中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院外科 張?zhí)��?杜瀟 趙玉沛

    胰腺癌（PC）是常見(jiàn)的惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤，起病隱匿，早期癥狀不典型，進(jìn)展快，多數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期。近20年來(lái)，胰腺癌（PC）總手術(shù)切除率和5年生存率（僅為3%）無(wú)顯著改善。因此，早期診斷和綜合治療已成為改善胰腺癌（PC）治療效果的關(guān)鍵所在。
    癌前病變是惡性腫瘤發(fā)展的起始階段，是給予治療、阻斷惡變的最佳時(shí)機(jī)。胰腺癌（PC）癌前病變包括胰腺上皮內(nèi)瘤變、慢性胰腺炎（CP）、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤和黏液性囊性腫瘤等。近期的流行病學(xué)調(diào)查及病理組織學(xué)研究進(jìn)展使得人們對(duì)上述病變的看法產(chǎn)生了一些新認(rèn)識(shí)。本文就如何認(rèn)識(shí)和處理胰腺癌（PC）癌前病變做一簡(jiǎn)要述評(píng)。

胰腺上皮內(nèi)瘤變
　　胰腺上皮內(nèi)瘤變（Pan IN）是近些年來(lái)提出的新術(shù)語(yǔ)，是指胰腺小導(dǎo)管上皮細(xì)胞非典型增生至原位癌這一系列癌前病變演變發(fā)展的連續(xù)過(guò)程。

Pan IN的分級(jí)
    Pan IN可分為3級(jí)，其中1級(jí)又可分為A、B兩級(jí)。 
    Pan IN-lA上皮由高柱狀細(xì)胞組成，核位于基底，有豐富的黏液性胞質(zhì)。Pan IN-1B上皮病變較Pan IN-lA出現(xiàn)了乳頭、微乳頭或基本上為假?gòu)?fù)層結(jié)構(gòu)。Pan IN-2上皮病變大多為乳頭狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核出現(xiàn)異常改變，包括極性消失，核增大，排列擁擠，假?gòu)?fù)層等。Pan IN-3上皮病變通常是乳頭或微乳頭狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核失去極性，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良性杯狀細(xì)胞，偶可見(jiàn)異常核分裂。此類(lèi)細(xì)胞核形態(tài)類(lèi)似于癌，但無(wú)基底膜的侵襲。

Pan IN與胰腺癌（PC）的發(fā)生 
    已有多項(xiàng)研究證實(shí)Pan IN是胰腺癌（PC）發(fā)展過(guò)程中的重要階段。從正常胰腺到CP和胰腺導(dǎo)管腺癌，組織中Pan IN發(fā)生率逐漸增加，尤以高級(jí)別Pan IN更為顯著，且高級(jí)別的Pan IN病變僅見(jiàn)于胰腺腺癌和CP組織中。 
    有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)癌恒定表達(dá)黏蛋白24，Pan IN隨著級(jí)別的增加，黏蛋白24表達(dá)增強(qiáng)。近期多項(xiàng)研究顯示，環(huán)氧合酶2（COX-2）及p53在高級(jí)別Pan IN組織及胰腺癌（PC）組織中的表達(dá)明顯強(qiáng)于低級(jí)別Pan IN組織及正常胰腺組織，并存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 
    國(guó)外已有學(xué)者應(yīng)用二甲基苯并蒽制作大鼠胰腺癌（PC）模型，動(dòng)態(tài)觀察到Pan IN向胰腺癌（PC）發(fā)展的形態(tài)學(xué)變化過(guò)程。

對(duì)Pan IN的認(rèn)識(shí)亟待提高 
    由于Pan IN為胰腺上皮組織形態(tài)學(xué)變化，非腫塊形成階段，臨床上無(wú)腹痛、黃疸、消瘦等特殊癥狀，給早期診斷帶來(lái)巨大困難。至今尚未成功分離和建立Pan IN細(xì)胞株，既往獲得的有關(guān)Pan IN細(xì)胞特性認(rèn)識(shí)主要源于對(duì)Pan IN和胰腺癌（PC）混合性組織的分析，故目前醫(yī)學(xué)家對(duì)Pan IN的生物學(xué)特性缺乏系統(tǒng)而全面的認(rèn)識(shí)。 
    如何識(shí)別和診斷Pan IN已成為提高胰腺癌（PC）早期診斷和改善胰腺癌（PC）預(yù)后的關(guān)鍵之一。隨著基因生化分析手段的發(fā)展，相信Pan IN將成為未來(lái)的早期阻斷胰腺癌（PC）發(fā)展的理想靶點(diǎn)。

