【甲氨蝶呤注射液適應(yīng)癥】
甲氨蝶呤具有廣譜抗腫瘤活性，可單獨(dú)使用或與其它化療藥物聯(lián)合使用。具體適應(yīng)癥如下：
1、抗腫瘤治療，單獨(dú)使用：乳腺癌、妊娠性絨毛膜癌、惡性葡萄胎或葡萄胎。
2、抗腫瘤治療，聯(lián)合使用：急性白血病（特別是急性淋巴細(xì)胞性白血病）、Burkitts淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤（III和IV期，據(jù)Peter分期法）和晚期蕈樣霉菌病。
3、鞘內(nèi)注射：治療腦膜轉(zhuǎn)移癌（只能使用等滲制劑）。
4、大劑量治療：大劑量甲氨蝶呤單獨(dú)應(yīng)用或與其它化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療下列腫瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支氣管肺癌或頭頸部表皮癌。大劑量甲氨蝶呤應(yīng)用時(shí),必須應(yīng)用亞葉酸進(jìn)行解救。亞葉酸是四氫葉酸酯的衍生物，可與甲氨蝶呤競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這種“亞葉酸解救”可在大劑量甲氨蝶呤應(yīng)用時(shí)保護(hù)正常組織細(xì)胞免受損害。
5、銀屑病化療：甲氨蝶呤可用于治療對(duì)常規(guī)療法不敏感的嚴(yán)重、頑固、致殘性銀屑病。但因使用時(shí)有較大危險(xiǎn)，應(yīng)在經(jīng)過(guò)活檢和/或皮膚科醫(yī)生會(huì)診明確診斷后使用。

【甲氨蝶呤注射液用法用量】
抗腫瘤化療：甲氨蝶呤可采用肌肉、靜脈或鞘內(nèi)注射給藥。
10ml：1000mg規(guī)格的甲氨蝶呤注射液為高滲溶液，禁用于鞘內(nèi)注射。
當(dāng)用于鞘內(nèi)注射時(shí)，甲氨蝶呤注射液應(yīng)該用適當(dāng)?shù)牟缓�防腐劑的溶劑�?.9％氯化鈉注射液稀釋至1mg/ml的濃度。
對(duì)于轉(zhuǎn)換mg/kg體重至mg/m2體表面積或反之，指南推薦1：30的比例。根據(jù)年齡和體格的不同選擇的轉(zhuǎn)換系數(shù)范圍在1：20與1：40之間。
絨毛膜癌及類似滋養(yǎng)細(xì)胞疾病：常規(guī)劑量是15－30mg/日，肌注5天。通常一至數(shù)周后，在所有毒性反應(yīng)全部消失后，再開(kāi)始下一個(gè)療程。通常需要3-5個(gè)療程。
治療的療效可采用24小時(shí)尿HCG(人絨毛膜促性腺激素)定量分析進(jìn)行評(píng)估。在第三或第四療程后，HCG水平應(yīng)回到正常或低于50IU/24h。可測(cè)量病灶通常在4－6周后可完全消除。HCG水平恢復(fù)正常后，建議繼續(xù)給予1或2個(gè)療程甲氨蝶呤的治療。
每個(gè)療程開(kāi)始前，必須進(jìn)行詳細(xì)的臨床評(píng)估。甲氨蝶呤可與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。
乳腺癌：對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的早期乳腺癌患者，作為乳腺癌根治術(shù)后的輔助治療，甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶進(jìn)行長(zhǎng)期周期性化療可取得較好的療效。甲氨蝶呤的劑量為40mg/m2，于第一天和第八天靜脈給藥。
白血病：兒童和青少年急性淋巴細(xì)胞性（淋巴母細(xì)胞性）白血病患者對(duì)目前的化療反應(yīng)性最強(qiáng)。青年和老年患者更難獲得臨床緩解，早期復(fù)發(fā)比較常見(jiàn)。在慢性淋巴細(xì)胞性白血病中，化療敏感性不佳。甲氨蝶呤單用或與類固醇聯(lián)用最初用于淋巴母細(xì)胞性白血病的誘導(dǎo)緩解治療。近年來(lái)，皮質(zhì)類固醇與其它抗白血病藥物或者與包括甲氨蝶呤在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案多周期治療，能引起迅速而有效的緩解。當(dāng)用于誘導(dǎo)緩解治療時(shí)，甲氨蝶呤給藥劑量為3.3mg/m2/日聯(lián)合潑尼松60mg/m2/日。50％接受治療的患者一般在4到6周內(nèi)緩解。.
