百濟新特藥房提供注射用地西他濱(達珂)說明書，讓您了解注射用地西他濱(達珂)副作用、注射用地西他濱(達珂)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，注射用地西他濱(達珂)說明書如下:

【達珂藥品名稱】
通用名稱：注射用地西他濱
商品名稱：達珂
英文名稱：DecitabineforInjection
漢語拼音：ZhusheyongDixitabin

【達珂成份】
活性成份：地西他濱（5-氮雜-2’-脫氧胞苷酸）
化學名稱：4-氨基-1-（2-脫氧-β-D-赤式-呋喃核糖）-1，3，5-三嗪-2（1H）-酮
分子式：C8H12N4O4
分子量：228.21
輔料：磷酸鉀（磷酸二氫鉀），氫氧化鈉

【達珂性狀】
達珂為無菌、凍干白色粉末和疏松塊狀物。

【達珂適應癥】
達珂適用于IPSS評分系統為中危-1、中危-2和高危的初治、復治骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，包括原發性和繼發性的MDS，按照FAB分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多，難治性貧血伴原始細胞增多，難治性貧血伴原始細胞增多-轉化型，慢性粒-單核細胞白血病。

【達珂規格】
50mg

【達珂用法用量】
達珂治療期間須進行全血和血小板計數以監測臨床反應和毒性，至少應保證在每個給藥周
期前進行監測。在開始治療前還應檢測肝臟生化和血清肌酐。必須在具有化療藥物使用經驗的
醫生的監督下使用達珂。
對于MDS治療，推薦兩種給藥方案：3天或5天給藥方案。無論哪種方案，推薦至少治療
4個周期。然而，緩解可能在治療4個以上周期后獲得。如果患者能持續獲益或表現出疾病穩定，即無明顯的疾病進展，則可以持續用藥。
4個治療周期后，如果患者的血液學指標（如血小板計數、絕對中性粒細胞計數）未恢復至
治療前水平，或出現疾病進展（如外周原始細胞計數上升、骨髓原始細胞計數增加），認為患
者未獲得受益，應考慮其他替代療法。
通常不推薦預先使用預防惡心和嘔吐的藥物，但根據需求，可以給予預防治療。
3天方案
達珂推薦劑量為15mg/m2
，連續靜脈輸注3小時以上，每8小時一次，連續3天（即每個
治療周期給藥9次）。根據患者的臨床緩解和觀察到的毒性，每6周重復一個周期。每日總劑
量不得超過45mg/m2
，每個治療周期的總劑量不得超過135mg/m2
。如果遺漏一次給藥，應盡快
重新給予治療。
5天方案
達珂推薦劑量為20mg/m2
，連續靜脈輸注1小時以上，每天重復一次，連續5天（即每個
治療周期給藥5次）。根據患者的臨床緩解和觀察到的毒性，每4周重復一個周期。每日總劑
量不得超過20mg/m2
，每個治療周期的總劑量不得超過100mg/m2
。如果遺漏一次給藥，應盡快
重新給予治療�？梢栽陂T診使用該用藥方案。
骨髓抑制和相關并發癥的管理
治療或未治療的MDS患者均常見骨髓抑制及其相關的不良事件（血小板減少癥、貧血、
中性粒細胞減少癥、發熱性中性粒細胞減少癥）。骨髓抑制的并發癥包括感染和出血。對于出
現骨髓抑制和相關并發癥的患者，按照如下所述進行劑量調整。
-5天方案
為了最優化患者獲益，該用藥方案不推薦降低劑量，按照如下所述延遲給藥：
?前3個周期的劑量調整
第1個周期內，常見3級和4級血細胞減少，這不一定代表MDS疾病進展。治療前存
在的血細胞減少可能在第3個周期之后才出現改善。
前3個周期內，中度中性粒細胞減少的情況下（絕對中性粒細胞計數<1000/μL），為
了最優化患者獲益，應在標準治療間隔期內盡一切嘗試，以維持足量治療。根據機構指南，
可以同時預防性給予抗菌藥物，直至粒細胞計數恢復至大于500/μL。在此期間，醫生應同
時考慮早期給予生長因子的必要性，以預防或治療MDS患者的感染。
與之相似，中度血小板減少的情況下（血小板計數<25000/μL），為了最優化患者獲益，
應在標準治療間隔期內盡一切嘗試，以維持足量治療。出血的情況下，同時給予血小板輸
注。
?3個周期之后的劑量調整
如果出現下列至少可能與治療相關的毒性事件，應延遲給藥：
