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韋瑞德(富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)作用

全場正品

藥品名稱：韋瑞德
藥品通用名：富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
韋瑞德規(guī)格：300mg*30片
韋瑞德單位：盒
韋瑞德價(jià)格

會(huì)員價(jià)格：

百濟(jì)新特藥房為解讀富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(韋瑞德)功效與作用是什么？百濟(jì)—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，專業(yè)提供富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(韋瑞德)功效、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(韋瑞德)作用的信息：

富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(韋瑞德)功效與作用：

【韋瑞德功能主治】
HIV-1感染
富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人HIV-1感染。
使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療HIV-1感染時(shí)，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：
富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括：
·依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯；
·利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯；
·艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯；
·恩曲他濱替諾福韋。
慢性乙型肝炎
富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于治療慢性乙肝成人和≥12歲的兒童患者。
在開始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療HBV感染時(shí)，應(yīng)考慮到以下要點(diǎn)：
·成人患者中該適應(yīng)癥的確立基于從初次接受核苷治療的受試者和既往接受過治療且證實(shí)拉米夫定耐藥的受試者中獲得的安全性和療效數(shù)據(jù)。受試者為肝功能代償?shù)腍BeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝成人受試者。
·富馬酸替諾福韋二吡呋酯在數(shù)量有限的患有失代償期肝病的慢性乙肝受試者中進(jìn)行過評價(jià)。
·臨床試驗(yàn)中基線時(shí)存在阿德福韋相關(guān)突變的受試者數(shù)量太少，因此尚無法對療效下結(jié)論。

