雙膦酸鹽類在抗骨溶解方面應(yīng)用的新進(jìn)展。比較第一、二、三代雙膦酸鹽以及與其它治療藥物間的特點(diǎn)，為臨床合理、安全和有效選用藥物提供參考。方法：檢索國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，分析，歸納并加以綜述。結(jié)果：在Paget''''s骨病、骨質(zhì)疏松癥和腫瘤相關(guān)性骨病變治療方面，第一代的依替膦酸鹽因療效差，毒副作用大，已逐漸減少使用。第二代中，帕米膦酸鹽綜合評(píng)價(jià)較氯膦酸鹽好。第三代普遍在安全、療效方面更佳。與降鈣素為代表的其它降鈣藥物相比，雙膦酸鹽類更具優(yōu)勢(shì)。結(jié)論：雙膦酸鹽發(fā)展迅速，在抗骨溶解疾病治療方面前景看好，其地位日顯重要。

 

　　雙膦酸鹽是人工合成的一類焦磷酸類似物，是抗過度骨溶解的新型藥物。它對(duì)骨的羥基磷灰石結(jié)晶表現(xiàn)出特異的親和力，與焦磷酸一樣，能夠緊密地吸附在羥磷灰石的表面，但并不象焦磷酸鹽那樣在體內(nèi)易被骨的焦磷酸酶所降解，這是雙膦酸鹽的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。一般來講，其可能的機(jī)制有：直接抑制破骨細(xì)胞功能；摻入骨基質(zhì)，直接干擾骨吸收過程；抑制成骨細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌功能。現(xiàn)在人工合成的雙膦酸鹽已有300余種，其中有9種已進(jìn)入或正在進(jìn)入臨床，用于治療骨溶解性病變。第一代雙膦酸鹽依替膦酸鹽（etidronate，ETD）用于治療Paget''''s骨病已有20多年，第二代的氯膦酸鹽（clodronate，CLD）用于治療腫瘤轉(zhuǎn)移性骨破壞在國(guó)內(nèi)上市了6年，而同屬第二代的帕米膦酸鹽（pamidronate，PAD）則剛上市2年，其作用強(qiáng)度是氯膦酸鹽的10倍，另外一個(gè)替魯膦酸鹽（tiludronate TID）因毒副作用較大已較少使用。第三代的阿侖膦酸鹽（alendronate，ALD）最近由美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥。目前，唑來膦酸鹽（zoledronate，ZOD），商品名擇泰，作用強(qiáng)度更大，安全性更好，臨床試驗(yàn)表明其對(duì)惡性腫瘤引起的高鈣血癥療效是帕米膦酸鹽的850倍。雙膦酸鹽類藥物因其良好的安全性和有效的抗骨溶解作用，在臨床已用于Paget''''s骨病、骨質(zhì)疏松癥和腫瘤相關(guān)性骨病變的治療，其地位也日顯重要。

 

表1　雙膦酸鹽（小鼠）抗骨溶解能力比較

 

雙膦酸鹽 相對(duì)作用強(qiáng)度 雙膦酸鹽相對(duì)作用強(qiáng)度 

ETD 　　1 ALD 　  1000 

CLD 　  10 RID 　  5000 

TID 　   10 IBD    10000 

PAD     100 ZOD   20000

 

1　Paget''''s骨病

　　Paget''''s骨病（變形性骨炎）是一種具有明顯的局部骨吸收和再形成特征的中老年骨代謝性紊亂疾病。其病因尚未知，但其典型的臨床癥狀包括：四肢彎曲，聽力下降，顱骨和骶骨變化，神經(jīng)性損傷和下肢疼痛。生化指標(biāo)表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶（SAP）升高、羥脯氨酸（OHP）尿排泄增多等。

