苦參素制劑治療慢性乙型肝炎的臨床試驗

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/11/14 10:06:00

　　苦參素由中藥苦豆子或苦參中提取的有效成分，內含氧化苦參堿98%以上及少量氧化槐果堿。藥效學研究證明，苦參素能抑制HBV DNA轉染的2.2.15細胞分泌HBsAg和HBeAg；顯著降低DHBV感染鴨血清DHBV-DNA水平；對四氯化碳和D-半乳糖胺所致的中毒性肝損傷也具有保護作用；HBV轉基因鼠注射氧化苦參堿后肝內HBsAg和HBeAg明顯減少；初步臨床試驗證明，苦參素治療慢性乙肝病人，可使ALT復常，HBeAg和HBVDNA陰轉。現有的苦參素注射液只供肌肉注射，半衰期短，肌肉注射局部疼痛較明顯，病人難以長期堅持治療。現研制成的苦參素葡萄糖注射液及苦參素膠囊，供靜脈點滴及口服，已由江蘇省衛生廳批準按四類新藥進行臨床試驗〔蘇衛藥政(1999)76號〕。由北京大學第一醫院，上海華山醫院、上海瑞金醫院、解放軍302醫院、中國醫大二附院、江蘇省人民醫院6個單位，于1999年4月～2000年8月進行臨床試驗驗證其有效性及安全性。現總結如下。

資料和方法 

一、病例選擇：選擇1999年4月至1999年11月期間門診及住院的慢性乙型肝炎病人，共303例，男性256例，女性47例。診斷按1995年第五次全國傳染病與寄生蟲病學術會議修訂的"病毒性肝炎防治方案"標準，并符合以下條件：
1.入選條件：年齡在16～65歲，性別不限；血清HBsAg、HBVDNA均陽性，HBeAg陽性或陰性持續半年以上；血清ALT≥正常值上限1.2倍；血清總膽紅素≤85.5umol/L；凝血酶原活動度正常；治療前6個月之內未用過抗病毒藥及免疫調節。2.排除條件：合并其它肝炎病毒如HCV、HDV等重疊感染者；合并肝硬化者；孕婦和合并嚴重心、腎、內分泌、造血系統及精神神經疾病者；有自身免疫性疾病。

二、分組及治療方法
全部病人按2∶1隨機分入1、2組或3、4組。
1苦參素葡萄糖注射液靜脈滴注(苦Ⅳ)(江蘇連云港正大天晴制藥有限公司)組，100例，輕度慢性肝炎38例，中度62例。劑量為600mg/100ml。
2博爾泰力(苦參素注射液)肌肉注射(苦IM)(寧夏綠谷藥業有限公司)組，共50例，輕度慢性肝炎14例，中度36例。劑量為600mg/d，療程2個月。
3苦參素膠囊口服(苦0)(江蘇連云港正大天晴制藥有限公司)組，共103例，輕度慢性肝 43例，中度60例。劑量為200mg，每日三次，療程3個月。
4凱西萊(凱)(河南新誼藥業集團公司)組，共50例，輕度慢性肝炎15例，中度35例。劑量為200mg，每日三次，療程3個月，作為對照。
各組同時給予肝泰樂0.4g/天和VitB co及VitC，不給抗病毒藥及免疫調節劑。

三、觀察內容及檢測方法：包括血清ALT、血清總膽紅素(TBIL)、血清HBsAg、HBeAg及HBVDNA，均于治療前、療程結束及停藥后6個月各觀察1次。并觀察血常規、尿常規、血尿素氮、肌酐、血壓及心電圖，于治療前及治療結束后各檢測1次，并詳細記錄藥物的不良反應。
檢測方法：ALT、AST、TBIL、尿素氮、肌酐用自動生化儀(Beckman)檢測，血清HBsAg、HBeAg用ELISA法測定，HBV-DNA用斑點雜交法測定。

四、入選病人均簽署知情同意書：臨床試驗方案經北京大學醫學部倫理委員會討論通過。
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五、統計學方法：年齡、ALT、AST水平均用X±S表示，各組年齡比較用t檢驗；ALT、TBIL的比較用秩和檢驗；性別比較用χ2檢驗或Fisher精確概率法。各組轉陰率、復常率、不良反應發生率用χ²檢驗或Fisher精確概率法。