【韋瑞德藥理作用】
藥理作用
作用機(jī)制：富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開環(huán)核苷膦化二酯結(jié)構(gòu)類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經(jīng)二酯的水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，然后通過細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，也叫鏈末端終止劑。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5"-三磷酸脫氧腺苷競爭，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶和HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶γ是弱抑制劑。
抗HIV活性：
抗病毒活性：在淋巴母細(xì)胞系、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞中評估了替諾福韋抗實(shí)驗(yàn)室和臨床分離HIV-1抗病毒活性。替諾福韋的EC50(50％有效濃度)值在0.04μM至8.5μM之間。在替諾福韋與核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(阿巴卡韋、去羥基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定)、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平)、蛋白酶抑制劑(安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋)聯(lián)合用藥的研究中，替諾福韋沒有拮抗作用。在細(xì)胞培養(yǎng)中替諾福韋對HIV-1的亞型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范圍為：0.5μM至2.2μM)，對HIV-2有因病毒株而異的活性(EC50值范圍為：1.6μM至5.5μM)。
耐藥性：在細(xì)胞培養(yǎng)中挑選出了對替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離病毒株。這些病毒的反轉(zhuǎn)錄酶都出現(xiàn)K65R突變，對替諾福韋的敏感性降低了2-4倍。
在對未接受過治療的受試者進(jìn)行的研究903中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韋倫與司他夫定XxX拉米夫定XxX依非韋倫)，對144周內(nèi)病毒學(xué)失敗受試者中分離的病毒株進(jìn)行了基因分析結(jié)果顯示與依非韋倫和拉米夫定耐藥有關(guān)的突變最為常見，兩個(gè)治療組之間沒有差異。在所分析的患者分離病毒株中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中K65R突變的發(fā)生率為8/47(17％)，司他夫定組為2/49(4％)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組144周內(nèi)病毒出現(xiàn)K65R的8名受試者中，有7名發(fā)生在治療的前48周內(nèi)，另1名發(fā)生在第96周。該研究中沒有發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致對富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥的突變。
在對未經(jīng)治療的受試者進(jìn)行的研究934中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱XxX依非韋倫與齊多夫定/拉米夫定XxX依非韋倫)，對所有在第144周HIV-1RNA>400拷貝/mL確認(rèn)病毒學(xué)應(yīng)答失敗的或提前終止治療的受試者中分離出的HIV-1進(jìn)行了基因型分析。結(jié)果顯示出現(xiàn)依非韋倫耐藥相關(guān)的突變最為常見，兩個(gè)治療組中相似。在所分析的受試者分離病毒株中，與恩曲他濱和拉米夫定耐藥有關(guān)的M184V突變在富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱組發(fā)生頻率為2/19，在齊多夫定/拉米夫定組為10/29。在持續(xù)144周的研究934中，使用標(biāo)準(zhǔn)的基因型分析，沒有在受試者的HIV-1中檢測到K65R突變。
交叉耐藥性：某些特定反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之間存在著交叉耐藥性。由替諾福韋篩選出的K65R突變在一些接受阿巴卡韋、去羥基苷、或扎西他濱治療的HIV-1感染受試者中也被篩選出來。含有這種突變的HIV分離病毒株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R突變的患者中可能發(fā)生對這些藥物的交叉耐藥。從20名平均出現(xiàn)3種與齊多夫定相關(guān)的反轉(zhuǎn)錄酶突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的受試者中分離出的HIV-1病毒株顯示，對替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。
在對接受過治療的受試者進(jìn)行的研究902和907中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX標(biāo)準(zhǔn)背景治療(SBT)與安慰劑XxX標(biāo)準(zhǔn)背景治療)，第96周期間接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療發(fā)生病毒學(xué)失敗的受試者有14/304(5％)，對替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍(中位值為2.7倍)。對在基線和失敗時(shí)分離出的病毒株進(jìn)行基因型分析的結(jié)果表明，HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶基因中出現(xiàn)了K65R突變。
在參加研究902和907的接受過治療的受試者中，在基線病毒基因型(N=222)方面評價(jià)了患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學(xué)反應(yīng)。
在這些臨床試驗(yàn)中，94％接受評價(jià)參與者的基線HIV-1分離病毒株表達(dá)了至少一種核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)突變。在基因亞型研究中，受試者病毒學(xué)反應(yīng)與總體試驗(yàn)結(jié)果相似。
幾項(xiàng)探索性分析評價(jià)了特定突變和突變模式對病毒學(xué)結(jié)果的影響。因?yàn)榇嬖诖罅康谋容^方式，所以沒有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯對先前存在的與齊多夫定耐藥相關(guān)的突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N)呈現(xiàn)不同程度交叉耐藥性，其程度與特定突變的數(shù)目與種類相關(guān)。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療、出現(xiàn)3種或以上齊多夫定耐藥相關(guān)突變(包含了M41L或L210W反轉(zhuǎn)錄酶突變)的HIV-1受試者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答降低；然而與安慰劑相比，這些受試者應(yīng)答仍顯示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突變的出現(xiàn)，似乎不影響對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答。病毒出現(xiàn)L74V取代基因突變但無齊多夫定耐藥相關(guān)取代基因突變的受試者(N=8)對富馬酸替諾福韋二吡呋酯應(yīng)答下降。病毒表達(dá)Y115F(N=3)、Q151M(N=2)取代基因突變或T69插入基因突變(N=4)的受試者相關(guān)數(shù)據(jù)有限，所有受試者應(yīng)答均下降。
在試驗(yàn)方案規(guī)定的分析中，出現(xiàn)與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關(guān)的M184V突變的HIV-1受試者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學(xué)應(yīng)答沒有降低。這些患者中HIV-1RNA反應(yīng)在第48周期間持續(xù)存在。
研究902和907表型分析：接受過治療的受試者(N=100)基線HIV-1表型分析表明，基線病毒對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性和患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答之間存在相關(guān)性。表14按照基線富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性總結(jié)了HIV-1RNA的應(yīng)答。
抗HBV活性：
抗病毒活性：在HepG22.2.15細(xì)胞系中對替諾福韋抗HBV的抗病毒活性進(jìn)行評估，替諾福韋的EC50值在0.14～1.5μM之間，CC50(50％細(xì)胞毒性濃度)值大于100μM。在細(xì)胞培養(yǎng)中研究替諾福韋與核苷類HBV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩替卡韋、拉米夫定和替比夫定，以及與核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩曲他濱聯(lián)合用藥的抗病毒活性，未觀察到任何拮抗作用。
耐藥性：對于研究0102、0103、0106、0108、0121和LOC114648中接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療至少24周但在每研究年末時(shí)(或終止富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療時(shí))病毒血癥HBVDNA仍大于或等于400拷貝/毫升的受試者，用其治療前和治療期間配對的分離HBV逆轉(zhuǎn)錄酶氨基酸序列(部分或全段序列)樣本進(jìn)行每年一次至240周的富馬酸替諾福韋二吡呋酯累積基因型耐藥評估。研究0102和0103核苷初治人群中，HBeAg陽性受試者基線病毒載量高于HBeAg陰性受試者，并且在富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療末次給藥時(shí)間點(diǎn)時(shí)仍呈現(xiàn)病毒血癥受試者比率顯著較高(分別為15％和4％)。
仍呈現(xiàn)病毒血癥受試者的HBV分離株顯示有治療期間出現(xiàn)的突變(表15)；但是，并未出現(xiàn)發(fā)生率高且與富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥(基因型和表型分析)相關(guān)的特定突變。
交叉耐藥：在HBV核苷/核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之間觀察到交叉耐藥。
基于細(xì)胞試驗(yàn)，拉米夫定和替比夫定耐藥相關(guān)rtV173L、rtL180M和rtM204I/V突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.7至3.4倍。rtL180M和rtM204I/V雙突變后對替諾福韋的敏感性降低3.4倍。
恩替卡韋耐藥相關(guān)rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V和rtM250V突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.6至6.9倍。
阿德福韋耐藥相關(guān)rtA181V和/或rtN236T突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的2.9至10倍，攜帶rtA181T突變基因的病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.9至1.5倍。
研究0102、0103、0106、0108和0121中有152名受試者在開始接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療時(shí)HBV攜帶已知對HBV核苷/核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的突變基因：14名攜帶阿德福韋耐藥相關(guān)突變基因(rtA181S/T/V和/或rtN236T)，135名攜帶拉米夫定耐藥相關(guān)突變基因(rtM204I/V)，3名攜帶阿德福韋和拉米夫定耐藥相關(guān)突變基因。在使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療長達(dá)240周后，11/14名阿德福韋耐藥HBV受試者、124/135名拉米夫定耐藥HBV受試者和2/3名阿德福韋和拉米夫定耐藥HBV受試者均達(dá)到并維持病毒抑制(HBVDNA小于400拷貝數(shù)/mL)。3/5名攜帶rtA181T/V和rtN236T突變病毒的受試者仍有病毒血癥。
毒理研究
遺傳毒性
富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗(yàn)中能導(dǎo)致基因突變，在Ames試驗(yàn)中結(jié)果為陰性。在一項(xiàng)體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對雄性小鼠給藥結(jié)果為陰性。
生殖毒性
根據(jù)體表面積比較，在大鼠中以相當(dāng)于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，雄性大鼠在交配前連續(xù)28天給予藥物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天連續(xù)15天給予藥物，結(jié)果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對生育能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均未見影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)發(fā)情周期的改變。
致癌性
在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長期經(jīng)口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。雌性小鼠在高劑量下(暴露水平比人高16倍)肝臟腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治療劑量5倍時(shí)，未見致癌性。
其它毒性
在毒理學(xué)研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平(以AUC計(jì))對大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，出現(xiàn)了骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度降低。骨毒性的潛在機(jī)制未知。
在4種動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了腎毒性的證據(jù)。在這些動(dòng)物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2~20倍的暴露水平(以AUC計(jì))下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸尿與骨毒性的關(guān)系未知。

