由于卡培他濱對細胞色素P450-2C9同工酶系統(tǒng)的抑制作用。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應密切監(jiān)測其抗凝反應（INR或PT），并相應調(diào)整抗凝劑的劑量（見[藥物相互作用]）。
應嚴密監(jiān)測卡培他濱治療的毒性反應。大多數(shù)不良反應是可逆的，雖然劑量可能需要限制或降低，但無需終止用藥（見[用法用量]）。
腎功能損害
卡培他濱應用于腎功能損害患者時須謹慎。同5-氟尿嘧啶一樣，中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30-50mL/min[Cockroft和Gault]）治療相關3或4級不良反應事件的發(fā)生率較高。對中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30-50mL/min[Cockroft和Gault]），建議卡培他濱的起始給藥劑量減為標準劑量的75％。這一劑量調(diào)整建議既適用于卡培他濱單藥治療，也適用于卡培他濱聯(lián)合治療。如患者出規(guī)2-4級不良事件，應嚴密監(jiān)測并立即暫停給藥，隨后的劑量調(diào)整可參考相應的劑量調(diào)整表格。
肝功能損害
卡培他濱用于肝功能損害患者時應密切監(jiān)測。非肝轉移引起的肝損傷或嚴重肝損傷對卡培他濱體內(nèi)分布的影響尚不明確（見特殊人群的藥代動力學和特殊用藥指南）。

【希羅達孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠：
未進行卡培他濱用于妊娠婦女的研究。基于卡培他濱的藥理毒理性質(zhì)，可推斷出卡培他濱用于妊娠婦女可能引起胎兒損傷。在動物生殖毒性研究中，卡培他濱引起胚胎死亡和畸形。這些發(fā)現(xiàn)均在氟嘧啶衍生物的預期效應范圍內(nèi)。卡培他濱可能是一種人類致畸劑。妊娠期間禁止使用卡培他濱（見[藥理毒理]）。如果妊娠期間使用卡培他濱，或患者在用藥期間懷孕，應告知患者該藥對胎兒的潛在風險。應勸告育齡婦女在接受卡培他濱期間避免懷孕。
哺乳期婦女
目前尚不清楚卡培他濱是否可分泌至人乳中。未開展旨在評估卡培他濱對乳汁分泌的影響或人乳汁中是否含卡培他濱的研究。對哺乳小鼠經(jīng)口給予單劑卡培他濱后可見乳汁中含大量卡培他濱代謝產(chǎn)物。由于尚不清楚對哺乳嬰兒的潛在傷害，因此在卡培他濱治療期間以及末次給藥后2周應停止哺乳。
【希羅達臨床試驗】
在晚期和/或轉移性結直腸癌患者中通過一個開放隨機臨床研究探索卡培他濱連續(xù)治療（1331mg/m2/天，每日2次口服，n=39），卡培他濱間斷治療（2510mg/m2/天，每日2次口服，n=34）以及卡培他濱聯(lián)合口服甲酰四氫葉酸（LV）（卡培他濱1657mg/m2/天，每日2次口服，n=35；甲酰四氫葉酸60mg/天）的療效和安全性，并以之確定卡培他濱的推薦劑量。卡培他濱加甲酰四氫葉酸對提高緩解率并無明顯優(yōu)勢，而不良反應卻有所增加。
基于總體安全性和有效性，選擇卡培他濱1250mg/m2，每日2次口服，治療2周后停藥1周的方案用于進一步臨床研究。
結腸癌輔助化療
單藥治療
在Dukes’C期結腸癌患者中進行了一項多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗（X-ACT研究），研究提供了卡培他濱輔助治療結腸癌患者的相關數(shù)據(jù)。
該研究旨在比較卡培他濱與5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（5－FU/LV）靜脈滴注的無病生存率（DFS）。該研究中，1987例患者隨機接受卡培他濱或5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療。
