百濟新特藥房提供伊匹木單抗注射液(逸沃)說明書，讓您了解伊匹木單抗注射液(逸沃)副作用、伊匹木單抗注射液(逸沃)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，伊匹木單抗注射液(逸沃)說明書如下:

【逸沃藥品名稱】
通用名稱:伊匹木單抗注射液
商品名稱:逸沃/YERVOY
英文名稱:IpilimumabInjection
【逸沃成份】
活性成分：伊匹木單抗（Ipilimumab），是一種全人抗CTLA—4單克隆抗體（IgGlx），使用中國倉鼠卵巢細胞、由重組DNA技術生產。
輔料：三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽、氯化鈉、甘露醇、噴替酸、聚山梨酯80、氫氧化鈉、鹽酸和注射用水。
【逸沃性狀】
澄清至略乳光，無色至淡黃色液體，可能存在少量（極少）微粒
【逸沃適應癥】
悉性膜間皮瘤(MPM)
逸沃聯合納武利尤單抗用于不可手術切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。
該適應癥是基于CheckMate743臨床研究中非上皮樣惡性胸膜間皮瘤受試者的分析結果給予的附條件批準。該適應癥的完全批準將取決于后續開展臨床試驗證實逸沃在中國人群的臨床獲益（見[臨床試驗]）。
【逸沃規格】
西林瓶;50mg(10ml)/瓶
西林瓶：200mg（40ml）/瓶
【逸沃用法用量】
推薦劑量
逸沃需在有治療癌癥經驗的醫師的指導下給藥。
逸沃與納武利尤單抗聯合治療
惡性胸膜間皮瘤
逸沃的推薦劑量為1mg／kg，每6周1次，靜脈輸注30分鐘，聯合360mg納武利尤單抗，每3周1次，或聯合3mg／kg納武利尤單抗，每2周1次，靜脈輸注30分鐘，直至出現疾病進展或產生不可接受的毒性，或至24個月的患者沒有疾病進展。
已觀察到非典型反應（例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的小病灶，隨后腫瘤縮小）。對于臨床穩定且有疾病進展初步證據的患者，建議繼續使用逸沃聯合納武利尤單抗治療，直至證實疾病進展。
應在基線時和每劑逸沃給藥之前評估肝功能檢查（LFT）和甲狀腺功能檢查。此外，在用逸沃治療期間，必須評估免疫相關性不良反應的任何體征或癥狀（包括腹瀉和結腸炎）（參見注意事項）。
查閱納武利尤單抗的說明書（PI），了解推薦的給藥信息。
永久性停止伊匹木單治療或哲停給藥
免疫相關性不良反應的管理可能需要暫停給藥或永久性停止伊匹木單抗治療并進行全身性高劑量皮質類固醇治療。在某些情況下，可考慮添加其他免疫抑制劑治療（參見注意事項）。不建議增加或減少劑量。根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。
表2中描述了伊匹木單抗與納武利尤單抗聯合治療或在聯合治療后的第二階段（納武利尤單抗單藥治療）永久性停止或暫停治療的指南。有關免疫相關性不良反應管理的詳細指南，參見注意事項。
表2:逸沃與納武利尤單抗聯合治療或在聯合治療后的第二階段（納武利尤單抗單藥治療）的推薦治療調整方案
以下情況應永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療:

·4級或復發性3級不良反應；
·雖然進行治療調整但仍持續存在的2級或3級不良反應。
當逸沃與納武利尤單抗聯合給藥時，若暫停任一藥物，則應同時暫停另一藥物。若在暫停后重新開始給藥，則應根據個體患者的評估情況重新開始聯合治療或納武利尤單抗單藥治療。
*特殊人群*
兒童人群
尚未確立逸沃在兒童人群中的安全性和療效。
老年人群
在老年患者（≥65歲）和年輕患者（＜65歲）間，未報告安全性或療效上存在的總體差異。
腎損傷
尚未對腎損傷患者進行逸沃的安全性和療效研究。根據群體藥代動力學結果，輕至中度腎損傷患者無需調整劑量（參見藥代動力學）。
肝損傷
尚未對肝損傷患者進行伊匹木單抗的安全性和療效研究。根據群體藥代動力學結果，輕度肝損傷患者無需調整劑量（參見藥代動力學）。基線轉氨酶水平≥5倍ULN或膽紅素水平＞3倍ULN的患者必須慎用逸沃（參見藥理毒理）。
給藥方法逸沃僅供靜脈注射使用。建議輸注時間為30分鐘。
逸沃可不經稀釋用于靜脈輸注，或者采用注射用氯化鈉溶液（9mg／mL，0.9％）或注射用葡萄糖溶液（50mg／mL，5％）稀釋濃度至1—4mg／mL后輸注使用。
逸沃不得以靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
當與納武利尤單抗聯用時，應先輸注納武利尤單抗，之后同一天輸注逸沃。每次輸注需使用單獨的輸液袋和過濾器。
【逸沃禁忌】
對活性成分或[成分]所列的任何輔料存在超敏反應的患者
【逸沃注意事項】
逸沃與納武利尤單抗聯合給藥