甲氨蝶呤單用或與其它藥物合用，可選擇用于鞏固維持治療。當(dāng)獲得緩解并且支持治療改善了臨床一般狀況之后可以開(kāi)始維持治療，用法為甲氨蝶呤注射液30mg/m2每周兩次肌肉注射，或者每14天2.5mg/kg靜脈內(nèi)給藥。當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)，重復(fù)最初的誘導(dǎo)方案可以再次獲得緩解。
腦膜白血病：
白血病患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯的傾向。可以有特征性的癥狀和體征，或者一直沒(méi)有癥狀和體征僅通過(guò)腦脊液檢查找到白血病細(xì)胞而被診斷。因此，應(yīng)該檢查所有白血病患者的腦脊液。由于從血清中進(jìn)入腦脊液中的甲氨蝶呤的量極少，因此為獲得充分的治療甲氨蝶呤注射液應(yīng)該鞘內(nèi)給藥。
如今作為淋巴細(xì)胞性白血病的預(yù)防性治療，甲氨蝶呤鞘內(nèi)給藥是一種常用的治療方法。
鞘內(nèi)注射能使甲氨蝶呤分布于腦脊液中，其用量根據(jù)年齡而不是體表面積。初生兒的腦脊液約相當(dāng)于成人的40％，數(shù)年之后可達(dá)到成人水平。根據(jù)年齡推薦的劑量如下：
1歲以下6mg
1歲8mg
2歲10mg
3歲及3歲以上12mg
對(duì)70歲或70歲以上的成人，以及小于四個(gè)月的嬰兒，毒性可能會(huì)增加，因此可適當(dāng)減量。
給藥應(yīng)間隔2－5天，有些適應(yīng)癥所給劑量間隔少于一周可能導(dǎo)致毒性增加。切勿超過(guò)推薦的最大單次給藥劑量15mg。可持續(xù)使用甲氨蝶呤直至腦脊液中的細(xì)胞總數(shù)恢復(fù)正常，隨后建議再給一次甲氨蝶呤。
用于預(yù)防腦膜白血病的劑量，除了給藥間隔以外，與治療的劑量相同。關(guān)于這點(diǎn)，醫(yī)生應(yīng)查閱醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。
甲氨蝶呤經(jīng)鞘內(nèi)注射途徑給藥可在循環(huán)系統(tǒng)中大量出現(xiàn)，引起全身甲氨蝶呤毒性反應(yīng)。因此應(yīng)適當(dāng)調(diào)整、減少或停用全身抗白血病治療藥物。
用于鞘內(nèi)注射，甲氨蝶呤注射液應(yīng)該用適當(dāng)?shù)臒o(wú)防腐劑溶劑如0.9％氯化鈉注射液稀釋。稀釋后濃度為1mg/ml。取出的腦脊液的體積應(yīng)與正給與的甲氨蝶呤的體積相當(dāng)。
大劑量甲氨蝶呤可致驚厥和其它難以處理的副作用，主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)。
鞘內(nèi)化療可能對(duì)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局灶性白血病沒(méi)有療效，最好的方法是給予放射治療。
淋巴瘤
對(duì)于I-II期的Burkitt’s淋巴瘤，甲氨蝶呤在一些病例中產(chǎn)生了長(zhǎng)期緩解。推薦劑量為每日口服10至25mg，治療4至8天。對(duì)于III期患者，甲氨蝶呤通常與其它抗腫瘤藥物聯(lián)用。任何一期的治療一般都由幾個(gè)周期組成，每個(gè)周期間隔7至10天。
III期淋巴肉瘤可能對(duì)含甲氨蝶呤0.625-2.5mg/kg/日劑量的聯(lián)合治療有效。霍奇金病對(duì)甲氨蝶呤和大多數(shù)化療緩解率低。
蕈樣霉菌病：甲氨蝶呤50mg每周一次或25mg每周二次肌注，可以做為口服療法的替代方法。
大劑量療法：參見(jiàn)注意事項(xiàng)，給藥方案可根據(jù)病史、疾病的嚴(yán)重程度以及醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)加以調(diào)整。大劑量給藥方案只能在具備充分設(shè)備處理不良反應(yīng)的條件下，由有資質(zhì)的專家執(zhí)行。
銀屑病化療：治療銀屑病的給藥方案主要依據(jù)病情的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及醫(yī)師自身的經(jīng)驗(yàn)而定。
應(yīng)事先告知患者所有可能的危險(xiǎn)，并在治療過(guò)程中持續(xù)監(jiān)測(cè)患者情況。對(duì)腎功能、肝功能和血液成分的評(píng)估應(yīng)該有歷史記錄。在甲氨蝶呤開(kāi)始治療之前、治療期間定期的以及間隔一段時(shí)間后重新開(kāi)始甲氨蝶呤注射液治療之前都需要進(jìn)行體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查（例如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿檢驗(yàn)、血清肌酐測(cè)定、肝功能測(cè)定以及必要時(shí)行肝臟穿刺活檢）。在接受和結(jié)束甲氨蝶呤治療后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)拇胧┍茉小?br/>依據(jù)每周胃腸外間歇性大劑量用法制定常用注射劑量計(jì)劃表。
計(jì)劃表應(yīng)該針對(duì)個(gè)體患者不斷調(diào)整。下述引用的劑量計(jì)劃表適用于平均體重70kg的成年人。推薦在開(kāi)始治療前的一周使用初始嘗試劑量來(lái)檢測(cè)任何特異體質(zhì)。建議胃腸外給藥的劑量范圍是5-10mg。
推薦起始劑量方案