慢性胰腺炎
　　慢性胰腺炎（CP）已公認(rèn)為是胰腺癌（PC）的病因之一，CP與胰腺癌（PC）密切相關(guān)。一項(xiàng)由6個(gè)國(guó)家對(duì)2000多例確診為CP的患者進(jìn)行2年以上的聯(lián)合調(diào)查表明，CP患者胰腺癌（PC）發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加16倍。另一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，胰腺癌（PC）發(fā)生與CP病程呈正相關(guān)。對(duì)CP患者隨訪10年及20年發(fā)現(xiàn)，分別有2%和4%發(fā)展為胰腺癌（PC）。

如何識(shí)別CP與胰頭癌 
    腫塊型CP和胰頭癌在臨床上有時(shí)難以區(qū)分，兩者通常以梗阻性黃疸和胰頭腫塊為首發(fā)表現(xiàn)。腫塊型CP的黃疸和腹痛的主要特點(diǎn)為輕微、波動(dòng)性、間歇性，而胰頭癌的黃疸和腹痛常以漸進(jìn)性加重為特點(diǎn)。病史在一定程度上有利于兩者鑒別。腫瘤標(biāo)志物糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）、糖類(lèi)抗原242（CA242）、癌胚抗原（CEA）對(duì)于鑒別診斷具有參考價(jià)值，有報(bào)道稱CA19-9對(duì)胰腺癌（PC）診斷的特異性為90%，而腫塊型CP的CA19-9通常低于100 U/dl。 
    在影像學(xué)方面，CT可發(fā)現(xiàn)胰腺鈣化、胰管擴(kuò)張和胰管結(jié)石等CP的典型變化，而胰頭癌表現(xiàn)為胰頭腫塊、胰管擴(kuò)張及胰腺萎縮等。逆行胰膽管造影可清楚地顯示胰膽管的病變部位、梗阻性質(zhì)，有無(wú)狹窄及擴(kuò)張情況、結(jié)石等，也可刷取胰管壁細(xì)胞、抽取胰液行細(xì)胞學(xué)檢查及K-ras突變基因檢測(cè)，同時(shí)可放置胰管、膽管支架行內(nèi)引流術(shù)治療。

CP的治療策略 
    在大多數(shù)CP的早期階段，規(guī)范的內(nèi)科保守治療至關(guān)重要。早期內(nèi)科治療不但可以緩解臨床癥狀，對(duì)于減慢疾病的自然進(jìn)程也有顯著效果。但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，CP可進(jìn)展為胰腺癌（PC），尤其腫塊型CP與胰腺癌（PC）在臨床上常不易區(qū)分，給患者及臨床醫(yī)師帶來(lái)較大困惑。 
    我們認(rèn)為，對(duì)于術(shù)前明確診斷為CP患者，可行膽腸吻合、胰管空腸吻合術(shù)等解決黃疸、腹痛等臨床癥狀。近年來(lái)內(nèi)鏡技術(shù)及相應(yīng)器械的不斷改進(jìn)，使對(duì)位于壺腹周?chē)�的腫塊型CP已可行內(nèi)鏡下胰膽管取石，胰管、膽管支架置入內(nèi)引流術(shù)等，成功替代開(kāi)腹手術(shù)，有效降低了開(kāi)腹手術(shù)所帶來(lái)的巨大風(fēng)險(xiǎn)。 
    對(duì)于高度懷疑為胰頭癌或無(wú)法除外者，由于胰頭癌所帶來(lái)的巨大危害，應(yīng)積極采用腫物根治性切除術(shù)包括胰十二指腸切除術(shù)，避免遺漏胰腺癌（PC）患者，錯(cuò)過(guò)治療最佳時(shí)期。

導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤 
    IPMN分類(lèi) 
    胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）占胰腺腫瘤的5%～7.5%，胰腺囊性腫瘤的21%～33%。其生物學(xué)行為多樣，根據(jù)導(dǎo)管內(nèi)腫瘤發(fā)生部位又可分為主胰管型、分支胰管型和混合型。 
    根據(jù)上皮不典型增生程度，IPMN可被分為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腺瘤、交界性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腺瘤和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液癌。 
    近年來(lái)，日本學(xué)者認(rèn)為應(yīng)將導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液癌再細(xì)分為非侵襲性癌、微小侵襲癌和侵襲癌，通過(guò)此分層分析后發(fā)現(xiàn)，非侵襲性癌與微小侵襲癌患者遠(yuǎn)期生存率相同，而侵襲癌預(yù)后較差，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后與晚期胰腺導(dǎo)管腺癌相似。