?嚴重的骨髓抑制相關的并發癥（給予充分的抗感染治療后感染未緩解，給予充
分的治療后出血未緩解）。
?骨髓抑制延長，定義為開始一個療程的治療后，在無疾病進展證據的情況下，
骨髓細胞過少（≤5％集簇）長達6周或6周以上。
如果恢復（絕對中性粒細胞計數>1000/μL，血小板計數>50000/μL）需要8周以上，則
患者應停止治療，在第8周結束后的7天內進行疾病進展評估（通過骨髓穿刺評估）。對
于已經接受了至少6個周期治療且持續獲益的患者，在無疾病進展的情況下，根據治療醫
生的判斷，可以延遲8周后給藥。
-3天方案
?前3個周期的劑量調整
第1個周期內，常見3級和4級血細胞減少，這不一定代表MDS疾病進展。治療前存
在的血細胞減少可能在第3個周期之后才出現改善。
前3個周期內，中度中性粒細胞減少的情況下（絕對中性粒細胞計數<1000/μL），為
了最優化患者獲益，應在標準治療間隔期內盡一切嘗試，以維持足量治療。根據機構指南，
可以同時預防性給予抗菌藥物，直至粒細胞計數恢復至大于500/μL。在此期間，醫生應同
時考慮早期給予生長因子的必要性，以預防或治療MDS患者的感染。
與之相似，中度血小板減少的情況下（血小板計數<25000/μL），為了最優化患者獲益，
應在標準治療間隔期內盡一切嘗試，以維持足量治療。出血的情況下，同時給予血小板輸
注。
?3個周期之后的劑量調整
如果經過前一個周期的達珂治療，血液學恢復（絕對中性粒細胞計數>1000/μL，血小板
>50000/μL）需要超過6周，且認為持續的血細胞減少與達珂治療相關，則下一周期的治療應延
遲，且劑量應按以下原則進行調整。已經發生的劑量降低應在化療期間維持，不可以再次升高
劑量。
?恢復時間超過6周，但少于8周–達珂給藥應延遲2周，且重新開始治療劑量
減少到11mg/m2
，每8小時一次（33mg/m2
/天，99mg/m2
/周期）。
?恢復時間超過8周，但少于10周–達珂給藥應延遲2周以上，重新開始時劑量
應減少到11mg/m2
，每8小時一次（33mg/m2
/天，99mg/m2
/周期），然后在后
續周期中，根據臨床情況予以維持。
?恢復時間超過10周–患者應停止治療，在第10周結束后的7天內進行疾病進
展評估（通過骨髓穿刺評估）。然而，對于已經接受了至少6個周期治療且持
續獲益的患者，在無疾病進展的情況下，根據治療醫生的判斷，可以延遲10
周后給藥。
對于非血液學毒性的管理
在第一個達珂治療周期后，如果出現以下非血液學毒性，應暫停達珂用藥直至毒性消失：1）
血清肌酐≥2mg/dL；2）丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素≥2倍正常值上限（ULN）；3）活
動性或未控制的感染。
特殊人群
兒童患者：兒童患者用藥的安全性和有效性尚未建立。
肝臟損害患者：尚未在肝臟損害患者中進行研究。尚未對肝臟損害患者的劑量調整必要性
進行評估。如果發生肝功能惡化，應對患者進行密切監視（見注意事項和藥代動力學）。
腎臟損害患者：尚未在腎臟損害患者中進行研究。然而，包括輕中度腎臟損害患者的臨床
試驗數據顯示，不需要對劑量進行調整。嚴重腎臟損害患者被排除在這些試驗之外（見藥代
動力學）。
配制和給藥方法
達珂經靜脈輸注給藥。不要求中央靜脈插管。
達珂為單次使用制劑。應避免皮膚與溶液接觸，必須佩戴保護手套。必須采用處理抗癌藥
物的標準程序。
達珂應當在無菌條件下用10mL無菌注射用水（USP）重溶，配制成每mL約含5.0mg地
西他濱，pH6.7~7.3的溶液。重溶后溶液立即再用0.9％的氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液、或
乳酸林格氏液進一步稀釋成終濃度為0.1~1.0mg/mL的溶液。如果不能在15分鐘內開始使用，
則應當用低溫注射液（2°C~8°C）稀釋制備，并貯存在2°C~8°C，最多不超過7小時。
如果溶液和包裝容器允許，給藥前目檢不溶性顆粒和顏色。如果有不溶性顆�；蜃兩�，不
得使用。
任何未使用的產品或廢棄物必須按照當地要求進行處理。
無相容性研究的情況下，達珂不得與其他藥物相混合。達珂不得與其他藥物使用相同的靜
脈注射通路/管線。