每周肌肉或靜脈注射單藥給藥方案：每周10-25mg直到出現(xiàn)適當(dāng)?shù)寞熜АＴ谶@個(gè)劑量計(jì)劃表中，劑量一般不能超過(guò)50mg/周。
要逐漸調(diào)整劑量以達(dá)到最佳的臨床療效，但在每個(gè)療程中都不能超過(guò)最大劑量。一旦出現(xiàn)最佳臨床療效，劑量計(jì)劃表應(yīng)該減到可能的最低劑量和最長(zhǎng)的休息間期。應(yīng)該鼓勵(lì)甲氨蝶呤的使用可以恢復(fù)常規(guī)的局部治療。
腎功能損害患者：甲氨蝶呤主要由腎臟排泄。有腎功能損傷的患者可能需要調(diào)整劑量以預(yù)防藥物蓄積（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。

【甲氨蝶呤注射液注意事項(xiàng)】
在下述情況下需慎用
甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生使用，如果是非腫瘤的情況則必須由專科醫(yī)生使用。
因?yàn)橛兄旅�或�?yán)重的毒性反應(yīng)的可能，在開(kāi)始用甲氨蝶呤治療前，醫(yī)生必須充分告知患者存在的風(fēng)險(xiǎn)，并且應(yīng)該在其監(jiān)督下用藥。
在整個(gè)治療過(guò)程中必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物毒性反應(yīng)，特別是在大劑量使用或藥物排泄會(huì)減弱（腎功能損害、胸腔積液、腹水）的情況下。
甲氨蝶呤從第三間隙腔內(nèi)緩慢排出（如胸腔積液或腹水），這會(huì)導(dǎo)致末相半衰期的延長(zhǎng)和不可預(yù)知的毒性。如果患者有顯著的第三間隙蓄積，建議在治療前抽出體液并且監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤的血漿濃度。此類患者尤其需要密切監(jiān)測(cè)藥物毒性，并應(yīng)減少劑量，或者在某些情況下，停止甲氨蝶呤給藥（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。
曾有過(guò)關(guān)于使用甲氨蝶呤治療惡性腫瘤和銀屑病后導(dǎo)致死亡的報(bào)道。
在治療銀屑病時(shí)甲氨蝶呤僅限用于對(duì)其它治療方式療效不明顯的嚴(yán)重、頑固和致殘性病例，并且只能在組織活檢和/或適當(dāng)會(huì)診明確診斷后使用。
當(dāng)體質(zhì)虛弱的患者和兒童患者使用甲氨蝶呤時(shí)要格外謹(jǐn)慎（參見(jiàn)“兒童用藥”和“老年用藥”）。
接受低劑量甲氨蝶呤治療的患者可能出現(xiàn)惡性淋巴瘤，此種情況須停止治療。這些淋巴瘤可能在甲氨蝶呤停藥后消退，因而不需要治療。淋巴瘤沒(méi)有自發(fā)消退癥狀的情況需要啟動(dòng)細(xì)胞毒治療。
跟其它細(xì)胞毒藥物一樣，甲氨蝶呤可導(dǎo)致患有快速生長(zhǎng)腫瘤的患者出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。
甲氨蝶呤有產(chǎn)生嚴(yán)重毒性作用的危險(xiǎn)。毒性反應(yīng)可能與劑量頻度和強(qiáng)度或給藥頻率相關(guān)，但已見(jiàn)于所有劑量。由于毒性作用可以發(fā)生在治療的任何時(shí)間，有必要非常嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)接受甲氨蝶呤治療的患者。
當(dāng)上述反應(yīng)確實(shí)發(fā)生時(shí)，需要減少藥物的劑量或停藥并且給予相應(yīng)的解救措施。如果重新開(kāi)始甲氨蝶呤治療，用藥需極為謹(jǐn)慎，充分考慮再次用藥的必要性，并且更加注意重新出現(xiàn)毒性反應(yīng)的可能性。若患者出現(xiàn)甲氨蝶呤急性毒性，需用亞葉酸進(jìn)行處理。
大劑量甲氨蝶呤治療過(guò)程中需用足量的亞葉酸（亞葉酸鈣）進(jìn)行保護(hù)。在給予亞葉酸鈣解救、水化和堿化尿液的同時(shí)須持續(xù)監(jiān)測(cè)毒性作用和甲氨蝶呤清除情況。當(dāng)甲氨蝶呤血清濃度低于10-8M時(shí)，可停止亞葉酸鈣給藥（參見(jiàn)“藥物過(guò)量”）。
葉酸缺乏狀態(tài)可能增加甲氨蝶呤的毒性。
不建議與具有肝臟毒性或血液毒性的抗風(fēng)濕藥物（DMARD，如：來(lái)氟米特）同時(shí)使用。
大劑量治療
大劑量甲氨蝶呤結(jié)合亞葉酸解救用于特定的腫瘤性疾病的實(shí)驗(yàn)性治療。其它腫瘤性疾病的大劑量給藥方案尚在研究中并且是危險(xiǎn)的，也未發(fā)現(xiàn)具有治療優(yōu)勢(shì)。在沒(méi)有必要的專業(yè)技術(shù)和資源組合的設(shè)施下不應(yīng)嘗試使用這些方案。有必要查閱最新發(fā)表的文獻(xiàn)。大劑量甲氨蝶呤不能應(yīng)用于有腎功能不全或有第三間隙積液，如腹水或大量胸腔積液的患者。因?yàn)樗幬锟焖倥判箤?duì)限制毒性是很重要的。為了能發(fā)現(xiàn)即將出現(xiàn)的毒性作用，必須仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎功能和甲氨蝶呤血清濃度。使用大劑量甲氨蝶呤治療時(shí)必須給予亞葉酸鈣。在給予亞葉酸鈣解救、水化和堿化尿液的同時(shí)須持續(xù)監(jiān)測(cè)毒性作用和甲氨蝶呤清除情況。