　　ETD作為第一代雙膦酸鹽已用于治療Paget''''s骨病20年以上。通常按5～20mg.kg-1口服給藥6個(gè)月，其安全性和療效比較好。60%以上的患者經(jīng)這一方案治療后疼痛減輕，血中SAP水平下降，并呈劑量依賴關(guān)系。但高劑量連續(xù)治療可導(dǎo)致骨折和礦物化損害。大約40%的患者在一個(gè)療程后相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)期（通常6個(gè)月）得到緩和（與正常的SAP水平比），因此以后6個(gè)月無需繼續(xù)治療。與降鈣素相比，ETD在降低SAP和OHP等生化指標(biāo)方面更顯著，且維持時(shí)間長(zhǎng)。但患者在反復(fù)接受ETD治療后，療效下降。約15%的患者因產(chǎn)生耐受性而需要使用其它藥物或新的雙膦酸鹽治療。

　　第二、三代的雙膦酸鹽也已用于Paget''''s骨病的治療。這類藥大多需靜脈給藥。第二代的代表藥物PAD有較多的臨床報(bào)道。PAD按單劑量給藥，60mg靜滴12h以上，92%的患者在1個(gè)月內(nèi)骨疼痛改善，超過75%的患者在6個(gè)月內(nèi)無疼痛，78%左右的患者在6個(gè)月或1年后降至正常。.在另一項(xiàng)PAD與降鈣素對(duì)照研究中，按照60mg.d-1靜滴PAD 3h以上，連續(xù)3d給藥，60%的患者在治療后6個(gè)月SAP水平降至正常，OHP在1年后下降50%。Pepersack等對(duì)不同劑量靜脈給藥方案進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)PAD按40mg.d-1，連續(xù)5d或20mg.d-1，連續(xù)10d靜脈給藥，獲得最佳效果。其主要不良反應(yīng)包括低血鈣、肝轉(zhuǎn)氨酶升高和肌肉疼痛等。口服給藥雖可達(dá)到靜脈給藥的效果，但大多數(shù)患者出現(xiàn)明顯的胃腸道反應(yīng)，不應(yīng)推薦。TID也曾用于治療Paget''''s骨病，但約三分之一的患者出現(xiàn)腹痛、惡心等不良反應(yīng)。第三代的ALD用于臨床后，在減少吸收和緩解臨床癥狀方面非常有效。在20例患者每天服用20mg或40mg，連續(xù)6個(gè)月的一項(xiàng)研究中，20mg劑量組雖耐受性較好，但不足以維持較好的效果，40mg劑量組效果較佳，盡管有3例因胃腸道反應(yīng)而停藥，但這一方案已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療Paget''''s骨病。同屬第三代的RID和ZOD作用更強(qiáng)，20例患者按30mg.d-1連續(xù)服用RID 3個(gè)月，SAP和OHP水平分別下降79.5%，85.5%，第二療程后下降可達(dá)到86.3%，101.3%，既能明顯減少骨痛，又無不良反應(yīng)。另有16例患者一次靜滴1h的ZOD，當(dāng)劑量達(dá)到216mg時(shí)，OHP水平在第3，7，10，14天下降16%～19%，當(dāng)劑量達(dá)到400mg時(shí)，OHP水平在第1，7，10天下降33%～48%，且無不良反應(yīng)，SAP則在14d內(nèi)無變化。