【達珂不良反應】
3天方案和5天方案的最重要和常見的不良反應均是骨髓抑制和骨髓抑制導致的臨床結果。
國外臨床試驗數據
達珂進行了3項單臂臨床試驗（N=66、N=98和N=99）和1項以支持治療為對照的臨床試
驗（N=83例接受達珂治療，N=81例接受支持治療）。本小節報告了這些臨床試驗中觀察到的
不良反應。不良反應是基于對現有不良事件的全面評估，認為與使用達珂有合理相關性的不良
事件。不能確定個例的不良事件與達珂使用的因果關系。此外，因為臨床試驗的條件和背景各
不相同，藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與其他藥物臨床試驗的不良反應發生率
進行直接比較，可能不能反映臨床實踐中實際觀察到的發生率。
最常見的不良反應：
臨床試驗中最常見的不良反應為中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、貧血、疲乏、發熱、
惡心、咳嗽、淤點、便秘、腹瀉、高血糖癥和感染（病毒、細菌和真菌）。
Ⅲ期臨床試驗（D-0007）中，達珂治療組最常見的（≥1％）需要臨床干預的不良反應：
停藥：血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、肺炎、鳥結核分支桿菌復合感染、心跳-呼吸驟
停、血膽紅素升高、顱內出血、肝功能異常。
延遲用藥：中性粒細胞減少癥、肺水腫、房顫、中心靜脈導管相關感染、發熱性中性粒細
胞減少癥。
劑量減少：中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、貧血、困倦、水腫、心動過速、抑郁、咽
炎。
不良反應信息討論
以下描述了在MDSIII期試驗（D-0007）中接受達珂治療的83例患者的不良反應情況。該
研究中，達珂給藥方案為15mg/m2靜脈輸注，每8小時一次，連續3天，每6周為一周期。接
受中位治療周期數為3（0~9）。表1列出了達珂治療組發生率≥5％且高于支持治療組的所有不
良事件（不論是否有因果關系）。
表1：III期MDS臨床試驗中，達珂治療組發生率≥5％且高于支持治療組的不良事件
臨床重要不良反應討論
在D-0007試驗中，達珂治療組發生率最高的3、4級不良事件是中性粒細胞減少癥（87％）、
血小板減少癥（85％）、發熱性中性粒細胞減少癥（23％）和白細胞減少癥（22％）。骨髓抑制
是最常見的導致減量、延遲用藥和中斷用藥的原因。有6例患者出現與基礎疾病相關的致死性
事件以及至少可能與藥物有關的骨髓抑制（貧血、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥）（見注
意事項）。
83例接受達珂治療的患者中，有8例因為不良事件永久性中止了治療，而支持治療組81
例中只有1例。
單臂臨床試驗不良反應信息討論
在一項單臂臨床試驗DACO-020（N=99）中，達珂以20mg/m2
靜脈輸注1小時以上，每天
1次，連續5天，4周為1個療程。表2列出了發生率≥5％的所有不良事件（不論是否有因果
關系）。
表2：單臂臨床試驗中，發生率≥5％的不良事件*
臨床重要不良反應討論
在DACO-020試驗中，達珂以20mg/m2
靜脈輸注1小時以上，每天1次，連續5天，發生
率最高的3、4級不良事件是中性粒細胞減少癥（37％）、血小板減少癥（24％）和貧血（22％）。
78％患者出現劑量延遲，延遲的中位持續時間為7天，大部分延遲由血液學毒性所致。血液學
毒性和感染是導致劑量延遲和停藥的最常見原因。8例患者因感染和/或出血而發生致死事件（其
中7例發生在骨髓抑制的臨床情況下），被認為至少可能與藥物治療相關。99名患者中有19名
患者因不良事件永久性停藥。
在這些MDS試驗中，65歲以上患者和年輕患者的安全性沒有明顯不同。安全性和有效性
也沒有明顯的性別差異。未進行肝腎功能不全患者的研究。接受達珂治療的患者出現的嚴重不
良事件（不論是否有因果關系）包括（非前面表1和表2所列）：
?血液和淋巴系統疾�。汗撬枰种啤⑵⒛[大；
?心臟疾�。盒募」Ｋ�、心跳-呼吸驟停、心肌病、房顫、室上性心動過速；
?胃腸系統疾�。貉例l疼痛、上消化道出血；
?全身性疾病和給藥部位各種反應：胸痛、導管部位出血；
?肝膽異常：膽囊炎；
?感染和侵染：真菌感染、敗血癥、支氣管肺曲霉菌病、憩室周圍膿腫、呼吸道感染、
銅綠假單胞菌肺部感染、鳥結核分支桿菌復合感染；
?各種損傷，中毒和與操作程序有關的并發癥：注射后疼痛、注射后出血；
?神經系統疾�。猴B內出血；
?精神異常：精神狀態改變；
?腎臟和泌尿系統異常：腎衰、尿道出血；
?呼吸系統、胸部和縱隔疾�。嚎┭�、肺滲出、肺栓塞、呼吸驟停、肺部塊狀陰影；
?過敏反應：II期試驗中已有對達珂超敏反應（速發過敏性反應）的報道。
部分不良反應描述
?在額外的安全性分析中，對以下不良反應進行了描述:
?接受達珂治療的患者報告了包括過敏反應在內的超敏反應，首選術語包括超敏反應、藥物超敏反應、過敏反應、過敏性休克、類過敏反應、類過敏性休克。
?接受達珂治療的患者報告了嚴重的感染相關不良反應，例如感染性休克、膿毒癥和肺炎，有些事件伴有致死性結局。
?在嚴重血小板減少癥的情況下，接受達珂治療的患者報告了嚴重的出血相關不良反應:例如中樞神經系統出血(1％)和胃腸道出血(2％)。
?應根據要求，通過全血計數的常規監測和輔助治療來管理血液不良反應。輔助治療包括，根據指南，對于中性粒細胞減少癥使用預防性抗生素和/或生長因子(例如G-CSP),對于貧血或血小板減少癥進行輸血。對于需要延遲使用達珂的情況，請見用法用量》。