使用推薦用于骨肉瘤的甲氨蝶呤大劑量給藥方案(≥500mg/m2)時(shí)，須對(duì)患者精心照顧。大劑量用于治療骨肉瘤時(shí)會(huì)引起腎功能損傷而導(dǎo)致急性腎功能衰竭。腎毒性的發(fā)生主要是由于甲氨蝶呤和7-羥基甲氨蝶呤在腎小管內(nèi)的沉積。密切監(jiān)測(cè)腎功能包括充分的水化、堿化和測(cè)定血清甲氨蝶呤濃度及肌酐濃度，這些對(duì)安全用藥都是必須的。
全身高劑量或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤會(huì)引起明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如果在治療期間發(fā)生異常，需要停止用藥并給予相應(yīng)的治療（參見(jiàn)“藥物過(guò)量”中“藥物過(guò)量治療”部分了解亞葉酸解救的信息）。
器官系統(tǒng)毒性
胃腸道
有消化道潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎存在時(shí)，甲氨蝶呤的使用要非常慎重。有消化道潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎的患者禁用甲氨蝶呤（參見(jiàn)“禁忌”）。
胃腸系統(tǒng)紊亂經(jīng)常需要調(diào)整劑量。嘔吐、腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，需要中斷治療。此外也可能發(fā)生出血性腸炎和致死性的腸穿孔。應(yīng)給與支持性治療（包括預(yù)防脫水）直至恢復(fù)。
甲氨蝶呤對(duì)腸粘膜的損傷極少會(huì)導(dǎo)致吸收不良或中毒性巨結(jié)腸。
血液學(xué)
甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制，并導(dǎo)致貧血、再生障礙性貧血、全血細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和出血。可能會(huì)出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、感染、不同部位的出血和敗血癥。
之前患有造血功能損傷的患者不應(yīng)使用甲氨蝶呤（參見(jiàn)“禁忌”）。
由于甲氨蝶呤有常見(jiàn)的造血抑制作用，因此化療中使用甲氨蝶呤時(shí)必須進(jìn)行預(yù)防性治療和定期的血液學(xué)檢查。這些不良反應(yīng)可能會(huì)突然出現(xiàn)，也可能在明顯的安全劑量范圍內(nèi)出現(xiàn)。血細(xì)胞計(jì)數(shù)重度下降表明應(yīng)立即停止甲氨蝶呤給藥，并應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧��?br/>如果在治療期間發(fā)生白細(xì)胞重度下降，可能會(huì)發(fā)生細(xì)菌性感染并引發(fā)危險(xiǎn)。通常需要停藥并給予適當(dāng)?shù)目股�素治療。在發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制時(shí)，輸注全血或血小板可能是必要的。
腫瘤性疾病治療過(guò)程中，只有當(dāng)潛在益處大于嚴(yán)重骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可繼續(xù)使用甲氨蝶呤。銀屑病治療過(guò)程中，如血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降，須立即停用甲氨蝶呤。
補(bǔ)充葉酸減輕貧血的情況下允許連續(xù)給予甲氨蝶呤治療。據(jù)報(bào)道，同時(shí)使用葉酸拮抗劑（如：甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑）可導(dǎo)致罕見(jiàn)的急性全血細(xì)胞減少型巨幼紅細(xì)胞性貧血（參見(jiàn)“藥物相互作用”）。
也有報(bào)道發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血，主要發(fā)生在長(zhǎng)期接受甲氨蝶呤治療的老年患者。
肝臟
甲氨蝶呤可導(dǎo)致急性和慢性肝臟毒性，尤其是大劑量或長(zhǎng)期治療的情況。其中包括肝萎縮、肝壞死、肝硬化、急性肝炎、脂肪變性和門靜脈周圍纖維化。短暫性和無(wú)癥狀的肝酶升高在甲氨蝶呤用藥后比較常見(jiàn)，通常不是甲氨蝶呤治療方案調(diào)整的因素或隨后發(fā)生肝臟疾病的預(yù)兆。
應(yīng)特別注意肝臟毒性的出現(xiàn)情況。由于這些反應(yīng)可以在沒(méi)有胃腸道或血液學(xué)毒性的預(yù)兆下發(fā)生，所以必須在治療開(kāi)始前評(píng)估肝功能，并且在治療的過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。在已有肝細(xì)胞損害或肝功能受損的情況下要特別注意。
甲氨蝶呤可導(dǎo)致乙型肝炎感染再活化或丙型肝炎感染惡化，某些情況下可導(dǎo)致死亡。有部分病例在甲氨蝶呤停藥后出現(xiàn)乙型肝炎再活化。對(duì)之前患有乙型或丙型肝炎感染的患者應(yīng)開(kāi)展臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，對(duì)其已有的肝病情況進(jìn)行評(píng)估。基于這些評(píng)估結(jié)果，甲氨蝶呤治療可能對(duì)某些患者不適合。