當逸沃與納武利尤單抗聯合給藥時,請在開始治療前查閱納武利尤單抗的說明書。與納武利尤單抗治療相關的額外特殊警告和使用注意事項,請查閱其藥品說明書。多數免疫相關性不良反應經過適當的治療出現改善或緩解,包括給予皮質類固醇和治療調整（參見用法用量）。相比納武利尤單抗單藥治療，納武利尤單抗與逸沃聯合給藥時，免疫相關性不良反應的發生率更高。
聯合治療時也報告了心肺不良事件，包括肺栓塞。應持續監測患者的心肺不良反應，并在治療前以及治療過程中定期監測提示電解質紊亂和脫水的臨床癥狀、體征和實驗室異常。若出現危及生命或復發性重度心肺不良反應，應停止逸沃與納武利尤單抗的聯合治療（參見用法用量）。
應持續進行患者監測（至少至末次給藥后5個月），因為不良反應可能在逸沃與納武利尤單抗聯合治療期間或治療停止后的任何時間發生。
免疫相關性反應
伊匹木單抗與免疫活性增強或過度所致的炎性不良反應（免疫相關性不良反應）有關，可能與其作用機制有關。重度或危及生命的免疫相關性不良反應可能涉及到胃腸系統、肝臟、皮膚、神經、內分泌或其他器官系統。雖然大多數免疫相關性不良反應發生在誘導期間，但也報告了伊匹木單抗末次給藥后數月發生的情況。除非確定了其他病因，否則必須考慮腹瀉、排便頻率增加、血便、LFT升高、皮疹和內分泌疾病與炎癥和伊匹木單抗相關。早期診斷和適當管理對于盡量減少危及生命的并發癥至關重要。
對于重度免疫相關性不良反應的管理，采用全身性高劑量皮質類固醇，可能需要或無需額外的免疫抑制劑治療。
逸沃單藥和逸沃與納武利尤單抗聯合給藥的情況下，逸沃特定的免疫相關性不良反應管理指南如下。
對于疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，應暫停逸沃或逸沃與納武利尤單抗聯合治療并給予皮質類固醇。若使用皮質類固醇免疫抑制療法治療不良反應，癥狀改善后，需至少1個月的時間逐漸減量至停藥。快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果雖使用了皮質類固醇但仍惡化或無改善，則應增加非皮質類固醇性免疫抑制劑治療。

在患者接受免疫抑制劑量的皮質類固醇或其他免疫抑制劑治療期間，不可重新使用逸沃與納武利尤單抗的聯合治療。在接受免疫抑制劑治療的患者中，應使用預防性抗生素預防機會性感染。
若出現任何重度、復發的免疫相關性不良反應以及任何危及生命的免疫相關性不良反應，必須永久停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療。
免疫相關性胃腸系統反應
逸沃單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關性胃腸系統反應有關。臨床試驗中曾經報告了胃腸穿孔導致的死亡結局（參見不良反應）。

對于在晚期（不可切除或轉移性）黑色素瘤的3期研究中，接受伊匹木單抗3mg／kg單藥治療的患者（MDX010—20，參見藥理毒理），從治療開始至發生重度或致命（3—5級）免疫相關性胃腸系統反應的中位時間為8周（范圍5—13）。根據方案規定的管理指南，多數病例（90％）出現緩解（定義為降至輕度［1級］或更佳水平或基線時水平），從發生至緩解的中位時間為4周（范圍0.6—22）。
必須監測患者的胃腸系統體征和癥狀，這些體征和癥狀可能提示免疫相關的結腸炎或胃腸穿孔。臨床表現可能包括腹瀉、排便頻率增加、腹痛或便血，伴有或不伴有發熱。在臨床試驗中，免疫相關性結腸炎與粘膜炎癥（伴有或不伴有潰瘍）以及淋巴細胞和中性粒細胞浸潤的證據相關。皮質類固醇難治性免疫相關結腸炎患者中已有巨細胞病毒（CMV）感染／再激活的報道。應在出現腹瀉或結腸炎時進行糞便感染檢查（包括CMV、其他病毒病因學、培養物、艱難梭菌、寄生蟲或蟲卵），以排除感染或其他病因。
腹瀉或結腸炎的管理建議基于癥狀的嚴重程度（根據NCI—CTCAEv4對嚴重程度進行分級）。輕度至中度（1級或2級）腹瀉（每天最多增加至6次排便）或疑似輕度至中度結腸炎（例如腹痛或便中帶血）的患者可以繼續接受伊匹木單抗治療。建議給予對癥治療（例如洛哌丁胺，補液）和密切監測。如果輕度至中度癥狀復發或持續5—7天，應暫停伊匹木單抗的計劃劑量，并應開始皮質類固醇治療（例如潑尼松1mg／kg，每日口服一次，或當量）。如果緩解至0—1級或恢復至基線，則可以恢復伊匹木單抗治療（參見用法用量）。
重度（3級或4級）腹瀉或結腸炎患者必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量），并且應馬上開始全身性高劑量靜脈注射皮質類固醇治療。（在臨床試驗中，已使用2mg／kg／天甲潑尼龍進行治療）。一旦腹瀉和其他癥狀得到控制，應根據臨床判斷開始逐漸減少皮質類固醇用量。在臨床試驗中，快速減量（在＜1個月時間內）導致部分患者腹瀉或結腸炎復發。必須評估患者是否有胃腸穿孔或腹膜炎的證據。