中國臨床試驗：
在中國開展的一項單臂臨床試驗MYE-3002（見臨床試驗）的總體安全性與全球III期
臨床試驗D-0007和單臂臨床試驗DACO-020一致，并未發現中國患者出現新的安全性信號。
總體來講，需要關注的最常見不良反應為感染和骨髓抑制相關疾病及其并發癥（如血細胞減少
癥、發熱、上呼吸道感染、肺部感染、肺炎等）。
截至2011年8月數據，安全性結果顯示最常報告（≥10％受試者報告）的不良事件（AE）
為實驗室指標異常（白細胞計數降低、血小板計數降低、嗜中性粒細胞計數降低、血紅蛋白降
低、丙氨酸氨基轉移酶升高）、發熱、上呼吸道感染、肺部感染、咳嗽、口腔潰瘍、低鉀血癥、貧血、便秘、腹瀉、腹脹。報告嚴重不良事件（SAE）的受試者為20％，最常見的SAE為感染和發熱，分別是11％和3％。報告有致死結果的不良反應的受試者為5例（4％）；導致停藥的不良反應的受試者為8例（6％）。表3總結了3天方案組和5天方案組的安全性信息結果。
表3：按照MedDRA系統器官分類和首選術語總結的最常見治療期間出現的不良事件
（TEAE）（任一治療組發生率≥5％）（MYE-3002試驗-安全性分析集）

上市后數據
達珂批準上市后發現了如下不良反應。由于這些反應由數量無法確定的人群自發報告，因
此無法可靠的預測其頻率或者建立與藥物暴露的因果關系。
報告了Sweet氏綜合癥（急性發熱性嗜中性皮膚�。┑牟±�。

【達珂禁忌】
已知對地西他濱或其賦形劑過敏的患者禁用。
哺乳期婦女禁用。

【達珂注意事項】
中性粒細胞減少癥和血小板減少癥
在達珂治療過程中，會發生中性粒細胞減少癥和血小板減少癥，應根據需要進行全血和血
小板計數以監測緩解率和毒性，至少應保證在每個給藥周期前進行監測。在第一個周期按推薦
劑量給藥后，隨后的周期中給藥劑量應按照用法用量中所述進行調整。醫生應當考慮早期
應用生長因子和/或抗微生物藥，以防治感染。
在用藥的第一或第二個周期較常出現骨髓抑制和中性粒細胞減少癥，但并不一定意味著基
礎疾病MDS的病情進展。
肝臟損害患者
尚未確立達珂用于肝臟損害患者的數據。肝臟損害患者接受達珂治療應謹慎，并對患者進
行密切監視（見用法用量和藥代動力學）。
腎臟損害患者
尚未進行達珂用于重度腎臟損害患者的研究。重度腎臟損害患者（肌氨酸酐[CrCl]<30ml/min）
接受達珂治療應謹慎，并對患者進行密切監視（見用法用量）。
心臟疾病患者
有重度充血性心力衰竭病史或臨床不穩定型心臟病史的患者被排除在臨床試驗之外，因此
達珂對于這些患者的安全性和有效性尚未確立。
育齡期婦女用藥
應告知育齡期婦女在接受達珂治療期間避免懷孕。尚不清楚接受達珂治療之后何時懷孕是
安全的。應告知育齡期婦女在該時間內采取有效的避孕措施�；�于其作用機制，妊娠期內使用
達珂對胎兒有潛在的危害。應建議育齡期婦女在接受達珂治療之前進行卵母細胞低溫貯藏的咨
詢。
男性患者應用
應當建議男性患者在接受達珂治療期間及完成治療后3個月內不宜使人受孕（見藥理毒
理致癌性，致突變和對生育能力的損傷中對由于交配前暴露于地西他濱造成的雄性生育能力
胚胎存活影響的討論）。因為達珂治療可能導致不育癥的后果，應建議男性患者在接受任何治
療前征詢貯存精子的建議。
有育齡期女性伴侶的男性患者在此期間應采取有效的避孕措施。基于其作用機制，達珂可
改變DNA合成，從而對胎兒造成潛在危害。
對駕駛和操作機器的影響
尚未進行達珂對駕駛或機器操作影響的研究。應告知患者治療期間可能出現的不良反應，
如貧血。因此，駕駛或操作機器時應小心。
請置于兒童不易拿到處。