2　骨質(zhì)疏松癥

　　盡管雌激素和降鈣素已被廣泛用于婦女絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥，但非激素治療的呼聲卻日益高漲。新一代的雙膦酸鹽已大多被批準(zhǔn)使用。ETD早在60年代就用于絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥治療，并進(jìn)一步用于惡性高血鈣癥。雖然未能在美國(guó)獲準(zhǔn)使用，但在英國(guó)及多數(shù)歐洲國(guó)家獲準(zhǔn)使用。不過在不少臨床研究中用其治療1～2年后，骨量增加到一穩(wěn)定值，此后無進(jìn)一步增加，且許多患者出現(xiàn)高磷酸鹽血和骨軟化等不良反應(yīng)，使得許多研究者開始關(guān)注第二、三代的雙膦酸鹽。第二代中，CLD可能與惡性血液病發(fā)生相關(guān)而受限制。PAD則能選擇性抑制骨吸收而不影響骨的組織形態(tài)和機(jī)械力量，且無平臺(tái)期，但患者胃腸道耐受性差。第三代的ALD在安全、療效方面較佳，它是第一個(gè)專為治療骨質(zhì)疏松癥設(shè)計(jì)的雙膦酸鹽。有研究顯示，它能在骨吸收部位被充分?jǐn)z取，通過抑制起皺邊緣的形成而阻斷破骨細(xì)胞對(duì)骨的破壞。其抑制骨吸收較ETD強(qiáng)約1000倍，且毒副作用小，安全范圍大，患者耐受良好。美國(guó)和部分歐洲國(guó)家對(duì)絕經(jīng)早期婦女用ALD按每天口服5，20或40mg給藥治療，治療連續(xù)6周后發(fā)現(xiàn)尿中Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽（一種評(píng)價(jià)骨吸收的指標(biāo)）分別降低(29±6)%，(56±5)%或(64±3)%，骨轉(zhuǎn)換率的生化指標(biāo)降低，腰椎骨礦質(zhì)密度增加約1%，而對(duì)照組患者減少2%。ALD對(duì)骨中無機(jī)物代謝和骨指數(shù)的作用與相同病例中開始即用雌激素替代療法的作用程度相似，其阻止骨丟失，提高骨礦質(zhì)密度的作用可持續(xù)30周左右，且脊椎骨密度保持穩(wěn)定。在遍及美國(guó)11個(gè)醫(yī)療中心所作的骨折防治試驗(yàn)中，6457例年齡在55～80歲之間，髖骨骨密度低于正常水平的婦女隨機(jī)分組服用ALD后隨訪調(diào)查，在4.25年中臨床發(fā)病率降低25%。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，186例年齡在48～76歲之間，骨密度低于成人平均水平的絕經(jīng)婦女，分別按10mg.d-1和20mg.d-1服藥，持續(xù)2年后，骨礦質(zhì)密度提高大于3%，而按100u.d-1給藥的降鈣素組無明顯變化。最新的一項(xiàng)研究建議，ALD與降鈣素合用效果更佳。在RID的一項(xiàng)研究中，按5mg.d-1服藥2年后，骨礦質(zhì)密度提高大于5%，且更安全，易耐受。IBD達(dá)到同樣效果只需靜滴2mg.d-1，持續(xù)3個(gè)月。

　　迄今為止，對(duì)骨質(zhì)疏松癥尚無根治辦法，在眾多的抗骨質(zhì)疏松藥物中新一代的雙膦酸鹽前景看好，其抑制骨吸收和增加骨量療效顯著，且更易耐受，毒副作用小，可能是未來控制骨質(zhì)疏松癥的有效藥物。

 

3　腫瘤相關(guān)性骨病變

3.1　腫瘤相關(guān)性高血鈣癥

　　大約5％～20%的晚期腫瘤患者發(fā)生高血鈣癥，尤其多見于晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤或肺癌骨轉(zhuǎn)移患者。對(duì)腫瘤相關(guān)性高血鈣癥的治療，應(yīng)該首先治療腫瘤，但在臨床上往往難以實(shí)現(xiàn)，因此對(duì)癥治療，即降低血鈣和抑制骨溶解成為主要治療目的。

　　雙膦酸鹽能夠降低骨溶解過度所造成的高血鈣癥，但它對(duì)體液因子所造成的高血鈣癥無效，也不能減少腎對(duì)鈣的重吸收。靜脈滴注PAD一次60～90mg可以有效控制高血鈣癥。一次大劑量給予CLD似與5d給藥效果等同。而ETD最好是分3d給藥。IBD按2～6mg靜滴一次后，50%～77.4%的患者在2～5d內(nèi)血鈣水平小于2.7mmol.L-1。ZOD則僅需0.04mg.kg-1一個(gè)單劑量，血鈣水平降至正常平均為2d，平均維持33d。均比90mg的PAD強(qiáng)，且強(qiáng)度呈劑量依賴，而不良反應(yīng)少見。雙膦酸鹽與其它降血鈣藥物進(jìn)行對(duì)照的研究顯示，每日靜滴15mgPAD使血鈣恢復(fù)正常，比單次使用普卡霉素(plicamycin)25mg.kg-1或皮下注射降鈣素1200u.d-1×8d加潑尼松龍40mg.d-1的療效更好，維持時(shí)間更長(zhǎng)。單劑量靜滴PAD45～60mg，合用降鈣素900u×3d與單用PAD相比，使血鈣降至正常的患者數(shù)分別為100%和82%。最近的一項(xiàng)報(bào)告建議，同時(shí)合用激素和降鈣素可顯著延長(zhǎng)患者生命。惡性腫瘤引起的高血鈣癥在治療后會(huì)再次復(fù)發(fā)，并漸漸惡化。因此重復(fù)治療和合并用藥已被廣泛應(yīng)用。