由于甲氨蝶呤有肝臟毒性，嚴(yán)重肝損傷的主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括：既往肝病、反復(fù)出現(xiàn)肝功能檢查異常、飲酒/酒精濫用、肝病（包括慢性乙型和丙型肝炎）和肝病家族病史。次要的風(fēng)險(xiǎn)因素包括糖尿病（接受過(guò)胰島素治療的患者）、肥胖癥以及暴露于具有肝臟毒性的藥物或化學(xué)物質(zhì)。甲氨蝶呤治療期間，不應(yīng)使用其它具有肝臟毒性的藥物，除非有明確需要；且應(yīng)避免飲酒（參見(jiàn)“藥物相互作用”）。
在銀屑病患者研究中，肝臟毒性似乎不僅與藥物的累積劑量有關(guān)，也與下述情況的同時(shí)存在有關(guān)，如酒精中毒、肥胖癥、糖尿病、老年以及攝入含砷劑的化合物。慢性毒性是潛在致死的，通常在長(zhǎng)期使用（一般為2年或更長(zhǎng)）和總累積劑量至少為1.5g時(shí)發(fā)生。
肌肉骨骼
甲氨蝶呤治療同時(shí)進(jìn)行放療可能會(huì)增加軟組織壞死和骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。
感染或免疫狀態(tài)
開(kāi)始甲氨蝶呤治療前應(yīng)注意任何感染風(fēng)險(xiǎn)。有活動(dòng)性感染存在時(shí)，甲氨蝶呤的使用要非常慎重，有明顯的或?qū)嶒?yàn)室檢查證實(shí)的免疫缺陷綜合征患者通常禁止使用甲氨蝶呤。甲氨蝶呤治療有免疫抑制活性，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至致死性的感染。在免疫反應(yīng)對(duì)患者可能是非常重要或必要時(shí)，評(píng)估甲氨蝶呤的使用必須要考慮該因素。
可能發(fā)生肺炎（某些情況會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭）。在甲氨蝶呤治療中可能會(huì)發(fā)生潛在致死性的機(jī)會(huì)性感染，特別是卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎。患者出現(xiàn)肺部癥狀時(shí)，應(yīng)考慮卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎的可能性。
應(yīng)特別注意失活的慢性感染（如：帶狀皰疹、結(jié)核病、乙型或丙型肝炎），因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)再活化。
接種
甲氨蝶呤具有一定免疫抑制活性，因此甲氨蝶呤治療期間行免疫接種可能是無(wú)效的。治療期間禁用活病毒疫苗進(jìn)行接種（參見(jiàn)“禁忌”）。曾報(bào)告患者在甲氨蝶呤治療期間接種天花疫苗后發(fā)生播散性疫苗感染。
神經(jīng)病學(xué)
有報(bào)道接受顱脊椎照射的患者靜脈內(nèi)輸注大劑量甲氨蝶呤后出現(xiàn)腦白質(zhì)病。（參見(jiàn)“兒童用藥”）。出現(xiàn)癥狀的患者進(jìn)行診斷性造影檢查時(shí)通常被發(fā)現(xiàn)患有腦白質(zhì)病和/或微血管鈣化。
也有報(bào)道稱，大劑量甲氨蝶呤重復(fù)給藥同時(shí)進(jìn)行亞葉酸解救但無(wú)頭顱照射的患者出現(xiàn)慢性腦白質(zhì)病。也有接受口服甲氨蝶呤治療的患者出現(xiàn)腦白質(zhì)病的報(bào)道。
停用甲氨蝶呤并不總能出現(xiàn)完全恢復(fù)。在接受大劑量方案治療的患者中觀察到短暫的急性神經(jīng)綜合征。臨床表現(xiàn)包括行為異常、局灶性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)癥狀（包括短暫失明）和異常反射。確切原因尚不清楚。
鞘內(nèi)注射或大劑量使用甲氨蝶呤后，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，這些毒性可分為以下幾類：(1)急性化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎，表現(xiàn)為頭痛、背痛、頸部僵硬、發(fā)熱等癥狀；(2)亞急性脊髓病，一般為暫時(shí)性的，表現(xiàn)為輕癱、癱瘓和CSF壓力增高累及一個(gè)或多個(gè)脊神經(jīng)根；(3)治療后數(shù)月至數(shù)年可出現(xiàn)一種遲發(fā)綜合癥，其特征為慢性腦白質(zhì)病，表現(xiàn)為意識(shí)模糊、木僵、易激惹、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、癡呆、偶見(jiàn)的劇烈驚厥和昏迷。該中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性為進(jìn)展性的，甚至致命的。上述反應(yīng)均與劑量相關(guān)，而且當(dāng)鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤劑量超過(guò)50mg并聯(lián)合頭顱照射及全身甲氨蝶呤治療時(shí)容易發(fā)生。甲氨蝶呤鞘內(nèi)給藥后應(yīng)監(jiān)測(cè)神經(jīng)毒性的癥狀（腦膜刺激、短暫性或永久性麻痹、腦病）。
甲氨蝶呤鞘內(nèi)給藥以及靜脈給藥也會(huì)導(dǎo)致致死性急性腦炎和急性腦病。
據(jù)報(bào)道，有患有腦室周圍中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的患者在甲氨蝶呤鞘內(nèi)給藥后出現(xiàn)腦疝。