【達珂孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期婦女用藥
妊娠用藥分級D。
對妊娠婦女給予達珂可能對胎兒有潛在危害�；�于其作用機制，預計達珂會對生殖系統產
生不良影響。在小鼠和大鼠的臨床前研究中，地西他濱具有致畸性、胎兒毒性和胚胎毒性。尚
未在妊娠婦女中對達珂進行充分和良好的對照研究。如果在妊娠期接受達珂治療或在用藥期間
懷孕，應當告知患者藥物對胎兒的潛在危害。應告知育齡期婦女在接受達珂治療期間避免懷孕。
在小鼠中觀察研究了地西他濱的發育毒性，在妊娠第8、9、10或11天，單劑量腹腔注射
0、0.9和3.0mg/m2
，分別大約是臨床推薦劑量的2％和7％。未觀察到母體毒性，但在3mg/m2
劑
量組觀察到胚胎成活率下降，在兩個劑量水平都出現了胎兒體重下降。3mg/m2
劑量可在每次給
藥后引起典型的胎兒缺陷，包括贅生肋骨（兩個劑量水平），椎骨融合，肋骨融合，腭裂，脊
椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢趾頭缺少等。在大鼠妊娠第9~12天給予單劑量腹腔注射2.4、3.6
或6mg/m2
（分別大約是臨床推薦劑量的5、8或13％），結果未觀察到母體毒性。在妊娠第9
天注射地西他濱后在任一劑量下都未觀察到活胎。在妊娠第10天給予3.6mg/m2
以上劑量的地
西他濱，胚胎成活率或胎兒體重明顯下降。所有劑量水平都發生椎骨和肋骨異常，6.0mg/m2
劑
量水平出現眼球突出、露腦、腭裂等畸形。在3.6mg/m2
以上劑量觀察到胚胎前指缺陷發生率升
高。在6.0mg/m2
劑量觀察到前后肢的長骨縮短和骨化作用減少。
哺乳期婦女用藥
尚不清楚地西他濱及其代謝物是否經乳汁分泌。哺乳期間禁止使用達珂。如果必須接受本
品治療，則必須停止哺乳（見禁忌）。

【達珂兒童用藥】
兒童患者的用藥安全性和有效性尚未建立。

【達珂老年用藥】
在III期對照臨床試驗中，接受達珂治療的83例患者中有61例年齡在65歲及以上，有21
例在75歲及以上。在這些受試者中未觀察到與年輕受試者在安全性和有效性上的不同，其它已
報道的臨床使用中也未發現老年人和年輕人有不同緩解率，但是不排除在一些老年人中更敏感
的可能性。

【達珂藥物相互作用】
尚未對地西他濱和其他藥物之間的相互作用進行正式研究。
達珂可能與其他藥物發生相互作用，這些藥物經連續磷酸化作用（通過細胞內磷酸激酶活
動）激活，并且/或者被酶代謝，這些酶與地西他濱失活有關（如胞啶脫氨酶）。因此，當達珂
與這些藥物聯合時，應謹慎。
聯合用藥對地西他濱的影響
因為地西他濱通過氧化脫氨反應而非CYP450酶進行代謝，預期不會發生CYP450酶介導
的藥物代謝相互作用。因為地西他濱的體外血漿蛋白結合率可忽略不計（<1％），因此不太可
能發生聯合用藥將地西他濱從血漿蛋白結合置換下來的反應。體內數據顯示，地西他濱是弱的
P-糖蛋白（P-gp）底物，因此不太可能與P-gp抑制劑發生反應。
地西他濱對聯合用藥的影響
因為地西他濱的體外血漿蛋白結合率低（<1％），因此不太可能發生將聯合用藥從其血漿
蛋白結合置換下來的反應。體外研究顯示，在高達20倍治療最大血漿濃度（Cmax）的情況下，
地西他濱不會抑制或誘導CYP450酶。因此，預期不會發生CYP酶介導的藥物代謝相互作用，
也不太可能通過該路徑與代謝物質發生反應。體外研究已經證實地西他濱是P-gp介導轉運的弱
抑制劑，因此預期不會影響聯合用藥的P-gp介導轉運（見藥代動力學）。