卡培他濱用藥劑量為1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，即3周為一個療程，共計8個療程（24周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸用藥劑量分別為425mg/m2和20mg/m2，在第1天至第5天靜脈滴注，以4周為一個療程，共計6個療程（24周）。
入組患者需滿足以下條件：年齡18至75歲，組織學證實Dukes’C期結腸癌，有至少一個淋巴結陽性，且接受過原發(fā)性腫瘤根治術（在隨機分組前8周內(nèi)），無肉眼或顯微鏡下殘余腫瘤的證據(jù)。
此外，患者之前應未接受過細胞毒性化療或免疫治療（類固醇激素治療除外），且在隨機分組時，ECOG體能評分為0或1(KPS≥70％)，嗜中性粒細胞絕對數(shù)（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血清肌酐≤1.5倍ULN（正常上限），總膽紅素≤1.5倍ULN（正常上限），AST/ALT≤2.5倍ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范圍內(nèi)。表13中給出了卡培他濱組和5－FU/LV組患者的人口統(tǒng)計學基線數(shù)據(jù)。兩組之間的基線特征均衡良好。
圖片描述
所有腎功能正常或輕度受損的患者，按照完整的起始劑量1250mg/m2每日兩次口服接受治療。腎功能中度受損（肌酐清除率為30至50ml/min）患者的起始劑量有所降低（參見[用法用量]部分內(nèi)容）。
隨后，所有患者的用藥劑量根據(jù)毒性情況按需調(diào)整。卡培他濱的劑量調(diào)整包括降低劑量、療程延遲以及暫停治療（見表14）。
中位隨訪時間為83個月（6.9年）。在無病生存率（DFS）方面，卡培他濱對比5-FU/LV的風險比為0.88（95％CI:0.77，1.01)。由于風險比的雙側可信區(qū)間上限值低于1.20，故認為卡培他濱的療效同5-FU/LV相比具有非劣效性。
非劣效性界值為1.20，相當于保留了75％的5-FU/LV治療收益。在總生存期方面，卡培他濱對比5-FU/LV的風險比為0.86（95％CI:0.74，1.01)。5年總生存率，卡培他濱為71.4％，5-FU/LV為68.4％。
聯(lián)合治療
一項針對Ⅲ期(Dukes’C)結腸癌患者的多中心、隨機、對照的3期臨床試驗研究了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）作為結腸癌患者的輔助治療的療效（NO16968研究）。該試驗中，944名患者隨機分配到卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療組中（卡培他濱：前2周每次1000mg/m2，每天2次，然后1周休息調(diào)整期；奧沙利鉑：每3周的第1天，130mg/m2靜脈注射超過2小時），3周為一個周期，共24周；942名患者隨機分配到5-FU/亞葉酸(LV)治療組。在對意向治療人群(ITT)的無病生存期(DFS)的主要分析中，XELOX組優(yōu)于5-FU/LV組，HR=0.80（95％CI：0.69，0.93），p=0.0045。XELOX組和5-FU/LV組的3年DFS率分別為71％和67％。
對次要療效指標無復發(fā)生存率(RFS)的分析也支持此結果，XELOX組對比5-FU/LV組的HR為0.78（95％CI：0.67，0.92），p=0.0024。在總生存期(OS)方面，XELOX組也顯示出更好的趨勢，HR=0.87（95％CI：0.72，1.05），p=0.1486，可降低13％的死亡風險。5年生存率，XELOX組和5-FU/LV組分別為78％和74％。
提供的療效數(shù)據(jù)是基于對總生存期59個月的中位觀察期和對無病生存期57個月的中位觀察期。在7年的中位隨訪期間，XELOX組保持了統(tǒng)計學優(yōu)勢，無病存活率的HR=0.80（95％CI：0.69，0.93），p=0.0038，無復發(fā)生存率的HR=0.78（95％CI：0.67，0.91），p=0.0015。7年生存率，XELOX組和5-FU/LV組分別為73％和67％。初步分析之后的額外兩年隨訪顯示，生存率之間的差異從3％增加到6％。