結果 

1各組病人的年齡、性別及肝功能在治療前無明顯統計學差異，具有可比性見表1。
　　　　　　　　　表1 各組用藥情況比較 

組別	男	女	平均年齡(歲)	ALT(IU/L)	TBIL(umol/L)
苦IV	85	15	32.6±9.6	198±173.3	21.7±14.9
苦IM	43	7	32.8±10.8	216.2±182.6	23.5±19.2
苦0	86	17	32.2±10.1	208.6±155.6	20.2±10.7
凱	42	8	35.1±9.0	243.7±345.4	24.5±21.8
統計量	0.19		F＝0.76	χ²＝0.37	χ²F＝0.48
P	0.98		0.52	0.94	0.92

以上四組用藥前患者的性別、年齡、血清ALT、膽紅素水平經統計學處理，無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

2各組藥物對肝功能的影響，見表2。
ALT復常率，在治療2個月時，雖凱西萊組從數值看，較苦參素(IV)(IM)(0)組稍高，但無統計學差異。苦參素組之間無明顯差異。治療3個月時，苦參素(0)組與凱西萊組無明顯差異，提示苦參素各組均與凱西萊相似，可使ALT復常，且隨著療程的延長，ALT復常率逐漸升高。停藥后隨訪6個月，苦參素各組ALT復常率仍保持在53.3%～58.3%，較凱西萊組的38.8%為優。提示苦參素各組停藥后有持久療效。苦參素(IV)(IM)組停藥后隨訪6個月，ALT復常率明顯高于2個月時的結果(P＜0.05)。TBil復常率亦與ALT復常率的變化相似。提示苦參素各治療組與凱西萊組的療效相似，具有改善肝功能的作用。

3各組藥物對HBeAg的影響，見表3。
　　　　　　　　　　表2 四組藥物對ALT、TBIL的影響

　　　　　　　　　　　　ALT　　　　　　　　　　　　 TBIL例數(百分比%)

-	用藥前異常例數	治療2個月復常例數(%)	治療3個月復常例數(%)	停藥6個月后復常例數(%)	用藥前異常例數	治療2個月復常例數(%)	治療3個月復常例數(%)	停藥6個月后復常例數(%)
苦IV	100	34(34)	-	52(53.6)^$	33	19(57.6)	22(64.7)
苦IM	50	18(36)	-	24(53.3)^$	20	11(57.9)	11(64.7)
苦0	103	35(34)	52(52)*#	60(58.3)	34	23(67.6)	28(85)	25(75.8)
凱	50	21(45)	27(55)	19(38.8)	17	14(82.4)	13(76)	8(47.1)

　　 *與用藥2個月的苦IV組比較P＜005；＃與用藥2個月的苦(IM)組比較P＜0.05；$ 自身6個月和2個月比較P＜0.05 
表3 四組藥物對HBeAg的療效 

藥物-	HBeAg
藥物-	用藥前陽性例數	2月陰轉例數(%)	3月陰轉例數(%)	6月隨訪陰轉例數(%)
苦IV	90	24(26.7)	-	36(40.9)$
苦IM	46	12(26.1)		12(30)
苦0	87	13(15.1)	25(29.4)	33(38.4)
凱	43	4(10)	7(16.3)	7(16.7)＃

＃凱組隨訪6月HBeAg陰轉率低于其他三組(P＜0.01)；$ 苦(iv)組自身隨訪6月和2月比較(P＜0.05) 
HBeAg陰轉率在治療2個月時，苦IV組和苦IM組無明顯差異，苦0組和凱西萊組數值較低，但亦無明顯統計學差異，治療3個月時苦0組療效較2個月時增高，亦較凱西萊組為優，但無統計學差異。停藥后隨訪6個月，HBeAg陰轉率苦參素各組達30%～40.9%，均優于凱西萊組的16.7%，P＜0.01，有明顯差異，提示苦參素組對HBeAg陰轉有持久療效。

4各組藥物對HBV DNA的影響，見表4。
表4 四組藥物對HBVDNA的影響

藥物-	HBVDNA
藥物-	用藥前陽性例數	2月陰轉例數(%)	3月陰轉例數(%)	6月隨訪陰轉例數(%)
苦IV	100	42(42)		48(49.5)
苦IM	50	16(32.7)		19(43.2)
苦0	103	17(18.3)**	38(37.6)	40(39.2)
凱	50	9(20.5)*	9(18.4)**	9(18.4)＃