【達珂藥物過量】
沒有直接的人類用藥過量的經驗和特異性解毒藥物。然而，早期臨床研究的已發表文獻顯
示，比當前治療劑量高20倍以上的高劑量會加重骨髓抑制，包括延長中性粒細胞減少和血小板
減少。毒性反應可能表現為不良反應的加重，主要是骨髓抑制的加重（見不良反應）。出
現用藥過量應采取適當的支持治療。

【達珂臨床試驗】
國外對照臨床試驗
一項隨機、開放、多中心、對照的臨床研究，共入組170例成年骨髓異常增生綜合征（MDS）
患者（符合法國-美國-英國協作組分類診斷標準[FAB分型]和MDS國際預后積分系統[IPSS]分類為中危-1、中危-2及高危者），89例患者隨機入組到達珂+支持治療試驗組（只有83例接受
了達珂治療），81例入組到支持治療對照組（SC）。排除急性髓細胞性白血病（AML）患者。
這其中，依據獨立評審委員會鑒別診斷標準有12例患者在基線入組時診斷為AML（9例在本
品組，3例在SC組）。ITT人群的基線人口統計學特征和其它疾病特征在兩組間是類似的，如
表4所示：
表4：基線人口統計學特征和其它疾病特征（ITT）

患者隨機入組達珂試驗組，給予達珂15mg/m2
，每8小時靜脈輸注3小時以上，連續3天。
根據患者的臨床反應和毒性，每6周重復一周期。支持治療包括輸血或血制品、預防性抗生素
和造血生長因子。本研究主要聯合評價終點為總緩解率（完全緩解XxX部分緩解）和進展到AML或死亡的時間。臨床反應根據國際MDS工作組療效標準（IWG）確定，且獲得緩解的患者應當
可以脫離輸注紅細胞和血小板。反應標準見表5：
表5：III期臨床試驗反應標準*

達珂治療組ITT人群的總緩解率（CRXxXPR）為17％，SC組為0％（p<0.001）（見表6）。
達珂治療組可評估患者的總緩解率為21％（12/56）（即在基線時病理檢查證實MDS，且至少
接受了兩個周期治療的患者）。達珂治療有效患者的中位緩解持續時間為288天（116~388），
中位起效時間為93天（55~272）。除了達珂治療組1例患者外，所有患者都在第四周期末進
行了療效評估。在達珂組另有13％的患者觀察到血液學的臨床獲益（是指反應未達到PR標準，
持續至少8周），SC組為7％。與支持治療組相比，達珂治療未明顯延長進展為AML或死亡
的中位時間，所有患者和亞組的進展為AML或死亡時間分析的具體數據見表7和表8。
表6：療效分析（ITT）
所有達到CR或PR的患者都應當滿足：不使用生長因子的情況下脫離輸注紅細胞和血小
板。
緩解也發生在基線診斷為AML的患者。
表7：所有患者進展為AML或死亡*
時間分析

表8：亞組患者進展為AML或死亡*時間分析

單臂臨床試驗
在歐美國家進行了三項開放、單臂、多中心臨床試驗，評價達珂對任何FAB亞型的MDS患
者的安全性和療效。一項在北美進行的研究中，99例IPSS評分中危-1、中危-2或高危的患者接
受了達珂5天方案的治療，每4周的第1~5天接受1小時20mg/m2
靜脈輸注（1個療程）。試驗結果
與對照臨床試驗一致，具體如表9和表10所示。
表9：基線人口統計學特征和其它疾病特征（ITT）

