早期小劑量安閑拉莫三嗪片干預有效對抗外傷后晚期癲癇的形成

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2011/4/15 11:33:00

    隨著現代高速交通工具的應用與大規模建筑業的發展，顱腦外傷（TBI）已成為一個嚴重的社會問題受到人們的關注。在美國每年大約有42萬人因腦外傷住院治療，主要為青壯年，致殘率、致死率較高。外傷性癲癇是腦外傷后嚴重的并發癥，臨床上分為早期癲癇發作與晚期癲癇。晚期癲癇都有一個逐漸點燃形成的過程（潛伏期），但南于缺乏理想的動物模型具體的發病機制仍不完全清楚，目前普遍認為具有潛在的可預防性。

    基礎方面早在1960年Servit用氫氧化鋁局部注射至小鼠額葉制作了與外傷性癲癇較為類似的聽覺發作模型，并發現苯巴比妥可顯著降低癲癇發生率。在類似的猴模型，苯巴比妥、苯妥英鈉也顯示了良好的預防效果。1975年Rapp0rt用慢性誘導癲癇模型也證明了苯妥英鈉的預防作用。總之，動物研究已證明了初期的反復發作可起點燃作用，導致永久性癲癇灶形成，進行藥物干預可明顯降低癲癇的發生率。臨床方面人們也進行了大量的隨機雙盲對照研究，在1998年Schierh0ut等共分析了10個隨機對照試驗，結果表明腦外傷后早期藥物干預能降低早期發作風險但對晚期癲癇的預防無效。隨后多個Meta1分析也得出了同樣的結論。究其預防失敗的原因可能有：傳統藥物抗癲癇譜較窄，作用機制單一，可能缺乏對抗癲癇發生的作用機制；所用藥物劑量未達到預防癲癇發生的最佳效果；給藥的時機超過了預防癲癇的最佳時間窗。最近的研究表明預防外傷后晚期癲癇的發生需在顱腦損傷后立即采取預防措施。已有研究發現外傷后最早在1 h內致癲的級聯反應已經開始，所以有必要在這方面進行更深入的研究。Pagni等報道給予腦外傷患者立即靜脈注射苯妥英1 mg負荷劑量，之后口服1年的苯妥英400 mg/d維持血藥濃度在l0μg/mL～20μg/mL，經過4年的隨訪，結果發現實驗組癲癇發病率為10%，對照組癲癇發病率為50%。總之，對于抗癲藥物是否可以預防外傷后晚期癲癇而言，目前尚無明確的結論。

    目前，臨床上腦外傷后常規給予抗癲癇藥一周來預防早期癲癇發作，另一方面考慮到長時間用藥的副反應，尚不主張長期用藥預防晚期癲癇。但多數傳統抗癲癇藥物預防應用失敗的研究報道，并不代表其他藥物也會出現類似的結果，其中抗氧化劑也是目前研究的熱點之一，此外尚缺乏新型抗癲癇藥物預防研究的資料。

    為評價早期應用安閑拉莫三嗪片（LTG）對急性腦外傷患者晚期癲癇（LPTE）發生率以及對認知功能恢復的影響。采用具有癲癇高危因素的腦外傷患者175例，將l75患者隨機分為安閑拉莫三嗪片6個月組（A組，60例）、安閑拉莫三嗪片1個月組（B組，58例）與對照組（C組，57例）。A組服用安閑拉莫三嗪片6個月；B組服用安閑拉莫三嗪片1個月；C組服用卡馬西平1周。記錄外傷后早期癲癇發作與晚期癲癇發生的人數以及意識清醒患者1 2個月時與1個月時的蒙特利爾認知評估（M0CA）量表評分的臨床實驗驗證。

    試驗選用副反應少的新型廣譜抗癲癇藥安閑拉莫三嗪片做進一步研究，安閑拉莫三嗪片可調節興奮性與抑制性氨基酸遞質的濃度，而且多數研究發現其對認知功能無不良影響。結果顯示A組、B組、C組晚期癲癇累計發生率分別為8.6%、7.2%、20.0%，A 組、B組均顯著低于C組。C0x比例風險回歸顯示LPTE的發生率與腦外傷嚴重程度具有顯著相關性。與文獻報道一致，但未顯示出與其他因素如開放性損傷的相關性，這可能仍與樣本量不夠大有關，所以認為有必要進展開大樣本多中心的臨床隨機對照研究進行驗證。

    認知方面：3組M0CA評分自身配對比較顯示12個月時均較1個月時高，這可能與腦外傷急性期之后認知功能開始處于恢復的過程有關；末期評分值在安閑拉莫三嗪片兩組之間無統計學意義，但均高于卡馬西平組（P<0.05），說明早期小劑量安閑拉莫三嗪片在一定程度上能起到預防晚期癲癇的作用，同時對認知功能恢復也有一定的優勢。本實驗中，安閑拉莫三嗪片1個月用藥組劑量尚處于加量期，未達到常規治療量，結果與6個月組相比無統計學意義，這可能說明早期即使小劑量LTG對腦外傷后癲癇亦有一定的預防作用。此外與用藥時程的關系還有待進一步研究。總之，試驗對外傷后晚期癲癇的預防進行了新型藥物的探索，由于樣本量的關系仍需要更多臨床隨機對照研究的證實。

    由上臨床實驗可知：早期小劑量安閑拉莫三嗪片干預，在一定程度上能有效對抗外傷后晚期癲癇的形成。且與卡馬西平相比安閑拉莫三嗪片更有利于外傷后認知功能的恢復。

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