腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療

來(lái)源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/1/11 11:14:00

骨轉(zhuǎn)移的病理機(jī)制：

由于骨組織的微環(huán)境非常適合生長(zhǎng)，因此腫瘤細(xì)胞很容易在骨骼中定殖，早在100多年以前，Stephen Paget便已描述了這一現(xiàn)象。如圖1.1所示，破骨細(xì)胞可以釋放多種可溶性生長(zhǎng)因子，如白介素-6和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b，這些生長(zhǎng)因子可以刺激腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞也能產(chǎn)生大量可溶性因子，如甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP），從而直接或間接刺激破骨細(xì)胞降解骨質(zhì)并釋放更多的生長(zhǎng)因子。如此便形成骨質(zhì)破壞的惡性循環(huán)。

骨損害的類(lèi)型：

骨損害有兩種類(lèi)型，即溶骨型和成骨型。多發(fā)性骨髓瘤通常產(chǎn)生溶骨型損害，乳腺癌通常引起以溶骨為主的混合型骨損害，但也可產(chǎn)生成骨型骨損害。前列腺癌通常表現(xiàn)為成骨型骨損害。溶骨型骨損害以破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)為特征，表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞或吸收的速度異常加快。在正常情況下，成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成的加快可以抵消破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)帶來(lái)的影響。但由于一些目前還不了解的原因，成骨細(xì)胞活性受到抑制，從而引起過(guò)度骨吸收，導(dǎo)致骨量減少，并產(chǎn)生各種相關(guān)并發(fā)癥。成骨型骨損害的特點(diǎn)為骨轉(zhuǎn)換速度明顯加快，表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞周?chē)娜芄呛统晒亲饔镁鰪?qiáng)。形成這種硬化性（即成骨型）骨損害的確切機(jī)制尚不明確，可能是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的骨生長(zhǎng)因子導(dǎo)致骨形成增加。例如前列腺癌細(xì)胞可以產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b-2，堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子1和2，骨形態(tài)發(fā)生蛋白，PTHrP，前列腺特異性抗原和內(nèi)皮素-1。這些生長(zhǎng)因子可能是導(dǎo)致骨形成增加的介質(zhì)。

骨損害的診斷：

骨痛是骨損害的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，也是發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的顯著標(biāo)志。典型患者產(chǎn)生頑固性骨痛，可呈持續(xù)性或間歇性。多發(fā)性骨髓瘤及產(chǎn)生成骨型損害的前列腺癌患者表現(xiàn)更為典型。骨損害可通過(guò)各種影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行診斷。常用的影像學(xué)檢查方法有X光平片和锝-99m（99mTc）骨掃描。溶骨型骨損害在X光平片檢查中常表現(xiàn)為低密度區(qū)（圖1.2），在骨掃描中表現(xiàn)為放射性增強(qiáng)區(qū)域，但多發(fā)性骨髓瘤骨損害的99mTc骨掃描常表現(xiàn)正常。計(jì)算機(jī)斷層掃描、核磁共振（MRI）和氟-18正電子發(fā)射斷層（F-18-PET）掃描也對(duì)骨損害有診斷價(jià)值。

　　X光平片和99mTc骨掃描是檢查骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)方法，X光平片也是評(píng)價(jià)療效和骨損害進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)方法。計(jì)算機(jī)斷層掃描（圖1.3）可用于證實(shí)診斷，但不如MRI或F-18-PET敏感。核磁共振的敏感性很高，能夠可靠地反映治療、疾病進(jìn)展或骨折引起的骨骼變化（圖1.4），最適于檢查脊柱轉(zhuǎn)移。最近有一項(xiàng)分析顯示，當(dāng)用于乳腺癌患者時(shí)，F(xiàn)-18-PET可以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)99mTc骨掃描無(wú)法檢出的早期微小病灶（圖1.5）。

