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    藥物治療仍是目前治療癲癇的主要手段，癲癇發(fā)作得到控制后，患者及其家屬最關(guān)心的是撤藥問(wèn)題。合理撤藥對(duì)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、減少抗癲癇藥物（anti-epileptic drugs，AEDs）產(chǎn)生的不良反應(yīng)、改善癲癇患者生活質(zhì)量具有重要意義。但癲癇患者的撤藥時(shí)機(jī)、撤藥速度及影響撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的因素，目前尚不明確，現(xiàn)對(duì)癲癇患者撤藥的研究現(xiàn)狀作一綜述。

    一、撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)
    部分患者因懼怕撤藥導(dǎo)致復(fù)發(fā)而長(zhǎng)期服藥，撤藥后復(fù)發(fā)率究竟有多少？近期Meta分析結(jié)果認(rèn)為，緩解期≥2年的癲癇患者撤藥后的復(fù)發(fā)率為12﹪~66﹪，平均34﹪（95﹪CI27﹪~43﹪）；且撤藥后1年內(nèi)特別是6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率最高，之后逐漸降低。

    二、撤藥還是繼續(xù)服藥
    撤藥有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，然而其復(fù)發(fā)率一定比繼續(xù)服藥高嗎？大多數(shù)研究支持撤藥后短期內(nèi)復(fù)發(fā)率高于繼續(xù)服藥，但長(zhǎng)期隨訪后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，考慮到長(zhǎng)期服藥帶來(lái)的不良反應(yīng)、生活負(fù)擔(dān)，并且撤藥后復(fù)發(fā)患者重建藥物治療效果不一定差，有研究發(fā)現(xiàn)撤藥可明顯改善癲癇患者認(rèn)知功能及行為能力，因此傾向于對(duì)達(dá)一定緩解期的癲癇患者實(shí)施撤藥，并且一旦決定減藥就要逐漸減量到徹底停藥。癲癇治療的最終目標(biāo)是不依賴于AEDs治療而達(dá)到無(wú)發(fā)作，然而究竟癲癇患者達(dá)多久無(wú)發(fā)作可撤藥？

    三、撤藥時(shí)機(jī)
    ⒈不同時(shí)機(jī)撤藥后癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：表1列舉了2000—2011年癲癇患者撤藥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究結(jié)果，由于各研究的觀察對(duì)象、隨訪時(shí)間及研究方法不同，癲癇患者撤藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也不盡相同。

    ⒉不同撤藥時(shí)機(jī)對(duì)癲癇患者復(fù)發(fā)的影響：表1所列均為觀察性研究，不能提示撤藥時(shí)機(jī)。為研究癲癇患者的最佳撤藥時(shí)機(jī)，Sirven等通過(guò)Meta分析5項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究，比較兒童癲癇患者早撤藥（＜2年無(wú)癲癇發(fā)作＝和晚撤藥（＞2年無(wú)癲癇發(fā)作）對(duì)復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果早撤藥患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是晚撤藥患者的1.32倍（95﹪CI 1.02~1.70），提示兒童癲癇患者≥2年無(wú)發(fā)作后才考慮撤藥，該研究無(wú)合格的成人癲癇患者入選。Cardoso等前瞻性比較達(dá)2~3年和＞3年緩解期的兒童及成人癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)兩者間復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.00，95﹪CI 0.45~2.22），支持≥2年無(wú)發(fā)作后即可撤藥。而英國(guó)AEDs撤藥研究組通過(guò)前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)緩解期≥3年者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯低于＜2.5年者；同樣Specchio等研究也發(fā)現(xiàn)，達(dá)2年緩解期后撤藥患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是＞5年緩解期者的2.6倍（95﹪CI 1.5~4.8），而達(dá)3~5年緩解期者則是其1.6倍（95﹪CI 1.0~2.6），提示成年患者緩解期越長(zhǎng)，撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低。