轉移性結直腸癌
從兩項包括了1207例患者的開放隨機多中心臨床研究得到的資料，支持卡培他濱用于轉移性結直腸癌患者的一線治療。這兩項臨床研究設計完全相同，在不同國家的120個中心進行。研究1在美國、加拿大、墨西哥和巴西進行；研究2在歐洲、以色列、澳大利亞、新西蘭和臺灣進行。
兩個試驗總共603例患者隨機分入卡培他濱治療組（1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，即3周為一個療程）；604例患者隨機分入5-FU和甲酰四氫葉酸（甲酰四氫葉酸20mg/m2靜脈注射后5-氟尿嘧啶425mg/m2靜脈快速注射，第1天至第5天用藥，每28天一個療程）治療組。
兩個試驗都對總體生存期、疾病進展時間及緩解率（完全及部分緩解）進行了評估。緩解根據(jù)WHO的標準定義，并提交給一個獨立的審查委員會（IRC）評估。
申辦方在未揭盲的情況下根據(jù)即定規(guī)則對研究者與IRC之間評估的差異進行調(diào)和。存活時間的評估按非劣效性分析。卡培他濱組和5-FU/LV組患者的基線人口統(tǒng)計學特征見表16。
兩項III期臨床試驗的療效終點見表17及表18。
在研究1和研究2中，卡培他濱的客觀緩解率優(yōu)于5-FU/LV。通過檢驗兩個治療組之間潛在的差異，評估兩試驗中卡培他濱與5-FU的相似性。為了確保卡培他濱具有臨床意義上的生存效果，進行了統(tǒng)計分析以確定卡培他濱保留的5-FU/LV的生存效果百分數(shù)。
對5-FU/LV生存效果的估計，來自于一篇薈萃分析，該分析總結了10篇文獻發(fā)表的5-FU對比5-FU/LV的隨機研究（其中5-FU/LV與研究1和2中的對照組相似）。比較兩種治療方案所采用的方法是檢查最差病例（95％可信區(qū)間的上限）在5-FU/LV和卡培他濱間的差別，如果5-FU/LV的生存效果損失超過50％則排除。
結果證明在研究2，5-FU/LV維持的生存效果至少是61％，在研究1至少是10％。合并分析的結果進一步明確了5-FU/LV至少可以維持50％的效果。
應當注意，效果維持的值是基于5-FU/LV對卡培他濱差別的上限。這些結果不能排除卡培他濱與5-FU/LV真正等價的可能性（見表17和表18以及圖1）。
轉移性結直腸癌一線聯(lián)合治療
來自一項國際多中心隨機對照III期臨床研究（NO16966）的數(shù)據(jù)支持卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或聯(lián)合奧沙利鉑與貝伐珠單抗（BV）一線治療轉移性結直腸癌。
該試驗包含兩個部分：初期2組試驗，患者隨機接受XELOX或FOLFOX-4治療；隨后的2×2析因部分，分為四組，即XELOXXxX安慰劑，F(xiàn)OLFOX-4XxX安慰劑，XELOXXxXBV以及FOLFOX-4XxXBV。治療方案總結列表如下。
在總體比較中，合格患者人群及意向治療人群的無進展生存期證實了含XELOX組相對于含F(xiàn)OLFOX-4組的非劣效性（見下表）。結果提示，在總生存期方面XELOX與FOLFOX4等效。XELOX＋貝伐珠單抗對比FOLFOX-4＋貝伐珠單抗是一項預先設定的探索性分析。
在治療亞組比較中，XELOX＋貝伐珠單抗的無進展生存期與FOLFOX-4＋貝伐珠單抗相似(HR=1.01[97.5％CI：0.84，1.22])。至進行主要分析時為止，意向治療人群的中位隨訪時間為1.5年。針對額外的一年隨訪數(shù)據(jù)進行的分析結果也列于下表中。
來自一項隨機對照III期臨床研究（CAIRO）的數(shù)據(jù)支持卡培他濱以起始劑量1000mg/m2治療2周，每3周一周期，聯(lián)合伊立替康一線治療轉移性結直腸癌患者。
療效參數(shù)總緩解率(ORR)、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）結果與5-FU、甲酰四氫葉酸、伊立替康的關鍵研究（FOLFIRI）報告的結果一致。來自一項多中心隨機對照II期臨床試驗(AIOKRK0604)的中期分析數(shù)據(jù)同樣支持卡培他濱以800mg/m2治療2周，每3周一周期，聯(lián)合伊立替康和貝伐珠單抗一線治療轉移性結直腸癌患者。
