帕金森病為一中老年人常見(jiàn)的慢性進(jìn)展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,主要由于黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)明顯減少而發(fā)病。左旋多巴替代療法雖然在帕金森病初期能有效地改善臨床癥狀,但長(zhǎng)期應(yīng)用后療效衰退并引起癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙和精神癥狀等并發(fā)癥。多巴胺受體激動(dòng)藥具有克服上述左旋多巴的不足,延緩左旋多巴治療的開(kāi)始時(shí)間并加強(qiáng)其治療效果。根據(jù)多巴胺受體激動(dòng)藥的化學(xué)性質(zhì)可將其分為麥角堿類(lèi)和非麥角堿類(lèi),前者臨床常用藥物有溴隱亭、培高利特、卡麥角林、麥 角乙脲等,后者包括阿樸嗎啡、吡貝地爾、羅匹尼羅和普拉克索等。其中,新型非麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)藥普拉克索,具有高度選擇性地作用于多巴胺能D2和D3受體之作用,該藥由德國(guó)勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim)公司開(kāi)發(fā)并于1997年5月獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)在美國(guó)上市,目前已經(jīng)逐漸得到神經(jīng)科專(zhuān) 醫(yī)師的認(rèn)可,并成為治療帕金森病的一線(xiàn)藥物之一。 
 
    普拉克索 (pramipexole)的化學(xué)名稱(chēng)為 2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-丙基氨苯噻唑二鹽酸鹽 (2-amino- 4,5,6,7-tetrahydro – 6 – propyl-amino-benzthiazole-dihy-drochloride),商品名為森福羅,其相對(duì)分子質(zhì)量為211.33。 
 
一、 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 
 
    普拉克索口服后,在腸道快速完全吸收。2h達(dá)到峰值濃度,絕對(duì)生物利用度約為90%,食物對(duì)該藥物的吸收無(wú)明顯影響,但延遲1 h達(dá)到最大血漿濃度。半衰期為 8~12h,90%的藥物以原型通過(guò)腎臟排泄。隨著年齡的增長(zhǎng),藥物半衰期延長(zhǎng)、清除率下降;由于該藥物的代謝不經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450酶作用,故血漿蛋白結(jié)合率較低,僅約l5%,所以藥物之間的相互作用很小。 
 
二、 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)
 
    普拉克索為新型非麥角堿類(lèi)、高度選擇性多巴胺受體激動(dòng)藥,對(duì)不同多巴胺能受體的親和力依次為D3>D2>D4,對(duì)多巴胺能D3受體的親和力為D2受體的7倍,對(duì)α2腎上腺素能受體和5-羥色胺能lA(5-HT1A)受體呈低親和力,而對(duì)多巴胺能D1和D5受體、β腎上腺素能受體、毒蕈堿、苯二氮卓類(lèi)、腺苷、興奮性氨基酸以及其他5-羥色胺能受體無(wú)作用。研究發(fā)現(xiàn),普拉克索通過(guò)激動(dòng)多巴胺能 D2受體而改善帕金森病患者的臨床癥狀,通過(guò)激動(dòng)D3受體而緩解患者的抑郁情緒;同時(shí)還通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少自由基產(chǎn)生、增加 Bcl-2蛋白、抑制細(xì)胞凋亡和阻斷谷氨酸興奮性毒性作用所介導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元變性通路,調(diào)節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)以及激活神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子活性等機(jī)制而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用;采用單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)對(duì)帕金森病患者進(jìn)行的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究結(jié)果證實(shí),普拉克索具有延緩黑質(zhì)神經(jīng)元變性的作用。
 