嚴(yán)重神經(jīng)學(xué)不良反應(yīng)報(bào)告最常見(jiàn)于鞘內(nèi)甲氨蝶呤與阿糖胞苷合用的青少年和成人患者中，這些不良反應(yīng)包括頭痛、麻痹、昏迷和卒中樣發(fā)作（參見(jiàn)“藥物相互作用”）。
肺部
可能會(huì)出現(xiàn)急性或慢性間質(zhì)性肺炎和胸腔積液（通常伴有血液嗜酸性粒細(xì)胞增多癥），已有死亡報(bào)道。
在甲氨蝶呤治療期間出現(xiàn)肺部癥狀（尤其是無(wú)痰性干咳）或非特異性肺炎可能是潛在危險(xiǎn)性損傷的先兆，此時(shí)需要中斷治療并給予仔細(xì)的檢查。盡管臨床表現(xiàn)多變，但是典型的甲氨蝶呤誘發(fā)的肺部疾病的患者有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難、低氧血癥和胸部X線片上浸潤(rùn)的表現(xiàn)。任何劑量都可能出現(xiàn)肺部損傷。有肺毒性癥狀表現(xiàn)的患者需排除感染（包括肺炎）。
若懷疑出現(xiàn)甲氨蝶呤誘發(fā)的肺部疾病，應(yīng)開(kāi)始采用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療，且不應(yīng)重新開(kāi)始甲氨蝶呤治療。
每次隨訪時(shí)均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的肺部癥狀和體征。治療期間任一時(shí)間均有可能出現(xiàn)甲氨蝶呤誘發(fā)的肺毒性，并且可能并非完全可逆。
腎臟
甲氨蝶呤禁用于嚴(yán)重腎功能受損的患者（參見(jiàn)“禁忌”）。甲氨蝶呤會(huì)引起腎功能損傷而導(dǎo)致急性腎功能衰竭。需密切觀察腎功能包括給予足夠的水化、堿化尿液和測(cè)定甲氨蝶呤血清濃度，同時(shí)推薦監(jiān)測(cè)腎功能。甲氨蝶呤主要由腎臟排泄。甲氨蝶呤治療前、治療期間及治療后均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。腎功能損傷會(huì)導(dǎo)致甲氨蝶呤中毒量的累積甚至加重腎功能損傷。有腎功能損傷的患者應(yīng)慎用甲氨蝶呤治療。
藥物應(yīng)該減量或停用直到腎功能改善或恢復(fù)。建議在甲氨蝶呤治療的過(guò)程中采取預(yù)防措施保持高液體出入量和堿化尿液至pH6.5–7.0（甲氨蝶呤是弱酸性的，當(dāng)尿PH低于6.0時(shí)會(huì)發(fā)生沉淀）。
應(yīng)避免同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和大劑量甲氨蝶呤，特別是患者有腎功能損傷的情況（參見(jiàn)“藥物相互作用”）。
皮膚
曾報(bào)道甲氨蝶呤用藥后幾天內(nèi)兒童和成年患者發(fā)生嚴(yán)重的、偶爾致死的皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死溶解、StevensJohnson綜合征、剝脫性皮炎、皮膚潰瘍/壞死和多形性紅斑。腫瘤和非腫瘤患者在接受單劑量或多劑量甲氨蝶呤治療后出現(xiàn)了上述毒性反應(yīng)。
每次給藥后銀屑病病灶可能會(huì)出現(xiàn)持續(xù)1至2天的發(fā)燙和紅斑。同時(shí)接受紫外線照射會(huì)使銀屑病所致的皮損加重惡化。有報(bào)道銀屑病患者出現(xiàn)皮膚潰瘍，并且有少數(shù)類過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道。使用甲氨蝶呤時(shí)放射性皮炎和曬斑可能會(huì)重新出現(xiàn)。
實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)
通常，準(zhǔn)備接受或正在接受甲氨蝶呤治療的患者，推薦以下的實(shí)驗(yàn)室檢查作為必要的臨床評(píng)估的一部分和合適的監(jiān)測(cè)方法，這些檢查包括：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（采用分類計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)）、血細(xì)胞比容、尿檢驗(yàn)、腎功能檢查、乙型和丙型肝炎感染檢查、肝功能檢查和胸部X光檢查。應(yīng)該在治療前、治療的適當(dāng)時(shí)期和末次治療后接受上述檢查。在起始或改變劑量時(shí)，或在甲氨蝶呤血藥濃度升高的風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)（如脫水），推薦給予更頻繁的監(jiān)測(cè)。
用于銀屑病治療時(shí)，建議監(jiān)測(cè)以下參數(shù)：每月至少一次血液學(xué)檢查，每一至兩個(gè)月進(jìn)行一次肝酶水平和腎功能檢查。抗腫瘤治療時(shí)一般推薦更頻繁的監(jiān)測(cè)。當(dāng)給予大劑量或長(zhǎng)期治療時(shí)，行肝臟活檢或骨髓穿刺活檢至關(guān)重要。
肺功能檢查
若懷疑出現(xiàn)肺部疾病（如間質(zhì)性肺炎），肺功能檢查是有用的，特別是可獲得基線測(cè)量值的情況（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）
甲氨蝶呤水平
適時(shí)監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血漿水平、調(diào)整劑量和開(kāi)展解救措施可顯著減少毒性和死亡率。