128例患者隨機接受卡培他濱聯(lián)合伊立替康(XELIRI)和貝伐珠單抗治療:卡培他濱(800mg/m2每天2次，治療2周，休息1周)，伊立替康(在第一天以200mg/m2靜脈滴注30分鐘，每3周一次)，貝伐珠單抗(在第一天以7.5mg/kg靜脈滴注30-90分鐘，每3周一次)；總共127例患者隨機接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑和貝伐珠單抗:卡培他濱(1000mg/m2每日2次，治療2周，休息1周)，奧沙利鉑(在第一天以130mg/m2靜脈滴注2小時，每3周一次)，貝伐珠單抗(在第一天以7.5mg/m2靜脈滴注30-90分鐘，每3周一次)。
研究人群的平均持續(xù)隨訪周期為26.6個月。在第6個月時，意向治療人群的無進展生存率分別為84％(XELIRI＋貝伐珠單抗)和76％(XELOX＋貝伐珠單抗)。總緩解率(完全緩解＋部分緩解)分別為56％(XELIRI＋貝伐珠單抗)和53％(XELOX＋貝伐珠單抗)。
平均總的生存率為25.5個月（XELIRI＋貝伐珠單抗）和24.4個月(XELOX＋貝伐珠單抗)。
轉移性結直腸癌二線聯(lián)合治療
來自一項多中心隨機對照III期臨床研究(NO16967)的數(shù)據(jù)，支持卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉移性結直腸癌。
在該試驗中，627位既往接受伊立替康和氟尿嘧啶類一線治療的轉移性結直腸癌患者隨機接受XELOX或FOLFOX-4治療。XELOX和FOLFOX-4的給藥方案（不添加安慰劑或貝伐珠單抗）可參考表16。
在符合方案人群和意向治療人群中，證實XELOX在無進展生存期方面不劣于FOLFOX-4(見下表21)。結果還提示，在總生存期方面XELOX與FOLFOX-4等效。至進行主要分析時為止，意向治療人群的中位隨訪時間為2.1年。針對額外的6個月隨訪數(shù)據(jù)進行的分析結果也列于下表。
一項合并一線治療（NO16966研究，初期2組部分）和二線治療（NO16967研究）的療效分析結果進一步支持了XELOX相對于FOLFOX-4的非劣效性：符合方案人群的無進展生存期的風險比為1.00（95％CI:0.88，1.14），中位無進展生存期分別為193天(XELOX，508例)和204天(FOLFOX-4，500例)。
這些結果提示，在總生存期方面XELOX與FOLFOX4等效（HR=1.01，[95％CI:0.87，1.17]），中位總生存期分別為468天(XELOX)和478天(FOLFOX-4)。
乳腺癌在臨床試驗中已經(jīng)對卡培他濱單藥以及與多西他賽聯(lián)合治療乳腺癌進行了評估。
乳腺癌聯(lián)合化療：根據(jù)I期研究的結果確立了卡培他濱在III期臨床試驗中與多西他賽合用時所使用的劑量。I期試驗中，在3周的療程中使用一定劑量范圍的多西他賽與間斷使用卡培他濱（治療14天后停藥7天）的療法聯(lián)合。聯(lián)合劑量方案的選擇基于3周療程中使用多西他賽75mg/m2聯(lián)合卡培他濱（1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周）的耐受情況。
多西他賽100mg/m23周療程，在III期研究中作為對照組。在歐洲、北美、南美、亞洲和澳大利亞的75個中心進行的一個開放的多中心隨機試驗對卡培他濱聯(lián)合多西他賽的療效進行了評估。
共511例轉移性乳腺癌患者入組，基本特點為對蒽環(huán)類藥物耐藥或者在含蒽環(huán)類藥物方案化療中或化療后復發(fā)，或在含有蒽環(huán)類藥物方案輔助化療中或化療完成后二年內(nèi)復發(fā)。
255例患者隨機分入聯(lián)合治療組，以3周為一個療程接受卡培他濱1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，以及多西他賽75mg/m2靜脈滴注1小時。在單藥治療組，256例患者以3周為一個療程接受多西他賽100mg/m2靜脈滴注1小時。患者的人口統(tǒng)計學特征見表22。