三、 臨床應(yīng)用 
 
1. 早期帕金森病患者的治療  
 
    由于左旋多巴長(zhǎng)期使用存在療效衰退以及引起癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙和精神癥狀等不良反應(yīng),目前對(duì)早期帕金森病患者特別是對(duì)年輕型帕金森病患者的治療,提倡首選多巴胺受體激動(dòng)藥,盡量延緩左旋多巴開(kāi)始治療的時(shí)間。一項(xiàng)對(duì)335例輕至中度帕金森病患者進(jìn)行的平行雙盲對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,在未予以任何基礎(chǔ)藥物的前提下采用普拉克索 (4.50 mg/d)與安慰劑空白對(duì)照治療24周后,發(fā)現(xiàn)普拉克索組早期帕金森病患者帕金森病統(tǒng)一評(píng)價(jià)量表 (UPDRS)Ⅱ和Ⅲ評(píng)分較對(duì)照組明顯改善,提示多巴胺受體激動(dòng)藥普拉克索可有效地緩解帕金森病患者的臨床癥狀,對(duì)治療早期帕金森病者安全有效。Hubble等設(shè)計(jì)的平行安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)與前者有所不同,所有符合納入條件的帕金森病患者均以司來(lái)吉蘭(10mg/d)作為基礎(chǔ)治療藥物,隨后分別納入普拉克索組 (4.50 mg/d)或安慰劑對(duì)照組,治療9周后進(jìn)行相關(guān)量表評(píng)分,結(jié)果同樣顯示普拉克索能夠改善早期帕金森病患者的UPDRSⅡ評(píng)分(P=0.002)。  
 
    為了進(jìn)一步探討不同劑量普拉克索的治療效果及耐受性的差異,一項(xiàng)264例早期帕金森病患者參與的多中心、多劑量平行雙盲安慰劑對(duì)照I臨床試驗(yàn)將受試者隨機(jī)分為5個(gè)劑量組,即1.50 mg/d、3.00mg/d、4.50 mg/d、6.00 mg/d和安慰劑,6周內(nèi)劑量遞增至治療劑量,維持治療4周,10周后進(jìn)行UPDRS評(píng)價(jià)。結(jié)果再次證實(shí),普拉克索對(duì)早期帕金森病患者有效并能改善總UPDRS評(píng)分的20%,與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均P<0.05);而在耐受性方面,隨著劑量的增大不良反應(yīng)逐漸增多,安慰劑組98%的受試者可耐受并完成試驗(yàn),而普拉克索1.50 mg/d、3.00 mg/d、4.50 mg/d和 6.00 mg/d等4組受試者耐受并完成試驗(yàn)者,分別為81%、92%、78%和67%,其中大劑量組 (6.00 mg/d)嗜睡人數(shù)明顯增多,呈明顯的劑量依賴(lài)關(guān)系。2004年,在美國(guó)和加拿大的22個(gè)醫(yī)療 中心進(jìn)行了關(guān)于普拉克索與左旋多巴療效的多中心雙盲平行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),共301例早期帕金森病患者被納入該項(xiàng)試驗(yàn), 其中151例隨機(jī)接受普拉克索1.50 mg/d和卡比多巴/左旋多巴空白藥物,150例隨機(jī)接受卡比多巴/左旋多巴25/100 mg和普拉克索安慰劑治療,10周內(nèi)可以根據(jù)患者臨床癥狀的改善程度而逐漸遞增藥物劑量。隨訪(fǎng)4年后,發(fā)現(xiàn)普拉克索組與左旋多巴組受試者發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的比例為24.49%VS 54.00%;療效減退發(fā)生率為47.00% VS 62.70%,明顯低于左旋多巴組;而左旋多巴組與普拉克索組發(fā)生凍結(jié)現(xiàn)象的比例為25.30%VS 37.10%;此外左旋多巴組受試者水腫、嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生率也均低于普拉克索組,且運(yùn)動(dòng)癥狀改善率亦優(yōu)于后者,但二者生活質(zhì)量評(píng)定并無(wú)差異。其中82例患者在試驗(yàn)過(guò)程中接受SPECT檢查,客觀(guān)評(píng)價(jià)疾病早期選擇服用普拉克索或左旋多巴46個(gè)月后對(duì)多巴胺能神經(jīng)元變性的影響,結(jié)果顯示普拉克索組碘-2β甲酯基3β(4碘苯基)托烷 [( 123I)β-carmethoxy-3β(4iodophenyⅠ)tropane,(123I)β-CIT]紋狀體攝取衰減較左旋多巴組少,22個(gè)月后7.10%(9.00%) VS 13.48%(9.56%)(P=0.004),34個(gè)月后10.89%(11.78%)V19.55% (12.40% )(P=0.009),46個(gè)月后16.00%(13.22%)vs25.45%(14.10%)(P=0.010),并且其衰減率與46個(gè)月時(shí)的UPDRS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.400;P=0.001),提示長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的損害可能大于普拉克索。2006年也有人進(jìn)行了類(lèi)似的臨床觀(guān)察,但主要通過(guò)健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQOL)評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià),納入的301例早期帕金森病患者,隨機(jī)分為兩組,分別服用左旋多巴和普拉克索4年,每3個(gè)月定期隨訪(fǎng)1次。結(jié)果顯示,兩組受試者治療初期3-6個(gè)月的評(píng)分均有所改善,說(shuō)明兩種藥物任選其一單獨(dú)應(yīng)用在帕金森病早期治療中同樣有效;但第2~4年評(píng)分則呈下降趨勢(shì)左旋多巴組受試者的帕金森病癥狀改善較普拉克索組明顯,而普拉克索組發(fā)生癥狀波動(dòng)及運(yùn)動(dòng)障礙等并發(fā)癥的概率明顯低于前者,再次提示這兩種藥物在治療早期帕金森病患者時(shí)各有優(yōu)劣,側(cè)重點(diǎn)有所不同。總之,在帕金森病的早期單獨(dú)應(yīng)用普拉克索治療較左旋多巴同樣安全有效,并可以延遲左旋多巴開(kāi)始治療的時(shí)間,可能起到延緩帕金森病病情發(fā)展的作用,同時(shí)可減少或避免因使用左旋多巴而導(dǎo)致的癥狀波動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥。 
 