表1不同撤藥時(shí)機(jī)（緩解期）癲癇患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)
盡管各國(guó)學(xué)者觀點(diǎn)不一，目前尚無(wú)研究支持成年患者＜2年無(wú)發(fā)作可撤藥，故一般認(rèn)為癲癇患者至少應(yīng)2年無(wú)發(fā)作才考慮撤藥。但還應(yīng)根據(jù)患者的臨床特征如下述的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素等，來(lái)決定患者的最佳撤藥時(shí)機(jī)。

    四、影響癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的因素

    ⒈起病年齡：較明確是青少年期以后（≥16歲）起病是撤藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，但兒童起病年齡的研究結(jié)果仍存在矛盾。Greenwood和Tennison通過(guò)Meta分析12項(xiàng)研究，認(rèn)為起病年齡＜2歲患兒撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高（HR=1.8，95﹪CI 1.7~1.9）。但Alunbasak等研究則得出了相反的結(jié)論：起病年齡＞2歲的患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是＜2歲患兒的6.82倍（95﹪CI 1.41~33）。

    ⒉癲癇發(fā)作類(lèi)型：不同癲癇類(lèi)型對(duì)復(fù)發(fā)影響的研究結(jié)果不一致。有研究顯示，部分性發(fā)作（HR=2.51，95﹪CI 1.00~6.30）是癲癇患者撤藥后易復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。Schmidt和Löscher對(duì)14項(xiàng)相關(guān)研究[包括兒童和（或）成年癲癇者]的Meta分析支持上述結(jié)論。Ramos-Lizana等則認(rèn)為，癲癇發(fā)作類(lèi)型不是影響撤藥后復(fù)發(fā)的因素（HR=1.1，95﹪CI 0.5~2.1），而發(fā)作類(lèi)型的數(shù)量則與撤藥后復(fù)發(fā)有關(guān)，有多種發(fā)作類(lèi)型的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高（HR=2.0，95﹪CI 1.0~3.8）。

    ⒊癲癇病因：Bouma等研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能缺損患者撤藥后易復(fù)發(fā)（P=0.010）。Cardoso等發(fā)現(xiàn)腦影像學(xué)異常也是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其他研究有類(lèi)似的觀點(diǎn)。Berg和Shinnar通過(guò)Meta分析25項(xiàng)相關(guān)研究[包括兒童和（或）成年癲癇患者]也發(fā)現(xiàn)，癥狀性癲癇較特發(fā)性癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高（RR=1.55，95﹪CI 1.21~1.98），提示癲癇患者有明確病因（包括影像學(xué)檢查異常、神經(jīng)功能缺損等），撤藥后有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

    ⒋癲癇綜合征：難治性癲癇綜合征如Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征、青少年肌陣攣癲癇復(fù)發(fā)率高，這一觀點(diǎn)被廣泛接受。上述癲癇綜合征患者應(yīng)至少達(dá)5年緩解期后方可考慮撤藥，有學(xué)者甚至認(rèn)為此類(lèi)癲癇綜合征患者應(yīng)長(zhǎng)期服藥，而兒童良性癲癇撤藥后有較好預(yù)后，≥1年無(wú)發(fā)作可撤藥。

    ⒌癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度：Cardoso等研究發(fā)現(xiàn)癲癇控制前發(fā)作次數(shù)﹥10次者較≤10次者有更高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（42.2﹪與18.4﹪，HR=2.73，95﹪CI 1.22~6.07），Lamdhade和Taori支持上述結(jié)論。Ohta等前瞻性收集82例≥3年緩解期且腦電圖正常后撤藥的癲癇患者臨床資料，隨訪5年以上，多因素分析顯示控制發(fā)作所需時(shí)間≥5年者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高（HR=9.85，95﹪CI 1.33~73.05），其他研究也有類(lèi)似的結(jié)論。可見(jiàn)，癲癇藥物治療反應(yīng)不佳，無(wú)發(fā)作前的發(fā)作次數(shù)多、頻率高，以及控制發(fā)作需時(shí)長(zhǎng)者，撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)于這些患者提倡繼續(xù)用藥以延長(zhǎng)緩解時(shí)間。