如表23以及圖2和圖3所示，卡培他濱聯(lián)合多西他賽化療較多西他賽單藥化療顯著改善疾病進展時間、總生存期和客觀緩解率，并有統(tǒng)計學意義。
乳腺癌單藥化療：在美國和加拿大的24個中心進行的一個開放單組試驗對卡培他濱單藥化療的抗腫瘤活性進行了評估。共有162例IV期乳腺癌患者參加試驗。主要終點是腫瘤緩解率，緩解的定義為可測量的腫瘤病灶二維垂直方向直徑之積的總和減少≥50％并至少維持1個月。
給藥方案為卡培他濱1255mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，以3周為一個療程。所有患者（n=162）和具有可測量病灶者（n=135）的基線人口統(tǒng)計學和臨床特征見表24。耐藥定義為治療期間出現(xiàn)疾病進展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環(huán)類藥物輔助化療后6個月內(nèi)復發(fā)。
對紫杉醇和一種蒽環(huán)類藥物均耐藥患者的腫瘤緩解率見表25。
對于43位雙重耐藥的亞組患者，中位疾病進展時間是102天，中位生存期是255天。135位具有可測量病灶的患者人群緩解率為18.5％（1例完全緩解，24例部分緩解），這些患者較少出現(xiàn)化療耐藥（見表25），中位疾病進展時間是90天，中位生存期是306天。
胃癌：
一項針對晚期或轉移性胃癌患者的國際多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗，探討了卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期胃癌的療效和安全性。全球共有42個研究中心參與，分別來自中國（包括香港）、巴西、韓國、墨西哥、俄羅斯、阿根廷、秘魯、馬來西亞、哥倫比亞、危地馬拉、巴拿馬和烏拉圭。入組患者按地區(qū)隨機分層分為如下四個地區(qū)：中國、韓國、俄羅斯和中美/南美地區(qū)（C/S）。各個區(qū)域分配到研究組和對照組的患者例數(shù)比較均衡(見下表26)。
圖片描述
本試驗共入組316例患者，160位患者隨機接受卡培他濱（1000mg/m2每日2次，連續(xù)治療2周后，停藥1周）和順鉑（80mg/m2，2小時輸完，每3周一次）治療。156位患者隨機接受5-FU（每天800mg/m2，第1天至第5天連續(xù)輸注，每3周1次）和順鉑（80mg/m2在第1天2小時輸完，每3周1次）治療。研究組和對照組的患者基線特征均衡良好(表27)。
本試驗的療效分析結果顯示，卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期和轉移性胃癌的療效不亞于5-FU/順鉑，并且具有顯著統(tǒng)計學意義。無進展生存時間、生存期、疾病進展時間的風險比也顯示了卡培他濱/順鉑對比5-FU/順鉑能夠減少10％－20％的疾病進展或死亡風險。具體結果見表28，圖4和圖5。
在本試驗中，中國入組了127例患者，卡培他濱/順鉑組63例，5-FU/順鉑組64例。療效分析結果也證實了卡培他濱/順鉑組無疾病進展生存時間(PFS)不亞于5-FU/順鉑組，有顯著統(tǒng)計學意義。卡培他濱/順鉑組與5-FU/順鉑組相比，總生存期(OS)、疾病進展時間(TTP)均優(yōu)于FP組（表29，圖6和圖7）。
胃癌輔助治療：一項針對D2切除術后的II期和III期胃癌患者的Ⅲ期、空白對照、隨機化、開放的國際多中心臨床試驗（CLASSIC），探討了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）在胃癌根治切除術后輔助化療對比術后單純觀察的有效性和安全性。
主要研究終點是3年無病生存期（DFS），次要研究終點是總生存期（OS）。給藥方案為每3周一個治療周期；卡培他濱1000mg/m2，口服，每日2次，第1-15天治療，停藥1周；奧沙利鉑130mg/m2，靜脈輸注，第1天；共治療8個周期（24周）。