IPMN疾病進(jìn)展特點(diǎn) 
    現(xiàn)已公認(rèn)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）可通過(guò)類(lèi)似結(jié)腸息肉癌變的方式（增生-腺瘤-癌）逐步進(jìn)展為惡性腫瘤。IPMN如具備以下特點(diǎn)常提示惡性。 
    1. 黃疸在侵襲性IPMN患者中更為常見(jiàn)，黃疸可能是由于膠樣黏液堵塞十二指腸壺腹部、惡性的IPMN壓迫膽總管或壁結(jié)節(jié)累及膽總管及十二指腸壺腹部所致。 
    2. 有研究顯示，在主胰管型及混合胰管型IPMN中，侵襲性IPMN分別占40%和60%，而在分支胰管型IPMN中僅占9%。 
    3. 在主胰管型和混合型IPMN中，顯著擴(kuò)張的主胰管與惡性或侵襲性IPMN密切相關(guān)。但目前區(qū)分良惡性的主胰管直徑界值尚無(wú)定論。 
    4. 有研究顯示，囊性腫塊最大徑超過(guò)2.8 cm往往提示惡性可能性大。 
    5. 發(fā)生于胰頭或鉤突部的IPMN通常提示惡性或侵襲性,而發(fā)生于胰腺體尾部通常提示良性。 
    6. 壁結(jié)節(jié)及導(dǎo)管內(nèi)乳頭的出現(xiàn)、十二指腸乳頭擴(kuò)張及軟組織腫塊均提示惡性或侵襲性IPMN。 
    IPMN預(yù)后報(bào)告不一。良性IPMN患者手術(shù)切除后5年生存率為77%～100%，而導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液癌的5年生存率為24%至60%不等。日本學(xué)者認(rèn)為這與未將惡性IPMN細(xì)分為侵襲性和非侵襲性癌有關(guān)。

IPMN治療 
    IPMN治療目前尚存爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)指出，對(duì)于直徑小于3 cm，無(wú)附壁結(jié)節(jié)或乳頭狀突起，無(wú)癥狀的分支胰管型IPMN可觀察隨訪。 
    而有學(xué)者對(duì)上述觀念提出質(zhì)疑，認(rèn)為由于IPMN存在潛在惡性變可能，長(zhǎng)期隨訪加重患者經(jīng)濟(jì)、精神負(fù)擔(dān)，術(shù)前診斷為分支型IPMN的患者術(shù)后病理幾乎均證實(shí)為混合型IPMN，因此主張對(duì)所有IPMN患者行手術(shù)治療。 
    我們認(rèn)為，如果患者無(wú)絕對(duì)手術(shù)禁忌，預(yù)期壽命較長(zhǎng)，堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪困難，原則上應(yīng)積極手術(shù)治療。對(duì)于高度懷疑惡性者，術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估腫瘤的侵犯部位，潛在的導(dǎo)管外或胰腺外侵犯，患者年齡以及手術(shù)擬切除的范圍和清掃范圍，做到徹底根治性切除。

黏液性囊性腫瘤 
    黏液性囊性腫瘤（MCN）為一類(lèi)由產(chǎn)生黏液的上皮細(xì)胞形成的囊性胰腺腫瘤，可分為黏液性囊腺瘤、交界性黏液性囊腺瘤和黏液性囊腺癌。多見(jiàn)于中年女性，好發(fā)于胰體尾部，占胰腺腫瘤的1%，占胰腺囊性病變的10%～45%。黏液性囊腺瘤有潛在惡性傾向，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告的惡變率為17.5%。

鑒別診斷 
    以下幾方面有助于鑒別囊腺瘤與囊腺癌：① 囊腺癌發(fā)病年齡高于囊腺瘤，平均超出5.5歲，而侵襲性囊腺癌發(fā)病年齡較非侵襲性囊腺癌晚11年；② 囊腺癌黃疸發(fā)生率明顯高于囊腺瘤，分別為28%和6%；③ 血液及囊液的CEA、CA19-9值升高提示囊腺瘤癌變或囊腺癌的診斷；④ B 超或CT檢查如發(fā)現(xiàn)囊壁厚薄不一，有乳頭狀突起，與周?chē)�粘連或出現(xiàn)腫大淋巴結(jié)等征象，提示惡性可能性大；⑤ 腫物直徑超過(guò)6 cm者高度懷疑惡性；⑥ 對(duì)于腫瘤良惡性的判定主要依靠術(shù)中多點(diǎn)冰凍切片檢查。有研究顯示，胰腺囊性腫瘤在同一囊內(nèi)可見(jiàn)囊腺瘤、囊腺癌和囊腺瘤惡變的病理學(xué)表現(xiàn)，因而活體組織檢查多點(diǎn)多次取材可提高診斷率。

治療策略 
    非侵襲性MCN患者的5年生存率可達(dá)100%，而黏液性囊腺癌僅為57%。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)黏液性囊腺瘤可逐步進(jìn)展為囊腺癌。因此MCN原則上應(yīng)手術(shù)徹底切除腫瘤。黏液性囊腺瘤應(yīng)連同周?chē)�正常胰腺組織一并切除，而對(duì)于明確診斷為黏液性囊腺癌者，應(yīng)行根治性切除，包括胰十二指腸切除術(shù)甚至全胰切除術(shù)。任何腫瘤單純切除或部分切除及內(nèi)引流術(shù)均不恰當(dāng)。只有腫瘤直徑<3 cm，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象，存在嚴(yán)重合并癥的老年患者可密切觀察。

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