臨床試驗對皮質類固醇難治性腹瀉或結腸炎的治療經驗有限。如果排除其他病因［包括活檢時用病毒PCR評估的巨細胞病毒（CMV）感染／復發，以及其他病毒、細菌和寄生蟲病因］，則在皮質類固醇難治性免疫相關性結腸炎中，應考慮在皮質類固醇方案中添加另一種免疫抑制劑。在臨床試驗中，除非有禁忌癥，否則均添加單劑英夫利昔單抗5mg／kg。如果懷疑有胃腸穿孔或膿毒癥，則不得使用英夫利昔單抗（參見英夫利昔單抗的說明書）。
免疫相關性結腸炎
逸沃與納武利尤單抗聯合治療已經在伊匹木單抗與納武利尤單抗聯合治療中觀察到重度腹瀉或結腸炎（參見不良反應）。應監測患者是否有腹瀉和其他結腸炎癥狀，如腹痛和粘液便或血樣便。應排除感染和疾病相關性病因。
對于4級腹瀉或結腸炎，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療，按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當量開始皮質類固醇治療。
若在逸沃與納武利尤單抗聯合治療中觀察到3級腹瀉或結腸炎，需要永久停用并按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當量開始皮質類固醇治療。
對于2級腹瀉或結腸炎，應暫停逸沃與納武利尤單抗聯合治療。若有持續腹瀉或結腸炎，應按照0.5—1mg／kg／天甲潑尼龍當量開始皮質類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質類固醇減量（若需要）后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯合治療。如果雖給予皮質類固醇但病情惡化或無改善，則應將皮質類固醇劑量增加至1—2mg／kg／天甲潑尼龍當量，并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療。
如果排除了其他原因（包括活檢時用病毒PCR評價的CMV感染／再激活，和其他病毒、細菌及寄生蟲病因學），皮質類固醇難治性免疫相關性結腸炎應考慮加用其他免疫抑制劑或用其他免疫抑制劑替代皮質類固醇治療。
免疫相關性肺炎
逸沃與納武利尤單抗聯合治療
已經在伊匹木單抗與納武利尤單抗聯合治療中觀察到了重度肺炎或間質性肺病，包括致死病例（參見不良反應）。應監測患者是否有肺炎癥狀和體征，如放射學改變（例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤）、呼吸困難和缺氧。應排除感染和疾病相關性病因。對于3級或4級肺炎，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療，應按照2—4mg／kg／天甲潑尼龍當量開始皮質類固醇治療。
對于2級（癥狀性）肺炎，應暫停逸沃與納武利尤單抗聯合治療，按照1mg／kg／天甲潑尼龍當量開始皮質類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質類固醇減量后重新開始逸沃與納武尤單抗聯合治療。如果雖給予皮質類固醇但病情惡化或無改善，則應將皮質類固醇劑量增加至2—4mg／kg／天甲潑尼龍當量，并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療。

免疫相關性肝臟毒性
逸沃單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關性肝臟毒性有關。臨床試驗報告了致命性肝功能衰竭（參見不良反應）。
在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg／kg單藥治療的患者中，從治療開始至中度至重度或致命性（2—5級）免疫相關性肝臟毒性的發生時間范圍為3—9周。根據方案規定的管理指南，從發生到緩解的時間范圍為.0.7—2周。
每次伊匹木單抗給藥前必須評估肝轉氨酶和膽紅素，因為早期實驗室數值變化可能表明新的免疫相關性肝炎的出現（參見用法用量）。在無臨床癥狀的情況下，LFT可能會升高。應評估AST和ALT或總膽紅素的升高以排除肝損傷的其他病因，包括感染、腫瘤進展或伴隨用藥，并監測直至緩解。免疫相關性肝臟毒性患者的肝臟活檢提示急性炎癥（中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞）證據的存在。
對于2級轉氨酶或總膽紅素升高的患者，應暫停伊匹木單抗的計劃劑量，并且必須監測LFT直至緩解。病情改善后可恢復伊匹木單抗治療（參見用法用量）。
對于3或4級轉氨酶或總膽紅素升高的患者，必須永久性停止治療（參見用法用量），并應立即開始全身性高劑量靜脈注射皮質類固醇激素治療（例如2mg／kg／天甲潑尼龍或當量）。必須監測這些患者的LFT直至正常化。一旦癥狀緩解且LFT顯示持續改善或恢復至基線，應根據臨床判斷開始逐漸減少皮質類固醇用量。逐漸減量應至少持續1個月。減量期間LFT升高可以通過增加皮質類固醇劑量和放慢減量速度來控制。
