2007年9月1日,美國(guó)強(qiáng)生公司旗下西安楊森制藥有限公司的全球策略性產(chǎn)品——英夫利西單抗(infliximab,商品名類克)在上海舉行上市會(huì),來自全國(guó)各地的風(fēng)濕病學(xué)專家共聚一堂,就類克在治療風(fēng)濕疾病的新進(jìn)展進(jìn)行深入探討,現(xiàn)摘取部分內(nèi)容報(bào)道如下,供讀者參考。

 

 

    北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 田新平 張奉春

 

     類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種自身免疫性疾病,以對(duì)稱地累及關(guān)節(jié)滑膜、造成關(guān)節(jié)炎癥、破壞,最終導(dǎo)致殘疾為主要臨床特點(diǎn)。在過去的80年間,RA的治療進(jìn)展緩慢。自20世紀(jì)30年代出現(xiàn)第一個(gè)治療RA藥物——金制劑以來,平均每十年才有一種新的藥物出現(xiàn),遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他疾病領(lǐng)域的進(jìn)展。被稱為RA病情改善藥物的甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺胺吡啶、羥基氯喹等也只是在80年代才被廣泛用于治療RA,其中MTX是國(guó)際上公認(rèn)為治療RA療效最好且安全的首選病情改善藥物。

 

     雖然這些藥物在控制RA患者的炎癥和疾病進(jìn)展上功不可沒,但這些藥物起效慢、毒副作用較多,有近15%的患者因MTX的不良反應(yīng)而停用,能堅(jiān)持服用MTX達(dá)5年的患者不足60%,就是不良反應(yīng)較小的羥基氯喹,能連續(xù)服用5年者也不足30%。更重要的是對(duì)RA的長(zhǎng)期臨床觀察發(fā)現(xiàn),即使連續(xù)使用傳統(tǒng)藥物治療5-10年,雖然疾病的活動(dòng)指標(biāo)能夠得到改善,但關(guān)節(jié)破壞仍然進(jìn)展。直到1998年全球第一個(gè)治療RA的生物制劑——英夫利西單抗(類克)的誕生,RA的治療才有了突破性的進(jìn)展。

 

     近15年來的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),RA在本質(zhì)上是一種致炎癥的細(xì)胞因子產(chǎn)生過多而引起的疾病,其中起關(guān)鍵作用的是抗腫瘤壞死因子α(TNFα),抑制TNFα可以起到控制炎癥、阻斷病情進(jìn)展的作用。類克是人鼠嵌合的抗TNFα單克隆抗體,一個(gè)類克分子可以與TNFα的單體、二聚體和三聚體結(jié)合,中和TNFα的效率高,因此它的抗炎作用強(qiáng),療效持久。

 

     一系列的臨床試驗(yàn)對(duì)類克的臨床療效和安全性進(jìn)行了研究。ATTRACT是一項(xiàng)國(guó)際多中心的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,共有428例患者參加,在使用類克的同時(shí)合并使用MTX;治療30周后50%的患者可以達(dá)到ACR20,幾乎所有患者在治療54周后X線改良Sharp評(píng)分基本無(wú)惡化,近15%的患者的X-線較治療前有好轉(zhuǎn);同時(shí)這些患者的HAQ和SF-36評(píng)分都有顯著改善。

 

     ASPIRE是一項(xiàng)旨在比較MTX聯(lián)合類克與單用MTX治療發(fā)病在3年以內(nèi)的活動(dòng)期RA患者的療效的研究。1004例患者治療54周后,其中40%的使用MTX聯(lián)合類克治療者達(dá)到ACR20,而單用MTX組僅有26%的患者達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn);治療54周時(shí),單用MTX組患者的X-線改良Sharp評(píng)分顯示關(guān)節(jié)破壞持續(xù)進(jìn)展,而聯(lián)合治療組則病變基本沒有進(jìn)展;治療54周時(shí),聯(lián)合治療組的HAQ評(píng)分改善情況也明顯優(yōu)于單用MTX組。該研究結(jié)果表明,早期MTX聯(lián)合使用類克可以阻斷RA病情進(jìn)展,改變RA疾病的病程。此外,為期4年的BEST研究還顯示,平均使用類克1年左右,51%的患者可以停用類克,17%的患者可以停用所有抗RA藥物而病情仍處于緩解狀態(tài)3年,也進(jìn)一步說明MTX聯(lián)合類克治療可以起到誘導(dǎo)RA病情緩解、逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展的作用。

 

     目前用于治療RA的生物制劑有三種:英夫利西單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗,在臨床治療中發(fā)現(xiàn),一些患者最初使用這些藥物治療是有效的,但在治療一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)療效消失,稱為“繼發(fā)治療失敗”,出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因目前還不清楚。臨床發(fā)現(xiàn)對(duì)一種抗TNFα治療無(wú)效的患者在更換為另一種后,仍然會(huì)有效。OPPOSITE是目前唯一的一項(xiàng)隨機(jī)開放對(duì)比臨床試驗(yàn),觀察依那西普繼發(fā)治療失敗的RA患者更換為類克后的臨床療效。這些患者在更換為類克注射3次后,隨訪1年X-線改良Sharp評(píng)分進(jìn)展就可以降低50%,注射類克30周后,一年的X-線進(jìn)展率幾乎為0。該研究結(jié)果顯示,依那西普治療失敗的患者在改為類克聯(lián)合MTX治療后,仍然能夠獲益。

 

     類克具有良好的安全性。截至2007年2月,全球已有92.5萬(wàn)患者使用過類克。對(duì)于臨床醫(yī)生來說,使用這類生物制劑最擔(dān)憂的是結(jié)核感染,從全球使用類克的情況發(fā)現(xiàn),抗TNFα制劑確實(shí)可以增加結(jié)核復(fù)燃的危險(xiǎn),尤其在一些結(jié)核高發(fā)地區(qū),但在使用前進(jìn)行結(jié)核感染的篩選則可以大大降低結(jié)核的發(fā)生率。從類克上市后的監(jiān)測(cè)資料來看,注射類克輸液反應(yīng)的發(fā)生率大約在2%左右,而且通常較輕,即使發(fā)生急性輸液反應(yīng),采取相應(yīng)的治療措施后都會(huì)得到很好的控制。與其他抗TNFα生物制劑一樣,類克也會(huì)出現(xiàn)輕度感染、敗血癥、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和肝毒性等不良反應(yīng),但發(fā)生率較低,嚴(yán)格的臨床監(jiān)測(cè)可以降低這些不良反應(yīng)的發(fā)生。

 

     總之,類克是RA治療史上的一個(gè)里程碑,具有劃時(shí)代意義,它不僅可以快速誘導(dǎo)RA緩解,還能阻斷疾病的進(jìn)展,起到改變RA病程的作用,在RA早期與MTX聯(lián)合應(yīng)用,可以避免出現(xiàn)RA的關(guān)節(jié)破壞。類克的出現(xiàn),無(wú)疑為廣大RA患者帶來了福音。