高鈣血癥的臨床表現(xiàn)：

溶骨增強(qiáng)導(dǎo)致大量骨鈣釋放入血，引起多尿和胃腸道功能紊亂，伴有進(jìn)行性脫水和腎小球?yàn)V過(guò)率下降。這導(dǎo)致鈣離子在腎臟的重吸收增加，形成高鈣血癥不斷加重的惡性循環(huán)。由于血清鈣水平不同，HCM患者的癥狀也可輕可重，但是否產(chǎn)生臨床癥狀和癥狀的嚴(yán)重程度似乎與血清鈣濃度并沒(méi)有嚴(yán)格的相關(guān)性。血清鈣的正常范圍（經(jīng)血清白蛋白濃度校正）為2.0-2.7mmol/L（8.0-10.8 mg/dL）。

臨床癥狀：

■輕度HCM：HCM癥狀輕微，包括食欲減退、惡心、體重下降、虛弱、便秘和精神狀態(tài)改變，常在校正后血清鈣（CSC）濃度≥3mmol/L（12 mg/dL）時(shí)發(fā)生。這些癥狀很難與腫瘤引起的癥狀或抗癌治療不良反應(yīng)區(qū)分。
■ 中度HCM：當(dāng)CSC濃度超過(guò)3.2 mmol/L（12.8 mg/dL）時(shí)，可引起腎功能不全和器官組織中的鈣沉積。
■ 重度HCM：CSC>3.4 mmol/L（13.5 mg/dL）時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)一些緊急情況，需要立即給予積極的治療。這些患者會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥危象相關(guān)的極為嚴(yán)重的癥狀，如重度惡心和嘔吐、脫水、腎功能不全以及意識(shí)模糊或喪失。
■ 危及生命的HCM：CSC＞3.7 mmol/L（14.8 mg/dL）時(shí)可引起昏迷和心臟驟停。
惡

惡性腫瘤骨并發(fā)癥的治療：

目前，惡性腫瘤骨并發(fā)癥的治療方法有雙膦酸鹽、放療、手術(shù)和鎮(zhèn)痛藥物，這些方法主要是為了緩解癥狀。但也有一些資料顯示，雙膦酸鹽可以延長(zhǎng)某些亞組患者的生存時(shí)間。惡性腫瘤骨并發(fā)癥的主要治療目標(biāo)是最大程度緩解疼痛、減少并發(fā)癥和改善患者的活動(dòng)能力與生活質(zhì)量。放療可以迅速緩解60%-80%患者因腫瘤引起的疼痛。矯形手術(shù)可用于固定骨骼，從而預(yù)防骨折和緩解疼痛。另外，多數(shù)患者會(huì)接受化療或激素治療，這樣可以降低腫瘤負(fù)荷，延緩骨并發(fā)癥的發(fā)生。

HCM的治療方案包括：
1）通過(guò)有效的抗癌治療減少體液因子的產(chǎn)生，尤其是PTHrP，該因子可以刺激骨吸收和腎小管對(duì)鈣離子的重吸收；
2）補(bǔ)充足量水份，促進(jìn)腎臟排泄過(guò)量鈣離子；
3）抑制骨吸收，從而去除血清鈣的主要來(lái)源。近年來(lái)，抗癌治療方法的改善降低了HCM的發(fā)生率，現(xiàn)在患者通常在晚期、轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的終末階段才產(chǎn)生HCM。采用雙膦酸鹽治療并補(bǔ)充足量水份可以使多數(shù)癌癥患者的CSC恢復(fù)正常。

雙膦酸類(lèi)

靜脈輸注雙膦酸鹽是治療HCM的標(biāo)準(zhǔn)方法，并且已成為目前治療骨轉(zhuǎn)移、減少并延緩骨并發(fā)癥發(fā)生的藥物之一。雙膦酸鹽也可以減少患者對(duì)放療或手術(shù)的需求。另外，動(dòng)物模型顯示，雙膦酸鹽還可以抑制骨骼微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供的有利條件，從而減輕骨骼的腫瘤負(fù)荷。