對于皮質類固醇治療難治性LFT顯著升高的患者，可考慮在皮質類固醇治療方案中加用另一種免疫抑制劑。在臨床試驗中，嗎替麥考酚酯被用于對皮質類固醇治療沒有反應的患者，或在皮質類固醇減量期間LFT升高，且對皮質類固醇劑量增加無反應的患者（參見嗎替麥考酚酯的說明書）。
逸沃與納武利尤單抗聯合治療
已經在逸沃與納武利尤單抗聯合治療中觀察到重度肝炎（參見不良反應）。應監測患者是否有肝炎的癥狀和體征，如轉氨酶和總膽紅素升高。應排除感染和疾病相關性病因。
對于3級或4級轉氨酶或總膽紅素升高，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療，應按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當量開始皮質類固醇治療。
對于2級轉氨酶或總膽紅素升高，應暫停逸沃與納武利尤單抗聯合治療。若該類實驗室數值持續升高，應按照0.5—1mg／kg／天甲潑尼龍當量給予皮質類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質類固醇減量（若需要）后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯合治療。如果雖給予皮質類固醇但病情惡化或無改善，則應將皮質類固醇劑量增加至1—2mg／kg／天甲潑尼龍當量，并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療。
免疫相關性皮膚不良反應
對于既往接受其他抗腫瘤免疫調節治療中出現過嚴重或威脅生命的皮膚不良反應的患者，應謹慎使用伊匹木單抗。
逸沃單藥治療
伊匹木單抗可能與免疫相關的重度皮膚不良反應有關。曾觀察到罕見的中毒性表皮壞死松解癥（TEN）（包括Stevens—Johnson綜合征）病例，其中一些具有致命性結果。在臨床試驗和上市后使用期間也曾經報告罕見的藥物反應伴嗜酸粒細胞增多和全身性癥狀（DRESS）（參見不良反應）。
DRESS表現為伴有嗜酸性粒細胞增多的皮疹，伴有以下一種或多種特征：發熱、淋巴結病、面部水腫和內臟器官受累（肝、腎、肺）。DRESS的特征在于藥物暴露和疾病發生之間有很長的潛伏期（2—8周）。
伊匹木單抗誘發的皮疹和瘙癢多為輕度或中度（1級或2級）且對癥治療有效。對于在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg／kg單藥治療的患者，從治療開始至中度至重度或致命性（2—5級）皮膚不良反應發生的中位時間為3周（范圍0.9—16周）。根據方案規定的管理指南，多數病例（87％）得到緩解，從發生到緩解的中位時間為5周（范圍0.6—29周）。
伊匹木單抗誘發的皮疹和瘙癢應基于嚴重程度來治療。患有輕度至中度（1級或2級）皮疹的患者可以通過對癥治療（例如抗組胺藥）繼續進行伊匹木單抗治療。對于持續1—2周的輕度至中度皮疹或輕度瘙癢并且局部使用皮質類固醇不能改善的患者，應開始口服皮質類固醇治療（例如潑尼松1mg／kg每日一次，或當量）。
對于患有重度（3級）皮疹的患者，應暫停伊匹木單抗的計劃劑量。如果初始癥狀改善至輕度（1級）或緩解，則可恢復伊匹木單抗治療（參見用法用量）。對于非常嚴重（4級）的皮疹或重度（3級）瘙癢的患者，必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量），并應立即開始全身性高劑量靜脈注射皮質類固醇激素治療（如2mg／kg／天甲潑尼龍）。一旦皮疹或瘙癢得到控制，應根據臨床判斷開始逐漸減少皮質類固醇用量。逐漸減量應至少持續1個月。
逸沃與納武利尤單抗聯合治療已經在逸沃與納武利尤單抗聯合治療中觀察到重度皮疹。若出現3級皮疹，應暫停逸沃與納武利尤單抗聯合治療，若出現4級皮疹，則停用。重度皮疹時，應使用1—2mg／kg／天甲潑尼龍當量的高劑量皮質類固醇進行治療。
已經觀察到過罕見的史蒂文斯-約輸遜綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）病例，其中有些甚至出現死亡結局。如果出現SJS或TEN的癥狀或體征，應停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療，將患者轉至專科機構進行評估和治療。如果患者在逸沃與納武利尤單抗聯合治療使用中出現SJS或TEN，建議永久停用。
免疫相關性神經系統反應
逸沃單藥治療
伊匹木單抗與重度免疫相關性神經系統不良反應有關。臨床試驗報告了致命的格林—巴利綜合征。還報告了重癥肌無力樣的癥狀（參見不良反應）。患者可能出現肌無力。也可能發生感覺神經病。