【韋瑞德藥物相互作用】
富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌酐聯(lián)合給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，接受聯(lián)合用藥的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測與去羥肌酐有關(guān)的不良事件。在出現(xiàn)與去羥肌酐相關(guān)的不良反應(yīng)的患者中，應(yīng)當(dāng)停用去羥肌酐。
與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥時(shí)，去羥肌酐的最大血清濃度（Cmax）和血漿濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）顯著升高（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。較高的去羥肌酐濃度有可能導(dǎo)致與去羥肌酐有關(guān)的不良反應(yīng)，包括胰腺炎和神經(jīng)病變。在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐每天400mg的患者中，觀察到CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。
在體重>60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用時(shí)，去羥肌酐腸溶劑的劑量應(yīng)當(dāng)減至每天250mg。在體重<60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用時(shí)，去羥肌酐腸溶劑的劑量應(yīng)當(dāng)減至每天200mg。聯(lián)合給藥時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐腸溶劑可以在空腹?fàn)顟B(tài)下或與清淡食物（<400kcal，20％脂肪）同時(shí)給藥。如需查閱富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐聯(lián)合用藥的更多信息，請參考去羥肌酐的完整說明書。
阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。在接受阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測其與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良事件的患者中，應(yīng)當(dāng)停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯合用時(shí)，建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時(shí)給藥。如果沒有利托那韋，阿扎那韋不應(yīng)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥。
因?yàn)樘嬷Z福韋主要通過腎臟清除，所以富馬酸替諾福韋二吡呋酯與能夠?qū)е履I功能減低或與腎小管主動(dòng)清除競爭的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經(jīng)腎臟清除的藥物濃度增高。此類藥物包括但不限于阿德福韋酯、西多福韋、阿昔洛韋、萬乃洛韋、更昔洛韋和纈更昔洛韋。降低腎功能的藥物可能會(huì)使替諾福韋血清濃度升高。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與阿德福韋酯聯(lián)合給藥治療慢性乙肝。