2.晚期帕金森病患者的治療  
 
    當(dāng)疾病發(fā)展至晚期,多采用左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)藥聯(lián)合治療,后者可在一定程度上減少左旋多巴的劑量并降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。有研究表明,普拉克索與左旋多巴聯(lián)合治療已出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的晚期帕金森病患者,1l周后普拉克索可使左旋多巴的劑量減少30%,并明顯改善處于疾病后期的“關(guān) ”期狀態(tài),降低左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙、癥狀波動(dòng)及精神癥狀等不良反應(yīng)的發(fā)生率。2001年進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于晚期帕金森病患者長(zhǎng)期使用普拉克索>4年的療效及安全性觀(guān)察結(jié)果顯示,普拉克索治療4年后帕金森病患者耐受良好,療效持續(xù)大約3年,3年之后患者癥狀又逐漸回復(fù)至治療前的基線(xiàn)水平。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因可能與病情進(jìn)展有關(guān),但值得注意的是在整個(gè)試驗(yàn)階段,與基線(xiàn)水平相比,患者的震顫癥狀好轉(zhuǎn)。2005年,Moiler等也對(duì)晚期帕金森病患者應(yīng)用普拉克索的療效和安全性進(jìn)行觀(guān)察,共納入354例帕金森病患者,其中包括有癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙的晚期患者,結(jié)果顯示普拉克索組170例患者UPDRS評(píng)分改善30%,基本在劑量為0.75 mg/d時(shí)開(kāi)始起效。特別值得提出的是,該藥對(duì)靜止性震顫和抑郁情緒具有較好的改善作用。I級(jí)臨床證據(jù)已經(jīng)證實(shí)了長(zhǎng)期應(yīng)用普拉克索治療晚期帕金森病的有效性和安全性。
 
3.帕金森病合并抑郁的治療 
 
    約有50%帕金森病患者伴有抑郁狀態(tài)。2006年,Lemke等調(diào)查657例帕金森病患者,發(fā)現(xiàn)其中45.65%快感消失,47%有輕度抑郁癥狀,22%呈中至重度抑郁,經(jīng)普拉克索(1.00±0.60)mg/d治療9周后,上述各種類(lèi)型抑郁癥的發(fā)生率可分別降低為25.45%,37.56%和6.78%。2006年,意大利7個(gè)臨床醫(yī)療中心有67例帕金森病患者參加的多中心平行雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),分別服用普拉克索1.50-4.50mg/d,舍曲林50 mg/d,治療14周后采用漢密爾頓抑郁評(píng)價(jià)量表(HAMD)進(jìn)行療效評(píng)價(jià),結(jié)果顯示兩組受試者在l2周內(nèi)評(píng)分均有所降低,但兩組達(dá)到痊愈 (即評(píng)分≤8分)標(biāo)準(zhǔn)者有明顯差異,普拉克索組為60.56%, 明顯高于舍曲林的27.34%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006),提示普拉克索可在一定程度上改善帕金森病患者的抑郁狀態(tài),尤其是對(duì)雙相型情緒障礙者, 可能與其對(duì)與精神活動(dòng)有關(guān)的多巴胺能D3受體有激動(dòng)作用相關(guān)。 
 