此研究在中國大陸、韓國和中國臺灣的35家中心開展。共1035例患者隨機分配到XELOX組（n=520，50.2％）和對照組（n=515，49.8％），其中：中國大陸地區(qū)（n=100，9.7％）、韓國（n=910，87.9％）和臺灣地區(qū)（n=25，2.4％）。各個區(qū)域分配到治療組和對照組的患者例數(shù)和患者基線特征見表30、表31。
至3年主要分析，總體人群中XELOX組隨訪時間中位數(shù)是34.2個月，對照組為34.3個月。ITT人群，3年DFS率由對照組的59％提高至XELOX組的74％，DFS風險比（HR）為0.56（95％CI：0.44，0.72），p<0.0001。主要分析時的OS數(shù)據(jù)相對而言仍不成熟，整體死亡事件率只有14％。OS的風險比（HR）為0.72（95％CI:0.52，1.00），p=0.0493。
至5年最終分析，5年最終DFS率，XELOX組結果為68％，對照組53％；HR為0.58（95％CI:0.47-0.72），p<0.0001。最終OS的結果顯示，5年生存率XELOX組為78％，對照組為69％；HR為0.66（95％CI:0.51，0.85），p=0.0015。詳見表32，圖8-11。
本試驗的療效分析結果顯示，XELOX方案輔助治療的DFS與OS均一致的顯示出相較于對照組的優(yōu)效性，且同時具有統(tǒng)計學意義和臨床意義，可切除胃癌D2根治術后使用XELOX方案輔助化療可以提高患者DFS與OS。
本研究中國亞組和意向治療人群（ITT）3年和5年分析時的有效性結果（DFS，OS）對比見表33，34。
圖片描述
從表33和表34中可看出，中國亞組DFS，OS數(shù)據(jù)與全球試驗整體人群結果保持一致。中國亞組5年DFS，OS數(shù)據(jù)與3年隨訪結果一致性良好。中國患者治療獲益趨勢明顯。

【希羅達藥理毒理】
藥理作用
正常細胞和腫瘤細胞都能將5-FU代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸`單磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。這些代謝產(chǎn)物通過二種不同機制引起細胞損傷。
首先，F(xiàn)dUMP及葉酸協(xié)同因子N5,10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶（TS）結合形成共價結合的三重復合物。
這種結合抑制2’-脫氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶^核苷三磷酸必需的前體，而后者是DNA合成所必需的，因此該化合物的不足能抑制細胞分裂。
其次，在RNA合成過程中核轉錄酶可能會在尿苷三磷酸（UTP）的部位錯誤地編入FUTP。這種代謝錯誤將會干擾RNA的加工處理和蛋白質(zhì)的合成。

【希羅達藥代動力學】
卡培他濱在體外相對無細胞毒性。在體內(nèi)該藥在酶的作用下轉化為5-氟尿嘧啶（5-FU）發(fā)揮作用。
生物活化：
卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD的羧酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將5’-DFCR轉化為5’-脫氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）將5’-DFUR水解為5-FU。人體有許多組織表達胸苷磷酸化^酶，一些人類腫瘤表達這種酶的濃度高于周圍正常組織。
圖片描述
在結直腸癌腫瘤及毗鄰健康組織的藥代動力學：
結直腸癌患者手術前口服7天卡培他濱后，結直腸腫瘤相對毗鄰組織的5-FU濃度的中位比率為2，9（從0.9到8.0）。這些比率尚未在乳腺癌患者中進行評估，也沒有與5-FU靜滴進行比較。
人體藥代動力學：