出現(xiàn)胸腔積液、腹水、消化道梗阻、接受過(guò)順鉑治療以及出現(xiàn)脫水、酸尿癥或腎功能損傷的患者容易出現(xiàn)甲氨蝶呤水平升高或持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。因此這類患者應(yīng)開(kāi)展甲氨蝶呤水平常規(guī)監(jiān)測(cè)。
不存在這些情況時(shí)也可能出現(xiàn)甲氨蝶呤清除延遲。
在42小時(shí)內(nèi)發(fā)現(xiàn)患者的甲氨蝶呤水平升高至關(guān)重要，此時(shí)給予亞葉酸解救治療可避免不可逆的甲氨蝶呤毒性。
監(jiān)測(cè)內(nèi)容應(yīng)包括在第24、48或72小時(shí)測(cè)定甲氨蝶呤水平以及評(píng)估甲氨蝶呤濃度下降的速度（以決定亞葉酸解救治療繼續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間）。
肝功能檢查/肝臟活檢
曾報(bào)道轉(zhuǎn)氨酶短暫性升高至正常值上限的2~3倍。甲氨蝶呤治療中斷后，肝功能檢查或肝臟活檢異常應(yīng)在兩周內(nèi)恢復(fù)正常，之后可根據(jù)醫(yī)生的判斷恢復(fù)治療。
肝酶升高未解決時(shí)，應(yīng)考慮減少劑量或停止治療。正服用其它具有肝臟毒性或血液毒性藥物（如：來(lái)氟米特）的患者須密切監(jiān)測(cè)肝酶。
在開(kāi)始甲氨蝶呤治療、劑量增加以及存在甲氨蝶呤暴露量增加的風(fēng)險(xiǎn)（如脫水、腎功能損傷、新增或伴隨用藥[如：NSAID]的劑量增加）時(shí)應(yīng)增加肝功能檢查的頻率。
每例患者均應(yīng)評(píng)估是否需肝臟活檢，且應(yīng)遵循國(guó)家建議。對(duì)于接受長(zhǎng)期治療的銀屑病患者推薦定期行肝臟活檢。
銀屑病
在給藥前需要多次測(cè)定有無(wú)肝損害和肝功能是否正常，包括血清白蛋白和凝血酶原時(shí)間。進(jìn)展期的肝纖維化或肝硬化，患者肝功能測(cè)定通常是正常的。這些損傷可能只有通過(guò)穿刺活檢才能觀察到。建議在下述情況下行肝臟活檢：1)治療開(kāi)始前或初次給藥后2-4個(gè)月內(nèi)；2)當(dāng)總累積劑量達(dá)到1.5g時(shí)；3)每次加量1.0-1.5g后。一旦發(fā)生中度肝纖維化或任何程度的肝硬化時(shí)須停止用藥；如果有輕度肝纖維化則建議6個(gè)月內(nèi)重復(fù)行一次肝臟活檢。在治療開(kāi)始之前比較易見(jiàn)輕度的組織學(xué)改變?nèi)缰�肪變性和低度肝門靜脈炎。盡管這些輕度的改變通常不是避免或停止使用甲氨蝶呤治療的因素，但是用藥必須謹(jǐn)慎。
患者須知：
應(yīng)告知患者使用甲氨蝶呤（包括毒性早期癥狀和體征）的風(fēng)險(xiǎn)，如果癥狀一旦發(fā)生立即去看醫(yī)生，以及必要的密切隨訪，包括定期的實(shí)驗(yàn)室檢查以監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)。
應(yīng)建議患者對(duì)所有感染癥狀和體征進(jìn)行報(bào)告。應(yīng)告知患者存在肺炎風(fēng)險(xiǎn)，并建議患者出現(xiàn)持續(xù)性咳嗽或呼吸困難時(shí)立即聯(lián)
系醫(yī)生。
應(yīng)告知患者使用甲氨蝶呤后潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該和男性及女性患者討論接受甲氨蝶呤治療后對(duì)生殖能力影響的風(fēng)險(xiǎn)。
因?yàn)橛泄饷舴磻?yīng)的可能性，接受甲氨蝶呤治療的患者應(yīng)該避免無(wú)防護(hù)下過(guò)度的接受陽(yáng)光或太陽(yáng)燈的照射。
應(yīng)告知患者甲氨蝶呤的不良反應(yīng)，如頭暈和疲勞可能會(huì)影響駕駛或操作機(jī)械的能力。
駕駛或操作機(jī)械的能力
甲氨蝶呤治療期間可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如：疲勞和頭暈），這對(duì)駕駛或操作機(jī)械的能力有輕至中度的影響。
處理說(shuō)明
與所有抗腫瘤藥物相同，配制甲氨蝶呤注射液必須由受過(guò)訓(xùn)練的專業(yè)人員完成。該操作應(yīng)在指定地點(diǎn)完成(最好在細(xì)胞毒性層流柜中)。處理甲氨蝶呤時(shí)應(yīng)穿戴防護(hù)罩衣、面罩和采取適當(dāng)?shù)淖o(hù)目措施。如果皮膚或粘膜意外接觸甲氨蝶呤溶液，污染部位應(yīng)立即用肥皂和清水徹底清洗。建議懷孕婦女不要接觸細(xì)胞毒藥物例如甲氨蝶呤。
建議使用配有Luer－lock的注射器。建議使用大孔針頭以減小壓力，避免形成氣霧。在配制藥液過(guò)程中，使用帶排氣孔的注射針頭，也可減少氣霧的形成。
用于配制甲氨蝶呤注射液的所有物品或和軀體有關(guān)的廢物應(yīng)裝入雙層密封的聚乙烯口袋中，在1100oC下焚化。
泄漏和處置
如果發(fā)生泄漏，限制進(jìn)入污染區(qū)域，戴雙層乳膠手套，呼吸面罩，防護(hù)罩衣和護(hù)目鏡。用吸附性材料（如吸水毛巾或吸附性顆粒）吸附泄漏物，防止其擴(kuò)展。從泄漏區(qū)域收集的吸水毛巾/吸附性材料，置于防漏的塑料容器中，貼上相應(yīng)的標(biāo)簽。細(xì)胞毒性廢棄物作為有害和有毒物質(zhì)，應(yīng)明確標(biāo)上“細(xì)胞毒性廢棄物，于1100oC下焚燒”字樣。廢棄物應(yīng)在1100oC下至少焚燒1秒鐘。隨后用大量的清水沖洗污染區(qū)域。

【甲氨蝶呤注射液禁忌】
有以下情況時(shí)禁用甲氨蝶呤