必須評估持續＞4天的不明原因的運動神經病、肌無力或感覺神經病，并應排除非炎癥病因，如疾病進展、感染、代謝綜合征和伴隨用藥。對于可能與伊匹木單抗有關的中度（2級）神經病（伴有或不伴有感覺神經病的運動神經病）患者，應暫停計劃劑量。如果神經系統癥狀緩解至基線，患者可恢復伊匹木單抗治療（參見用法用量）。
對于懷疑與伊匹木單抗有關的重度（3級或4級）感覺神經病患者，必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量）。患者須根據治療感覺神經病的機構指南進行治療，并應立即開始靜脈注射皮質類固醇（例如2mg／kg／天甲潑尼龍）。
運動神經病的進展必須考慮是否與免疫相關并進行相應的治療。對于重度（3級或4級）運動神經病（無論原因如何）的患者，必須永久性停止伊匹木單抗治療（參見用法用量）。免疫相關性腎炎或腎功能障礙逸沃與納武利尤單抗聯合治療已經在逸沃與納武利尤單抗聯合治療中觀察到重度腎炎或腎功能障礙（參見不良反應）。應監測患者是否有腎炎和腎功能障礙的癥狀和體征。多數無癥狀患者出現血清肌酐升高。應排除疾病相關性病因。
對于4級血清肌酐升高，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療，并按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當量開始皮質類固醇治療。
對于2級或3級血清肌酐升高，應暫停逸沃與納武利尤單抗聯合治療，按照0.5—1mg／kg／天甲潑尼龍當量給予皮質類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質類固醇減量后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯合治療。如果雖給予皮質類固醇但病情惡化或無改善，則應將皮質類固醇劑量增加至1—2mg／kg／天甲潑尼龍當量，并必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療。
免疫相關性內分泌疾病
*逸沃單藥治療*伊匹木單抗可引起內分泌系統器官炎癥，表現為垂體炎、垂體功能減退、腎上腺功能不全和甲狀腺功能減退（參見不良反應），并且患者可能出現類似于腦轉移或基礎疾病等其他病因的非特異性癥狀。最常見的臨床表現包括頭痛和疲乏。癥狀還可能包括視野缺損、行為改變、電解質紊亂和低血壓。必須排除腎上腺危象作為患者癥狀的病因。伊匹木單抗相關的內分泌疾病的臨床經驗有限。
對于在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg／kg單藥治療的患者，從治療開始至中度至非常嚴重（2—4級）免疫相關性內分泌疾病的發生時間范圍為7至近20周。在臨床試驗中觀察到的免疫相關性內分泌疾病通常使用免疫抑制劑治療和激素替代治療來進行控制。
如果出現任何腎上腺危象的跡象，如重度脫水、低血壓或休克，建議立即靜脈注射具有鹽皮質激素活性的皮質類固醇激素，且必須評估患者是否存在膿毒癥或感染。如果出現腎上腺功能不全的跡象但患者未出現腎上腺危象，則應考慮進一步檢查，包括實驗室和影像學評估。內分泌功能的實驗室結果評估可以在皮質類固醇治療之前進行。如果垂體影像學或內分泌功能的實驗室檢查異常，建議短期使用高劑量皮質類固醇治療（例如地塞米松4mg，每6小時一次，或當量）來治療受累腺體的炎癥，并應暫停伊匹木單抗的計劃劑量（參見用法用量），目前尚不清楚皮質類固醇治療是否會逆轉腺體功能障礙。應開始恰當的激素替代治療，必要時需要長期激素替代治療。
一旦癥狀或實驗室異常得到控制并且患者整體改善明顯，則可恢復伊匹木單抗治療，并應根據臨床判斷開始逐漸減少皮質類固醇用量。逐漸減量應至少持續1個月。
逸沃與納武利尤單抗聯合治療已經在逸沃與納武利尤單抗聯合治療中觀察到重度內分泌疾病，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、腎上腺功能不全（包括繼發性腎上腺皮質功能不全）、垂體炎（包括垂體功能減退）、糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒（參見不良反應）。
應監測患者是否有內分泌病和高血糖的臨床癥狀和體征，以及是否有甲狀腺功能改變（治療開始時、治療過程中定期以及臨床評估提示需要時）。患者可能出現疲乏、頭痛、精神狀態改變、腹痛、不尋常的排便習慣和低血壓，或可能類似于腦轉移或基礎疾病等其他病因的非特異性癥狀。除非鑒別到了其他病因，否則應考慮內分泌病的癥狀和體征具有免疫相關性。