3.2　骨轉(zhuǎn)移引起的骨溶解

　　乳腺癌、前列腺癌和肺癌的骨轉(zhuǎn)移約占腫瘤骨轉(zhuǎn)移病例的80%。腫瘤骨轉(zhuǎn)移主要見于脊柱、骨盆和股骨。腫瘤骨轉(zhuǎn)移晚期可出現(xiàn)骨痛、骨折和高血鈣癥，其中疼痛可發(fā)展到無法忍耐的地步。激素治療和放射治療常常作為緩解疼痛的手段。整形外科可以通過內(nèi)固定來治療骨折，但腫瘤引起的骨溶解并未得到治療。

　　雙膦酸鹽具有抑制骨溶解的作用，因此可能成為治療骨轉(zhuǎn)移引起的骨溶解破壞的有效手段，其中長(zhǎng)期應(yīng)用CLD和PAD降低并發(fā)癥的臨床研究已積累了一些經(jīng)驗(yàn)。而ETD用來治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨溶解，目前尚無足夠的證據(jù)。連續(xù)3年口服CLD1600mg.d-1，與安慰劑對(duì)照，能明顯減少高血鈣癥（P＜0.01）和脊柱骨折（P＜0.025）的發(fā)生。另一項(xiàng)長(zhǎng)期研究顯示，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在激素治療失敗后口服CLD3200mg.d-1，連續(xù)1個(gè)月，然后口服1600mg.d-1，5個(gè)月，與雌二醇氮芥治療比較，能改善疼痛和降低骨溶解，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差別并不明顯。有趨勢(shì)顯示，CLD治療患者的脊柱骨折減少，但疼痛、止痛藥量和非脊柱骨折并沒有減少。而PAD能使59%的患者減少疼痛達(dá)12周之久。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在多發(fā)性骨髓瘤晚期患者，每4周靜滴60～90mg PAD，可以有效消除骨痛，減少止痛藥用量，高鈣血癥的發(fā)生和放療需求，明顯改善患者生活質(zhì)量。治療9次后，可以明顯減少病理性骨折的發(fā)生，且結(jié)果顯示對(duì)患者的長(zhǎng)期生存無明顯影響。另一項(xiàng)臨床報(bào)告中指出PAD對(duì)血鈣濃度正常的骨轉(zhuǎn)移患者也同樣能明顯減少骨相關(guān)病癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量。第三代藥物中，目前報(bào)道尚少，但它們作用強(qiáng)大。據(jù)報(bào)道，單劑量靜滴3mgIBD可顯著抑制破骨細(xì)胞活性，降低血鈣。因此這些選擇性更高的雙膦酸鹽是今后的主角。

 

4　小　結(jié)

　　第一代的ETD由于療效較差，毒副作用大，已逐漸減少使用。對(duì)Paget''''s骨病的治療，目前以PAD和ALD為主，ALD因口服方便，作用強(qiáng)而較PAD更好些。在骨質(zhì)疏松的治療方面，雙膦酸鹽的發(fā)展前景看好，目前以ALD為主。對(duì)于腫瘤相關(guān)性高血鈣癥和骨溶解的雙膦酸鹽治療，目前應(yīng)用較多的是PAD，綜合評(píng)價(jià)較好。與以降鈣素為代表的其它降鈣藥物相比，雙膦酸鹽更具優(yōu)勢(shì)。一些選擇性高，安全性更好的雙膦酸鹽也將陸續(xù)投放市場(chǎng)，前景廣闊。