表10：療效分析（ITT）*

中國臨床試驗
在中國進行了一項單臂、開放性、多中心臨床研究（MYE-3002），用于評價達珂治療中國
MDS患者的療效和安全性，并分析其藥代動力學。共入組132例18歲及以上MDS患者（符
合法國-美國-英國協作組分類診斷標準[FAB分型]和MDS國際預后積分系統[IPSS]分類為中危
-1、中危-2及高危者），包括初治和復治患者�；颊咦畛醢凑�1:1隨機分配到3天方案組或5
天方案組，在達到3天方案組意向性治療（ITT）分析所需的最低人數（30例）后，其余受試
者入組5天方案組。
?3天方案組：連續靜脈輸注3小時15mg/m2
地西他濱，每8小時一次，連續3天，每6
周重復該治療周期一次。
?5天方案組：連續靜脈輸注1小時20mg/m2
地西他濱，從第1天至第5天每日一次，每
4周重復該治療周期一次。
本研究主要評價終點為總緩解率（完全緩解XxX骨髓完全緩解XxX部分緩解），重要的次要終點
是評估總生存率和血液學改善。
受試者中位年齡為53.9歲，多數為男性（59％），全部為原發性MDS。按照MDS的FAB
分類，大部分受試者（62％）患難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）；根據IPSS評分分類，
41％為中危-1，43％為中危-2，16％為高�；颊�。大部分受試者（69％）的ECOG體能狀態為1
分。
截至2011年8月數據，受試者的中位治療周期為3。有效性結果顯示23％的受試者達到總
體緩解（完全緩解XxX骨髓完全緩解XxX部分緩解），其中3天方案組總體緩解率為26％，5天方案
組為22％。總體血液學改善率（完全緩解XxX骨髓完全緩解XxX血液學改善）為40％，其中3天方案
組改善率為44％，5天方案組為38％。受試者的一年生存率為80％，其中3天方案組為83％，
5天方案組為78％。

【達珂藥理毒理】
作用機制
地西他濱是通過磷酸化后直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉移酶，引起DNA低甲基化
和細胞分化或凋亡來發揮抗腫瘤作用。體外試驗顯示地西他濱抑制DNA甲基化，在產生該作
用的濃度下不會明顯抑制DNA的合成。地西他濱誘導腫瘤細胞的低甲基化，從而恢復控制細
胞分化增殖基因的正常功能。在快速分裂的細胞中，摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉移
酶共價結合從而產生細胞毒性作用。而非增殖期細胞則對地西他濱相對不敏感。
已經證實地西他濱在體外和體內均可以誘導低甲基化。然而，尚未進行地西他濱誘導的低
甲基化和藥代動力學參數的研究。
致癌性，致突變和對生育能力的損傷
未進行地西他濱的致癌性研究。
在幾項體內外試驗中觀察了地西他濱潛在的致突變作用。地西他濱增加了L5178Y小鼠淋
巴瘤細胞的突變發生率，地西他濱給藥后，轉基因小鼠的結腸DNA中大腸埃希氏桿菌lac-I也
發生了突變。地西他濱可引起果蠅幼蟲的染色體重排。
在小鼠妊娠第10天單次腹腔注射地西他濱3mg/m2
（大約為臨床每日推薦劑量的7％），觀
察地西他濱對胎仔出生后發育和生殖能力的影響。與對照組相比，產后所有時間點曾在宮內暴
露于地西他濱的雄性和雌性小鼠的體重都明顯下降。在宮體內就暴露于地西他濱的雌性小鼠與
未經藥物處理的雄性小鼠交配后，未觀察到一致的對生育力的影響。而在3月齡和5月齡時，
未給藥雌性小鼠與曾在宮內暴露于地西他濱的雄性小鼠交配后生育力下降（分別為36％和0％
的懷孕率）。
雄性小鼠腹腔注射地西他濱0.15、0.3或0.45mg/m2
（大約為臨床推薦劑量的0.3％~1％），
每周3次，連續7周，結果地西他濱對存活率、體重、血液學指標（血紅蛋白和白細胞計數）
無影響。在≥0.3mg/m2
劑量觀察到睪丸重量下降和組織學異常，以及精子數量的明顯減少，當雌
性小鼠與其交配后，其懷孕率也下降，著床前丟失也明顯增加。
在雄性動物還觀察到胃腸道毒性，以及睪丸萎縮，在計劃的恢復期內未逆轉。分別對新生/
幼年大鼠和年長大鼠給予地西他濱，全身毒性相當。對新生/幼年大鼠給予足以產生骨髓抑制作
用的劑量時，神經行為學發育和生殖能力未受到影響。