對于癥狀性甲狀腺功能減退，應暫停逸沃與納武利尤單抗聯合治療，應根據需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性甲狀腺功能亢進，應暫停逸沃與納武利尤單抗聯合治療，并根據需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，也應考慮按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當量開始皮質類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質類固醇減量（若需要）后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯合治療。應繼續監測甲狀腺功能，以確保采用適當的激素替代治療。對于危及生命的甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療。
對于癥狀性2級腎上腺功能不全，應暫停逸沃與納武利尤單抗聯合治療，并根據需要開始生理性皮質類固醇替代治療。對于重度（3級）或危及生命（4級）的腎上腺功能不全，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療。應繼續監測腎上腺功能和激素水平，以確保采用適當的皮質類固醇替代治療。
對于癥狀性2級或3級垂體炎，應暫停逸沃與納武利尤單抗聯合治療，并根據需要開始激素替代治療。如果懷疑有垂體急性炎癥，也應考慮按照1—2mg／kg／天甲潑尼龍當量開始皮質類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質類固醇減量（若需要）后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯合治療。對于危及生命的（4級）垂體炎，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療。應繼續監測垂體功能和激素水平，以確保采用適當的激素替代治療。
對于癥狀性糖尿病，應暫停逸沃與納武利尤單抗聯合治療，并根據需要開始胰島素替代治療。應繼續監測血糖水平，以確保采用適當的胰島素替代治療。但對于危及生命的糖尿病，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療。
輸液反應
逸沃單藥治療或與納武利尤單抗聯合治療已經在伊匹木單抗單藥或與納武利尤單抗聯合治療的臨床試驗中觀察到嚴重輸液反應（參見不良反應）。如果出現重度或危及生命的輸液反應，必須停止逸沃單藥或逸沃與納武利尤單抗聯合治療，給予適當的藥物治療。出現輕或中度輸液反應的患者在接受逸沃單藥或逸沃與納武利尤單抗聯合治療時應給予密切監測，并依照輸液反應預防的本地治療指南預防用藥。
其他免疫相關性不良反應
逸沃單藥治療
在MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg／kg單藥治療的患者曾報告了下列懷疑與免疫相關的不良反應：葡萄膜炎、嗜酸粒細胞增多癥、脂肪酶升高和腎小球腎炎。此外，MDX010—20中接受伊匹木單抗3mg／kg聯合gp100肽疫苗治療的患者還曾報告了虹膜炎、溶血性貧血、淀粉酶升高、多器官衰竭和肺炎。上市后有伏格特—小柳—原田綜合征（Vogt—Koyanagi—Haradasyndrome）病例的報告（參見不良反應）。
同種異體造血干細胞移植（HSCT）之前或之后接受CTLA—4受體阻斷抗體的患者可發生致命或嚴重的移植物抗宿主病（GVHD）。應密切關注患者的移植物抗宿主病的證據并及時進行干預。需考慮同種異體造血干細胞移植后接受CTLA—4受體阻斷抗體治療的獲益／風險。

如果這些反應為重度（3級或4級），可能需要立即進行全身性高劑量皮質類固醇治療，并停止伊匹木單抗用藥（參見用法用量），對于伊匹木單抗相關的葡萄膜炎、虹膜炎或鞏膜外層炎，符合醫學指征時，應考慮外用皮質類固醇眼藥水治療。患有伊匹木單抗相關眼部炎癥的患者報告了一過性視力喪失。
在上市后經驗中，在接受伊匹木單抗治療的患者中曾有實體器官移植排斥的報告。伊匹木單抗治療可能增加實體器官移植受者排斥反應的風險。在這些患者中，應考慮伊匹木單抗治療的獲益與可能的器官排斥風險。
逸沃單藥溢療或與PD—1或PDLI抑制劑聯合治癥
在伊匹木單抗單藥治療和伊匹木單抗與PD1或PDL1抑制劑（包括納武利尤單抗）聯合治療中觀察到噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH），伊匹木單抗作為單藥治療或與PD1或PDLI抑制劑聯合治療時均應謹慎。如果確診HLH，應停止伊匹木單抗或伊匹木單抗與PD1或PDL1抑制劑聯合給藥，并開始HLH治療。
逸沃與納武利尤單抗聯合治療