　　雙膦酸鹽是人工合成的焦磷酸鹽類(lèi)似物，但比焦磷酸鹽更為穩(wěn)定，且不被破骨細(xì)胞產(chǎn)生的酶水解。通過(guò)在核心碳原子上添加不同側(cè)鏈，研究人員合成了多種臨床活性和作用強(qiáng)度不同的雙膦酸鹽。不含氮的雙膦酸鹽（如羥乙雙膦酸鹽、氯屈膦酸鹽和替魯膦酸鹽）在細(xì)胞內(nèi)代謝，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性、不能被水解的三磷酸腺苷類(lèi)似物。含氮雙膦酸鹽，如阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鹽、帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鹽和唑來(lái)膦酸，可以抑制蛋白質(zhì)的修飾（異戊二烯化），對(duì)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收抑制作用更強(qiáng)。

第一代、不含氮雙膦酸鹽，如羥乙雙膦酸鹽、氯屈膦酸鹽和替魯膦酸鹽，大約在30年前被引入臨床。這些藥物具有不含氮原子的簡(jiǎn)單側(cè)鏈。
■ 含氮雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉和伊班膦酸鹽，具有一個(gè)含有單一氮原子的脂肪族側(cè)鏈。這些藥物抑制骨吸收的作用強(qiáng)于第一代藥物。
■ 具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽（如利塞膦酸鹽）在作用強(qiáng)度和療效比方面有了進(jìn)一步提高。
■ 擇泰®是一種咪唑衍生物，其環(huán)狀側(cè)鏈含有兩個(gè)氮原子，是目前作用最強(qiáng)的靜脈使用雙膦酸鹽

雙膦酸的作用機(jī)制：

雙膦酸鹽已被證實(shí)可以有效抑制骨吸收，靜脈治療尤為有效。雙膦酸鹽可以在礦化骨基質(zhì)中積聚，難以被破骨細(xì)胞溶解。起初，人們以為雙膦酸鹽對(duì)骨吸收的抑制作用主要通過(guò)這種物理化學(xué)作用增強(qiáng)礦化骨基質(zhì)穩(wěn)定性而產(chǎn)生，但近年來(lái)，這些藥物對(duì)破骨細(xì)胞產(chǎn)生的分子和細(xì)胞學(xué)影響已經(jīng)逐漸被闡明。目前已經(jīng)知道，雙膦酸鹽在溶骨過(guò)程中被釋放，并被破骨細(xì)胞吸收，可以抑制破骨細(xì)胞的產(chǎn)生及溶骨活性，縮短其存活時(shí)間，還能通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞間接抑制破骨細(xì)胞活性（圖1.1）。

　　含氮雙膦酸鹽具有獨(dú)特的作用機(jī)制－抑制甲醛戊酸生物合成通路。第一代雙膦酸鹽在代謝后產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的三膦酸腺苷類(lèi)似物，而含氮雙膦酸鹽可以抑制焦膦酸法尼酯合成酶的活性，該酶是甲醛戊酸通路中的關(guān)鍵酶。甲醛戊酸通路負(fù)責(zé)膽固醇、其他甾醇和類(lèi)異戊二烯脂質(zhì)的生物合成。后者為一些重要小分子酶（GTP酶）異戊二烯化的必須成分。這些酶（如Ras和Rho）是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白，在異戊二烯化后被激活，可以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形態(tài)發(fā)生、功能和存活所需的多種細(xì)胞內(nèi)過(guò)程，如對(duì)刺激因素（如PTHrP）的反應(yīng)、細(xì)胞骨架排列、細(xì)胞膜變形以及細(xì)胞凋亡。含氮雙膦酸鹽可以抑制GTP酶異戊二烯化（主要為Ras的法尼酯化），從而影響破骨細(xì)胞功能，具有細(xì)胞抑制作用，并能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。改變雙膦酸鹽含氮側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)可以影響其對(duì)破骨細(xì)胞所介導(dǎo)骨吸收的抑制強(qiáng)度。這也是第一次有證據(jù)表明，改變雙膦酸鹽結(jié)構(gòu)可以產(chǎn)生直接生化效應(yīng)，而這種作用依賴于其對(duì)蛋白質(zhì)異戊二烯化的抑制能力。

分享到：