* 與苦IV組比較P＜0.05， P＜0.01；＃凱組隨訪6月HBVDNA轉陰率低于其他三組(P＜0.01) 對HBVDNA的陰轉率，苦參素靜脈組和苦參素肌肉組在治療2個月時，分別為42%和32.7%，均優于苦參素口服組(P＜0.01)和凱西萊組(P＜0.05)，治療3個月時，苦參素口服組上升為37.6%，優于凱西萊組(P＜0.01)。停藥6個月后，苦參素各治療組HBVDNA陰轉率繼續上升，均明顯優于凱西萊組(P＜0.01)。上述結果提示苦參素各治療組具有明顯的抑制HBV作用，而且療效持久。

5藥物的安全性：對各組觀察病人用藥前后的血、尿常規，血小板、腎功能及心電圖，均無明顯變化。
6藥物不良反應：各組藥物不良反應分別為苦參素靜脈組11.93%(13/109)，其中頭暈2例，惡心2例，注射部位發紅1例，手腳麻木1例，胸悶2例，心慌4例，靜注血管疼痛1例；苦參素肌肉組17.3%(9/52)，9例均為注射部位疼痛；苦參素口服組2.65%(3/113)，上腹燒灼感1例，過敏性紫癜1例，惡心1例；凱西萊片劑組15.4%(8/52)，惡心1例，皮疹1例，面部發紅1例，胃部不適1例，頭暈2例，心慌1例，胸悶1例；其中苦參素口服組與凱西萊片劑組比較有顯著性差異(P＜0.05。各組藥物的不良反應均為輕度，均未停止治療。

討論 

　　根據臨床試驗的結果，苦參素各組與凱西萊組相似，具有明顯改善慢性乙型肝炎病人肝功能的作用，停藥隨訪6個月，仍有明顯的持久療效。
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　　苦參素各組，對HBVDNA的陰轉率，不論療程結束時的近期療效還是停藥后隨訪6個月的遠期療效，均明顯優于凱西萊組。對HBeAg陰轉率，在2個月療程結束時，苦參素靜脈組優于凱西萊組，與苦參素肌肉組相似。在3個月療程結束時，苦參素口服組亦高于凱西萊組。停藥隨訪6個月后，苦參素各治療組的HBeAg陰轉率均明顯優于凱西萊組(P＜0.01)，但HBeAg陰轉率在療程結束時較低，可能與苦參素各治療組的療程較短有關。上述結果提示，苦參素各組有抗HBV的作用，停藥后仍有較持久的療效。值得提出的是，苦參素各組，在改善肝功能和抗HBV的療效上，隨著療程的延長，療效也相應增高。因此我們認為，上述制劑的應用，如適當延長療程，將能進一步提高對慢性乙型肝炎的療效。同時，從臨床試驗結果來看，苦參素靜脈組和肌肉組起效較快，療效也較好，但缺點是長期靜脈和肌肉注射病人不易耐受。而苦參素口服組雖起效較慢，但療效隨著療程的延長而逐漸增高。因此，我們認為，如能先用苦參素靜脈或肌肉注射，再口服苦參素膠囊，采用序貫療法，不僅在注射治療時能夠取得較好較快的改善肝功能及抗HBV的療效，而繼續用口服制劑可以進一步增加療效，估計遠期療效亦會更好。并可減少病人不愿及不易堅持注射治療的弊病。

　　苦參素靜脈、肌肉和口服制劑在臨床試驗過程中，對心、腎、血液系統等重要器官及組織均無明顯毒性，安全性好。試驗過程中亦無嚴重不良反應。

　　因此，苦參素各種制劑對慢性乙型肝炎病人隨機對照試驗結果顯示，苦參素具有較好的改善慢性乙型肝炎病人肝功能和抗-HBV的作用。停藥后隨訪6個月有持久療效。而且安全性好，不良反應少而輕，值得臨床推廣應用。此外，苦參素制劑的有效成分主要為氧化苦參堿，含量達98%以上，基本已達到純品水平，便于質控。而且苦參素制劑是我國首創的治療藥物，應進一步研制和開發。對提高苦參素制劑的療效，如增大劑量、延長療程、使用序貫療法或與其它抗病毒藥物聯合治療，進一步觀察其近期及遠期療效，并對其療效機制作進一步研究。

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