【達珂藥代動力學】
在3項5天方案（20mg/m2
，靜脈輸注1小時，連續5天，每4周重復）臨床試驗
（DACO-017(n=11)、DACO-020(n=11)、DACO-016(n=23)）和1項3天方案（15mg/m2
，靜脈
輸注3小時，每8小時1次，連續3天，每6周重復）臨床試驗（DACO-018(n=12)）中評價了
MDS和AML患者的地西他濱群體藥代動力學參數。5天方案中，在第1個治療周期的第5天評
估地西他濱的藥代動力學。每個周期的總劑量為100mg/m2
。3天方案中，在第1個治療周期的
每個給藥日的第1次給藥后評估地西他濱的藥代動力學。每個周期的總劑量為135mg/m2
。
分布
靜脈輸注1小時（5天方案）或3小時（3天方案）之后，地西他濱的藥代動力學呈線性二
室模型，表現為迅速地從中心室消除，然后相對緩慢地從外周室分布。典型患者（體重70kg，
體表面積1.73m2
）的藥代動力學參數如表11所示。
表11：典型患者的群體藥代動力學分析總結（5天方案和3天方案）
地西他濱表現為線性藥代動力學，靜脈輸注后，在0.5小時內達到穩態濃度�；�于模型仿
真，藥代動力學參數與時間無關（即周期之間無變化），該給藥方案下未觀察到蓄積。地西他
濱的血漿蛋白結合可忽略不計（<1％）。癌癥患者的地西他濱Vdss較大，表示藥物分布進入外
周組織。沒有與年齡、肌酐清除率、總膽紅素或疾病相關的證據。
代謝
在細胞內，通過磷酸激酶作用，地西他濱經序貫磷酸化反應，代謝為相應的三磷酸鹽，然
后摻入DNA聚合酶，進而發揮活性。根據體外代謝數據，人體質量平衡研究結果顯示，細胞
色素P450系統不參與地西他濱的代謝。主要代謝途徑可能是在肝臟、腎臟、腸上皮和血液中
經胞苷脫氨酶發生脫氨基作用。人體質量平衡研究結果還顯示，血漿中地西他濱原藥占血漿中
總放射量的大約2.4％。主要循環代謝產物不被認為具有藥理活性。尿液中的代謝產物和高機體
總清除率，以及尿液中原藥的低泌尿排泄（大約劑量的4％）表明，僅有很少一部分地西他濱
經體內代謝。此外，體外數據顯示地西他濱是弱的P-gp底物。
消除
對癌癥患者靜脈給予達珂后，平均血漿清除率>200L/h，并具有中度個體間變異性（CV大
約為50％）。原藥排泄僅占地西他濱消除的很少一部分。
對癌癥患者給予放射性14C-地西他濱的質量平衡研究結果顯示，地西他濱給藥劑量的90％
（原藥占4％）經尿液排泄。
特殊人群
尚未對肝腎損害、性別、年齡或種族對地西他濱藥代動力學的影響進行正式研究。特殊人
群的相關信息來自以上4項研究的藥代動力學數據。
老年患者
群體藥代動力學分析顯示，地西他濱藥代動力學與年齡無關（范圍：40~87歲，中位數：
70歲）。
性別
群體藥代動力學分析未顯示男性和女性之間存在任何臨床相關差異。
種族
大多數臨床試驗受試者為高加索人。中國臨床試驗中（MYE-3002），在24例MDS受試者
中研究了地西他濱的藥代動力學，其中3天方案組（15mg/m2
，每8小時重復）7例，5天方案
組（20mg/m2
，每天重復）17例。日本臨床試驗中（JPN-MDS-101），在8例MDS受試者中研
究了地西他濱的藥代動力學，其中15mg/m2
的5天方案組3例，20mg/m2
的5天方案組5例。
兩項臨床試驗中（MYE-3002和JPN-MDS-101）觀察到的中國和日本受試者的藥代動力學暴露
量相當。群體藥代動力學分析顯示，種族對地西他濱暴露量沒有明顯影響。
肝臟損害患者
尚未在肝臟損害患者中進行正式的地西他濱藥代動力學研究。人體質量平衡研究和體外試
驗結果顯示，CYP酶不太可能參與地西他濱的代謝。此外，群體藥代動力學分析的有限數據顯
示，盡管總膽紅素水平較寬，但重要的藥代動力學參數均不依賴于總膽紅素濃度。因此，地西
他濱暴露不太可能受肝功能受損的影響。
腎臟損害患者
尚未在腎功能不全的患者中進行正式的地西他濱藥代動力學研究。基于有限的地西他濱數
據進行的群體藥代動力學分析顯示，重要的藥代動力學參數均不依賴于標準的肌酐清除率（腎
功能的一項指標）。因此，地西他濱暴露不太可能受腎功能受損的影響。

【達珂貯藏】
貯藏在25°C或以下。

【達珂包裝】
玻璃瓶，1瓶/盒

【達珂有效期】
36個月

【達珂執行標準】
進口藥品注冊標準JX20130282

【達珂進口藥品注冊證號】
H20181217

【達珂生產企業】
企業名稱：PharmachemieB.V.
生產地址：Swensweg5,2031GAHaarlem,TheNetherlands
國內聯系方式：
名稱：西安楊森制藥有限公司
地址：陜西省西安市萬壽北路34號
郵政編碼：710043
電話號碼：4008889988
傳真號碼：（029）82576616