    ⒍腦電圖：⑴治療前后腦電圖：關(guān)于腦電圖對(duì)撤藥時(shí)機(jī)的指導(dǎo)意義，國(guó)內(nèi)外學(xué)者都進(jìn)行了研究。許燮萍等回顧性分析249例癲癇患兒治療前后的腦電圖與停藥后復(fù)發(fā)的可能關(guān)系，所有病例經(jīng)治療發(fā)作至少控制3年以上，且腦電圖正常后開(kāi)始停藥。結(jié)果AEDs治療前腦電圖異常者與正常者比較，臨床復(fù)發(fā)率較高（23.7﹪與7.8﹪，χ²=4.52，P﹤0.05）；而治療后腦電圖恢復(fù)至正常需時(shí)短的患兒復(fù)發(fā)率低，腦電圖恢復(fù)正常時(shí)間分別為1、2、3及≥4年者，復(fù)發(fā)率相應(yīng)為0.2﹪、22.2﹪、25.0﹪和41.6﹪。Lamdhade和Taori回顧性分析531例≥1.5年緩解期撤藥的癲癇患者（包括成人及兒童）的臨床資料，發(fā)現(xiàn)治療前腦電圖顯示發(fā)作性廣泛性棘波及廣泛性多棘波者，撤藥后復(fù)發(fā)率較高（隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為46.15﹪，P﹤0.002；34.00﹪，P﹤0.01）。⑵撤藥前腦電圖：楊玉先等對(duì)43例特發(fā)性癲癇患者行撤藥前視頻腦電圖（VEEG）檢查，隨訪2年，發(fā)現(xiàn)撤藥前VEEG有癇樣放電者全部復(fù)發(fā)，認(rèn)為撤藥前VEEG檢查是必要的。上述研究以兒童患者為主，另有以成人患者為主的研究則沒(méi)有得出相同的結(jié)論。

    ⒎AEDs：英國(guó)AEDs撤藥研究組研究還發(fā)現(xiàn)，使用≥2種AEDs控制發(fā)作者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高（RR=1.79，95﹪CI 1.34~2.39），Ohta等研究也得出類(lèi)似的結(jié)果。
⒏其他：有研究顯示，如撤藥時(shí)年齡、智能障礙等也可能是影響撤藥后復(fù)發(fā)的因素。

    五、撤藥速度
    Serra等觀察57例兒童癲癇患者1個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)撤藥對(duì)復(fù)發(fā)的影響，發(fā)現(xiàn)兩者復(fù)發(fā)率無(wú)差異。Ranganathan和Ramaratnam通過(guò)Meta分析顯示快速撤藥（撤藥時(shí)間≤3個(gè)月）和緩慢撤藥（撤藥時(shí)間﹥3個(gè)月）對(duì)癲癇復(fù)發(fā)的影響也無(wú)差別。上述研究樣本量較小，且均以兒童癲癇患者為觀察對(duì)象，成人癲癇患者撤藥速度研究較少。Alunbasak等前瞻性觀察可能影響癲癇撤藥后復(fù)發(fā)的因素，研究對(duì)象包括4~20歲癲癇患者，多因素分析提示，撤藥時(shí)間﹥5個(gè)月者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較≤5個(gè)月內(nèi)完成撤藥者低（RR=0.270，95﹪CI 0.077~0.929）。

    六、撤藥后復(fù)發(fā)的機(jī)制
    撤藥后復(fù)發(fā)的機(jī)制尚未明確。Armijo和Adín研究撤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)，提出撤藥后復(fù)發(fā)有兩種可能的解釋?zhuān)阂皇菣C(jī)體缺乏保護(hù)機(jī)制，此時(shí)應(yīng)立即重建藥物治療；二是戒斷綜合征，此解釋僅適用于停用苯二氮卓類(lèi)、苯巴比妥和去氧苯巴比妥（撲米酮）時(shí)，這類(lèi)復(fù)發(fā)一般不需要立即重建治療。以上兩種機(jī)制可同時(shí)存在，今后應(yīng)加強(qiáng)此方面研究，從而更全面地指導(dǎo)臨床撤藥時(shí)機(jī)與撤藥速度的把握。