在不同劑量、給藥方案和腫瘤類型的臨床試驗中，有小于1％的伊匹木單抗與納武利尤單抗聯合治療患者報告了以下免疫相關性不良反應：胰腺炎、葡萄膜炎、脫髓鞘、自身免疫性神經病變（包括面部和外展神經麻痹）、格林—巴利綜合征、重癥肌無力、肌無力綜合征、無菌性腦膜炎、腦炎、胃炎、結節病、十二指腸炎、肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解。上市使用后已有伏格特—小柳—原田綜合征和漿液性視網膜脫離的病例報告（參見不良反應）患有伊匹木單抗相關眼部炎癥的患者報告了一過性視力喪失。
對于疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，應暫停逸沃與納武利尤單抗聯合治療并給予皮質類固醇。一旦病情改善，可在皮質類固醇減量后重新開始逸沃與納武利尤單抗聯合治療。若出現任何復發的重度免疫相關性不良反應及任何危及生命的免疫相關性不良反應，必須永久性停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療。
肌肉毒性（肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解）在逸沃與納武利尤單抗聯合治療中曾有報告，其中一些出現死亡結局，如果患者出現肌肉毒性的癥狀和體征，應對其進行密切監測，并立即將患者轉至專科機構進行評估和治療。根據肌肉毒性嚴重程度，應暫停或停止逸沃與納武利尤單抗聯合治療（參見用法用量），并開始適當治療。
心肌炎的診斷需要高度的懷疑指數。應評估有心臟或心肺癥狀的患者是否有潛在的心肌炎。如果懷疑有心肌炎，應立即開始使用高劑量類固醇（潑尼松1—2mg/kg/天或甲強龍1—2mg/ky天）進行治療，并根據當前的臨床指南立即進行心臟病學咨詢和診斷檢查。一旦確診為心肌炎，應暫停或永久停用伊匹木單抗聯合納武利尤單抗（參見用法用量）。
疾病特異性注意事項
惡性胸膜間皮瘤
患有原發性腹膜、心包、睪丸或鞘膜間皮瘤、間質性肺病、活動性自身免疫病、需要全身免疫抑制的醫學病癥和腦轉移（除非手術切除或接受立體定向放療，并且在入組前3個月內無進展）的患者被排除在一線治療MPM的關鍵試驗之外（參見藥物相互作用和藥理學和毒理學）。因無相關數據，該類人群應在認真考慮個體可能的獲益／風險后慎用納武利尤單抗與伊匹木單抗聯合治療。
患有自身免疫性疾病的患者
有自身免疫疾病史（白搬風和充分控制的內分泌缺陷，如甲狀腺功能減退等除外）的患者，包括那些需要對原有的活動性自身免疫疾病或器官移植物維持進行全身性免疫抑制劑治療的患者，未在臨床試驗中進行評估。伊匹木單抗是一種T細胞增強劑，能產生免疫反應（參見藥理毒理），并可能干擾免疫抑制劑治療，導致基礎疾病惡化或移植物排斥風險增加。對于患有嚴重活動性自身免疫疾病的患者，應避免使用伊匹木單抗，因為進一步的免疫激活可能會立即危及生命。對于其他有自身免疫性疾病史的患者，應在認真考慮個體的潛在風險—獲益后，謹慎使用伊匹木單抗。
控制鈉攝入的患者
逸沃每10mL小瓶含23mg鈉，每40mL小瓶含92mg鈉，分別相當于WHO推薦的成人每日鈉最高攝入量2g的1.15％和4.60％。在對控制鈉攝入的患者進行治療時，應考慮這一因素。
對駕駛和操作機器能力的影響
伊匹木單抗對駕駛和使用機器的能力影響很小。
因為可能出現疲乏等潛在的不良反應（參見不良反應），建議患者在駕駛或操作機器時慎用逸沃，直至確定伊匹木單抗不會對其產生不良影響。
與維莫非尼同時給藥
根據一項1期試驗報告，同時接受伊匹木單抗（3mg／kg）和維莫非尼（960mgBID或720mgBID）時出現了無癥狀的3級轉氨酶（ALT／AST＞5倍ULN）和膽紅素（總膽紅素＞3倍ULN）水平升高。基于這些初步數據，不建議同時給予伊匹木單抗和維莫非尼。
與維莫非尼連續給藥
根據一項2期試驗報告，BRAF突變的轉移性黑色素瘤患者在使用維莫非尼治療之后使用10mg／kg伊匹木單抗進行序貫治療，其3級以上皮膚不良反應的發生率高于伊匹木單抗單藥治療。在給予維莫非尼之后再進行伊匹木單抗治療時應謹慎。
【逸沃孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
尚無妊娠女性使用伊匹木單抗的數據。動物生殖研究顯示生殖毒性（參見藥理毒理）。人IgG1會穿過胎盤屏障。對發育中的胎兒進行治療的潛在風險尚不清楚。不建議在妊娠期間或在不采用有效避孕措施的育齡期女性中使用伊匹木單抗，除非臨床獲益大于潛在風險。
哺乳在妊娠期間接受治療的食蟹猴乳汁中顯示存在極低水平的伊匹木單抗。尚不清楚伊匹木單抗是否會經人乳分泌。人乳中IgG的分泌通常有限，且IgG的口服生物利用度較低。預計不會對嬰兒造成顯著的全身暴露，且不會對母乳喂養的新生兒／嬰兒產生影響。然而，由于哺乳期嬰兒可能出現不良反應，所以在考慮到母乳喂養對孩子的益處以及伊匹木單抗治療對婦女的益處后，必須做出停止母乳喂養或停止伊匹木單抗治療的決定。
生育力