對(duì)甲氨蝶呤或甲氨蝶呤注射液中任一成分有已知過(guò)敏癥的患者；
妊娠期婦女（參見(jiàn)“孕婦及哺乳期婦女用藥”）；
哺乳期婦女（參見(jiàn)“孕婦及哺乳期婦女用藥”）；
有嚴(yán)重肝功能損害的患者；
有嚴(yán)重腎功能損害的患者；
有酒精中毒或酒精性肝病的患者；
有明顯的或?qū)嶒?yàn)室檢查證實(shí)的免疫缺陷綜合征患者；
已存在血液系統(tǒng)損傷的患者，如骨髓發(fā)育不全、白細(xì)胞減少、血小板減少或貧血；
有嚴(yán)重急性或慢性感染的患者；
有消化性潰瘍病或潰瘍性結(jié)腸炎的銀屑病患者；
甲氨蝶呤治療過(guò)程中不可接種活疫苗；
已有甲氨蝶呤和依曲替酯聯(lián)合用藥增加肝炎風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。因此，同樣禁止甲氨蝶呤和維甲酸（如：阿維A酸）聯(lián)合使用；
接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療的患者不應(yīng)同時(shí)接受甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射。
警告
甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生使用，如果是非腫瘤的情況則必須由專科醫(yī)生使用。
因?yàn)橛兄旅�或�?yán)重的毒性反應(yīng)的可能，醫(yī)生必須充分告知患者存在的風(fēng)險(xiǎn)，并且應(yīng)該在其監(jiān)督下用藥。
有使用甲氨蝶呤后死亡的報(bào)道。
在治療銀屑病時(shí)甲氨蝶呤僅限用于對(duì)其它治療方式療效不明顯的嚴(yán)重、頑固和致殘性病例，并且只能在組織活檢和/或適當(dāng)會(huì)診明確診斷后使用。
1.甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制、貧血、再生障礙性貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和出血。
2.甲氨蝶呤可能具有肝臟毒性，特別是在大劑量或長(zhǎng)時(shí)間治療的情況下。曾報(bào)道有肝萎縮、肝壞死、肝硬化、脂肪變性和門靜脈周圍纖維化。由于這些反應(yīng)可以在沒(méi)有胃腸道或血液學(xué)毒性的預(yù)兆下發(fā)生，所以必須在治療開(kāi)始前評(píng)估肝功能，并且在治療的過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)。在已有肝細(xì)胞損害或肝功能受損的情況下要特別注意。必須避免同時(shí)使用其它有潛在肝臟毒性的藥物（包括酒精）。
3.甲氨蝶呤停藥后惡性淋巴瘤可能消退，上述情況可發(fā)生在接受低劑量甲氨蝶呤治療的患者中，這些患者可能不需要細(xì)胞毒藥物治療，應(yīng)首先停止使用甲氨蝶呤，如果淋巴瘤沒(méi)有消退須制定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?br/>4.潛在的致死性的機(jī)會(huì)性感染，特別是卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎，可以發(fā)生在甲氨蝶呤治療過(guò)程中。
5.正在使用化療藥物的患者接種活疫苗可能導(dǎo)致嚴(yán)重的致命性感染。
6.使用甲氨蝶呤的同時(shí)進(jìn)行放射治療可能會(huì)增加軟組織壞死和骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。
7.腎功能損害是常見(jiàn)的禁忌癥。
8.腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，需要中斷治療。此外也可能發(fā)生出血性腸炎和致死性的腸穿孔。
9.曾有報(bào)道輸注甲氨蝶呤（通常為大劑量）的同時(shí)使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）后出現(xiàn)不可預(yù)知的嚴(yán)重的（有時(shí)是致死的）骨髓抑制、再生障礙性貧血和胃腸道毒性。
10.甲氨蝶呤誘發(fā)的肺部疾病，包括急性或慢性的間質(zhì)性肺炎是一種潛在的危險(xiǎn)損害，有報(bào)道在低劑量用藥時(shí)它們可能急性發(fā)作于治療的任何時(shí)期。這種損傷并不都是完全可逆的，并且有因此死亡的報(bào)道。如出現(xiàn)肺部癥狀（尤其是無(wú)痰性干咳、呼吸困難）可能需要中斷治療并且給予仔細(xì)的檢查。肺部損傷在任何劑量下甚至低至每周7.5mg劑量都會(huì)發(fā)生。需要排除感染（包括肺炎）。需要密切監(jiān)測(cè)患者的肺部癥狀。
11.大劑量甲氨蝶呤結(jié)合亞葉酸（葉酸鈣）解救用于特定的腫瘤性疾病的實(shí)驗(yàn)性治療。上述操作程序尚在研究中并且是危險(xiǎn)的。在沒(méi)有必要的專業(yè)技術(shù)和資源組合的設(shè)施下不能嘗試使用大劑量甲氨蝶呤。有必要查閱最新發(fā)表的文獻(xiàn)。

【甲氨蝶呤注射液性狀】
甲氨蝶呤注射液為不含防腐劑的黃色至橙色的無(wú)菌澄明液體，注射用水中含甲氨蝶呤和氫氧化鈉，共有3種規(guī)格。2ml：50mg和20ml：500mg規(guī)格內(nèi)加有氯化鈉，以使溶液等滲。甲氨蝶呤注射液10ml：1000mg規(guī)格為高滲溶液。

【甲氨蝶呤注射液有效期】
24個(gè)月

【甲氨蝶呤注射液生產(chǎn)企業(yè)】
Pfizer(Perth)PtyLimited