    七、如何把握癲癇患者的撤藥方法
   

    ⒈把握撤藥時(shí)機(jī)的原則：一般來(lái)說(shuō)，癲癇患者≥2年無(wú)發(fā)作且腦電圖無(wú)癲癇波樣異常，停用AEDs是合理的。但如有以下因素應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)繼續(xù)治療時(shí)間：①嬰幼兒或青少年期起病；②部分性發(fā)作及發(fā)作類(lèi)型≥2種；③有明確病因，包括影像學(xué)異常、神經(jīng)功能缺損或精神檢查異常等；④部分癲癇綜合征，如Lennox-Gastaut綜合征、Wast綜合征、青少年肌陣攣等；⑤癲癇藥物治療反應(yīng)不佳，發(fā)作控制前的發(fā)作次數(shù)多、頻率高，以及達(dá)控時(shí)間長(zhǎng)；⑥撤藥前腦電圖異常，特別是伴有癲癇樣放電者；⑦治療期間使用≥2種AEDs；⑧有家族史。

    ⒉把握撤藥速度的原則：雖然最佳撤藥速度尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，但一般不主張快速撤藥，尤其成年患者，撤藥過(guò)程至少應(yīng)在3個(gè)月以上；對(duì)有上述AEDs撤藥后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者撤藥速度應(yīng)更慢（6~12個(gè)月）；如多種藥物聯(lián)合治療，每種藥物撤藥過(guò)程至少為4~8周。

    ⒊聯(lián)合用藥的撤藥原則：聯(lián)合用藥癲癇患者一般先逐漸停用次選藥物，在逐漸停用首選AEDs；若同時(shí)使用兩種首選AEDs，則由兩種藥物所起作用大小而決定，即最后停起主要作用的AEDs。也有研究認(rèn)為，應(yīng)先停引起戒斷綜合征的藥物，再停副作用較大而抗癲癇作用較弱的藥物，但支持最后停起主要作用的藥物這一觀點(diǎn)。

    ⒋撤藥期及撤藥后定期檢測(cè)腦電圖：Pavlovic等研究發(fā)現(xiàn)，撤藥期間及撤藥后腦電圖出現(xiàn)癲癇樣波異常是撤藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素（HR=4.00，95﹪CI 1.39~11.5）。楊玉先等發(fā)現(xiàn)，停藥后第1年內(nèi)是臨床復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)期，建議在停藥后繼續(xù)進(jìn)行臨床及VEEG隨訪（1次/年）1~2年為妥。由此可見(jiàn)，撤藥期間及撤藥后定期腦電圖檢查是必要的。

    5.撤藥后復(fù)發(fā)的研究及處理原則：撤藥癲癇患者是否一旦復(fù)發(fā)即刻重建藥物治療？如何把握撤藥患者重建藥物治療的方法？目前相關(guān)研究較少。Schmidt和Löscher認(rèn)為5歲前起病伴神經(jīng)功能損傷和（或）精神癥狀、癲癇病程長(zhǎng)的患兒、青年型肌陣攣性癲癇、復(fù)雜部分性發(fā)作的成人患者復(fù)發(fā)再控制效果差，其他研究也有類(lèi)似結(jié)論，這些患者一旦復(fù)發(fā)也應(yīng)即刻重建治療。

    八、總結(jié)與展望
目前國(guó)外研究幾乎均存在志愿者偏倚，國(guó)內(nèi)更缺乏相應(yīng)研究，有關(guān)癲癇患者撤藥方法仍需進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究。撤藥時(shí)除考慮上述臨床因素外，還應(yīng)考慮患者工作性質(zhì)、提高患者生活質(zhì)量等因素，做到個(gè)體化治療。在決定撤藥前，臨床工作者有告知患者及其家屬撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的義務(wù)，并尊重患者及其家屬的意愿。（參考自：蘇凌瓔 狄晴 余年 張燕芳 《癲癇患者撤藥的研究現(xiàn)狀》 中華神經(jīng)科雜志 2012年4月第45卷 第4期）

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