4.普拉克索與其他多巴胺受體激動(dòng)藥的比較
 
    (1)療效:2006年我國(guó)對(duì)208例帕金森病患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲雙模擬、普拉克索和溴隱亭平行分組的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,在隨機(jī)服用普拉克索 (4.46 mg/d)或溴隱亭 (22.45 mg/d)治療12周后,普拉克索組和溴隱亭組受試者的UPDRSⅡ總評(píng)分平均值分別下降l1.60分和10.01分,UPDRS II總評(píng)分平均值分別下降4.19分和3.27分,說(shuō)明普拉克索的療效與溴隱亭相當(dāng);而根據(jù)治療后UPDRS評(píng)分改善率≥30%的受試者比例,以及研究者對(duì)藥物起效時(shí)間和治療效果等方面所進(jìn)行的主觀(guān)評(píng)價(jià),普拉克索則優(yōu)于溴隱亭(P<0.05);在不良反應(yīng)方面,發(fā)生率>5%的相關(guān)不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡、惡心、便秘、厭食、視覺(jué)異常、上腹部不適以及體位性低血壓等,普拉克索組與溴隱亭組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。提示普拉克索用于治療中國(guó)帕金森病患者同樣安全有效。Guttman同樣觀(guān)察了247例晚期帕金森病患者應(yīng)用普拉克索的臨床療效,表現(xiàn)為療效減退的患者在“開(kāi)”期時(shí)Hoehn and Yahr分級(jí)為2~4級(jí),分別給予普拉克索4.46 mg/d或溴隱亭30 mg/d 或安慰劑治療,結(jié)果顯示兩種藥物改善UPDRSⅡ評(píng)分程度分別達(dá)26.67%和14.00%,明顯高于安慰劑組的4.79% ,UPDRS Ⅱ評(píng)分分別為34.00%和23.77%,明顯高于安慰劑組的5.67%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均P<0.05),但兩種藥物之間的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。(2)不良反應(yīng):普拉克索具有一般多巴胺受體激動(dòng)藥常見(jiàn)的不良反應(yīng),如頭暈 (42.89% )、頭痛 (32.10% )、惡心 (21.42% )、失眠(21.43%)、幻視 (14.32%),以及體位性低血壓等,且與藥物劑量相關(guān)。但作為非麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)藥,它與麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)藥的不良反應(yīng)主要區(qū)別在于,未發(fā)現(xiàn)有胸膜、后腹膜、肺纖維化和心臟瓣膜病變等麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)藥相關(guān)的不良反應(yīng)。Yamamoto等的臨床觀(guān)察結(jié)果顯示,普拉克索組患者心臟瓣膜病變的發(fā)生率低于卡麥角林組。2006年,Peralta等比較了不同多巴胺受體激動(dòng)藥與心臟瓣膜病發(fā)生率之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)藥,如培高利特、卡麥角林發(fā)生心臟瓣膜病的概率分別為31%和47%,明顯高于發(fā)生率為13%的與年齡相匹配、未使用多巴胺受體激動(dòng)藥的對(duì)照組受試者;而非麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)藥如普拉克索,其心臟瓣膜病的發(fā)生率僅為10%,明顯低于麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)藥。然而,近期研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期服用普拉克索者可能會(huì)引起強(qiáng)迫行為如賭博、多食等,臨床醫(yī)師在使用過(guò)程中需提高警惕。  
 
    總之,普拉克索作為新一代的非麥角堿類(lèi)選擇性多巴胺D2和D3受體激動(dòng)藥,可有效地改善早期和晚期帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀,延遲左旋多巴開(kāi)始治療的時(shí)間并減少其劑量,降低左旋多巴相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率;尤其對(duì)帕金森病伴發(fā)的抑郁癥狀有一定緩解作用,患者耐受良好,且不易產(chǎn)生臟器纖維化等麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)藥引起的不良反應(yīng),值得在帕金森病的臨床治療中推薦應(yīng)用。