在大約200例惡性腫瘤患者中評估了卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學數(shù)據(jù)，劑量范圍為500-3500mg/m2/天。在此劑量范圍內(nèi)，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物5’-DFCR的藥代動力學與劑量成正比，并不隨時間變化。然而5’-DFUR及5-FU藥時曲線下面積（AUC）的增加比例大于劑量的增加比例，第14天5-FU的AUC比第一天高34％。母體卡培他濱和5-FU的消除半衰期均大約為3/4小時。5-FU的最大血藥濃度及AUC在患者之間的變異性大于85％。
吸收，分布、代謝和排泄：
卡培他濱大約在口服后1.5小時（Tmax）達到血藥峰濃度，稍后（2小時）5-FU達到峰濃度。食物會降低卡培他濱的吸收率及吸收程度，平均Cmax和AUC0-∝分別降低60％和35％。食物同時也分別降低5-FU的Cmax，和AUC0-∝43％和21％。食物還使卡培他濱及5-FU的Tmax延遲1.5小時（見[注意事項]和[用法用量]）。
卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結合率小于60％，與濃度無關。卡培他濱主要與人白蛋白結合（大約35％）。
卡培他濱在酶的作用下大量代謝為5-FU。二氫嘧啶脫氫酶再將卡培他濱代謝產(chǎn)物5-FU氫化為毒性低得多的5-氟-5，6-二氫氟尿嘧啶（FUH2）。二氫嘧啶酶再將嘧啶環(huán)裂解產(chǎn)生5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶將FUPA裂解-為α-氟-β-丙氨酸（FBAL）從尿中清除。
卡培他濱及其代謝產(chǎn)物大部分從尿排泄。服用的卡培他濱95.5％出現(xiàn)于尿中。從糞便排泄的極少（2.6％）。從尿中排泄的主要代謝產(chǎn)物是FBAL，占所用劑量的57％。約3％的藥物以原形從尿中排泄。
在26位實體腫瘤患者中進行了一項I期臨床研究，用以評估卡培他濱對多西他賽藥代動力學的影響以及多西他賽對卡培他濱藥代動力學的影響。結果顯示卡培他濱對多西他賽的藥代動力學（Cmax和AUC）沒有影響，而多西他賽對卡培他濱及5-FU前體5’-DFUR的藥代動力學亦無影響。
特殊人群：
兩個大型對照研究中入組了505例結直腸癌患者，患者服用卡培他濱1250mg/m2一天2次。對合并的患者人群進行分析發(fā)現(xiàn)性別（女性202例，男性303例）和種族（455例白人/高加索人，22例黑人，28例患者為其他種族）對5’-DFUR、5-FU及FBAL的藥代動力學沒有影響。在27到86歲的范圍內(nèi)，年齡對5’-DFUR及5-FU的藥代動力學無顯著影響。而對于FBAL，年齡增加20％則導致其AUC增加15％（見[注意事項]及[用法用量]）。
肝功能不全：
在13例肝轉移引起的輕中度肝功能障礙（根據(jù)膽紅素、AST/ALT及堿性磷酸酶的綜合評分確定）患者中，給予單劑量卡培他濱1255mg/m2后進行評估。肝功能障礙患者與肝功能正常患者（n=14）相比，卡培他濱的AUC0-∝和Cmax均增加60％，而5-FU的AUC0-∝。和Cmax不受影響。對于肝轉移引起的輕中度肝功能障礙患者，使用卡培他濱時需謹慎（見[注意事項]及[用法用量]）。
腎功能不全：
腎功能受到不同程度損害的惡性腫瘤患者口服卡培他濱1250mg/m2，每日2次后，腎功能中度損害（肌酐清除率=30-50ml/分）和重度損害（肌酐清除率<30ml/分）的患者在第一天機體FBAL含量比腎功能正常（肌酐清除率>80ml/分）的患者高85％和258％。中度和重度腎功能損害患者的機體5’-DFUR含量分別比正常患者高42％和71％。中度和重度腎功能損害患者的機體卡培他濱含量均比正常患者高約25％（見[禁忌]，[注意事項]以及[用法用量]）。

【希羅達貯藏】
25°C密閉保存，15~30°C之間亦可幾首。藥品應放于小孩接觸不到處。

【希羅達包裝】
鋁塑包裝
0.15g：30片/盒，60片/盒
0.5g：12片/盒，60片/盒

【希羅達有效期】
36個月

【希羅達批準文號】
國藥準字H20073024

【希羅達生產(chǎn)企業(yè)】
上海羅氏制藥有限公司