尚未進行評估伊匹木單抗對生育力影響的研究。因此，伊匹木單抗對男性和女性生育力的影響不詳。
【逸沃兒童用藥】
尚未確定逸沃用于兒童患者的安全性和有效性
【逸沃老年用藥】
在老年患者（≥65歲）和年輕患者（＜65歲）間，未報到安全性或療效上存在的總體差異
【逸沃臨床試驗】
逸沃單藥治療或與納武利尤單抗聯合治療
在與伊匹木單抗聯合治療后，納武利尤單抗單藥給藥的推薦劑量相關的額外臨床療效和安全性信息，請查閱納武利尤單抗的藥品說明書。
惡性胸膜間皮瘤(MPM)
相比化療，納武利龍學拉和伊匹木單拉聯合治療的隨機I研究（CA209743）
在一項隨機、開放性11期研究（CA209743）中，評估了伊匹木單抗1mg/kg每6周一次與納武利尤單抗3mg/kg每2周一次聯合治療的安全性和療效。該研究納入了經組織學證實且既往未經治療的上皮樣或非上皮樣組織學惡性胸膜間皮瘤患者（18歲或以上），ECOG體能狀態為0或1，在第一次研究治療后14天內未進行姑息性放療。無論患者的腫瘤PD—L1狀態如何，均可入選。
患有原發性腹膜、心包、睪丸或鞘膜間皮瘤、間質性肺病、活動性自身免疫病、需要全身免疫抑制的醫學病癥和腦轉移（除非手術切除或接受立體定向放療，并且在入組前3個月內無進展）的患者被排除在試驗之外。隨機分組按組織學（上皮樣vs.肉瘤樣或混合組織學亞型）和性別（男性vs.女性）進行分層。
共有605名患者被隨機分配接受納武利尤單抗與伊匹木單抗聯合治療（n=303）或化療（n=302）治療。納武利尤單抗與伊匹木單抗聯合治療組的患者接受納武利尤單抗3mg/kg每2周一次，30分鐘靜脈給藥，聯合伊匹木單抗1mg/kg每6周一次，30分鐘靜脈給藥，最長治療2年。化療組的患者最多接受6個周期的化療（每個周期為21天）。化療藥包括順鉑75mg/m2和培美曲塞500mg/m2或卡鉑5AUC和培美曲塞500mg/m2。

治療持續至疾病進展、出現不可接受的毒性或治療長達24個月。如果患者臨床穩定并且研究者認為其可從臨床獲益，則治療將在疾病進展之后繼續進行。因伊匹木單抗導致的不良反應而停止聯合治療的患者可以繼續接受納武利尤單抗單藥治療。從研究治療的首次劑量開始的頭12個月，每6周進行一次腫瘤評估，然后每12周進行一次腫瘤評估，直至疾病進展或研究治療停止。
CA209743基線特征在所有治療組中基本平衡。中位年齡為69歲（范圍：25—89歲），72％65歲，26％275歲。大多數患者是白人（85％）和男性（77％）.基線ECOG體能狀態為0(40％)或1(60％),PD-L121％的患者為80％,PD-L1<1％的患者為20％,75％為上皮樣組織學，25％為非上皮樣組織學。
CA209743的主要療效結局評估指標是os。其他療效終點為PFS，ORR、緩解持續時間和疾病控制率（DCR），由設盲獨立中心審查（BICR）采用改良的RECIST標準進行評估。
研究證實，在預先指定的中期分析時（至少觀察到403起事件，占最終分析計劃事件數目的85％），隨機至納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療的患者較之化療組患者Os顯著改善.Os的最短隨訪時間為22個月。
療效結果如圖1和表5所示。
圖1：OS的Kaplan-Meier曲線(CA209743)
【逸沃藥理毒理】
藥理作用
細胞毒`性T淋巴細胞抗原4（CTLA—4）是T細胞活性^的重要調節因子。伊匹水單抗是一種CTLA—4免疫檢查點抑制劑，阻-斷由CTLA—4通路誘導的T細胞抑制信號，增加活性效應T細胞的數量（能針對腫瘤細胞直接發起T細胞免疫攻擊）.CTLA—4阻斷也能降低調節T細胞功能，有助于抗腫瘤免疫應答增強。伊匹木單抗可選擇性地耗盡腫瘤部位的調節T細胞，導致腫瘤內效應T細胞/調節T細胞的比例增加，從而導致腫瘤細胞死亡。
臨床前安全性數據
在猴類中開展的靜脈輸液重復劑量毒理學研究中，伊匹木單抗通常耐受良好。免疫介導的不良反應并不常見（約3％），包括結腸炎（導致一例死亡）、皮炎和輸液反應（可能由于快速注射速率導致的急性細胞因子釋放）。在一項沒有伴隨組織病理學結果的研究中觀察到甲狀腺和睪丸重量降低；該發現的臨床相關性尚不清楚。
在以食蟹猴為對象的一項研究中評估了伊匹木單抗對出生前和出生后發育的影響。懷孕母猴從妊娠早期器官形成開始直至分娩，每3周接受一次伊匹木單抗，其暴露（AUC）水平與給予伊匹木單抗3mg/kg臨床劑量相關的暴露水平相似或更高。在妊娠的前兩期未檢測到生殖方面的治療相關不良效應。從妊娠晚期開始，與對照組動物相比，伊匹木單抗組出現較高的流產、死胎、早產（相應較輕的出生體重）發生率以及較高的胎仔死亡率；這些發現與劑量有關。此外，在出生前暴露于伊匹木單抗的2只胎仔的泌尿生殖系統出現了外部發育異常或內臟發育異常。一只雌性幼猴患有左腎和輸尿管的單側腎發育不全，一只雄性幼猴患有尿道閉塞，伴有尿路梗阻和皮下陰囊水腫。這些畸形與治療的關系尚不清楚。
目前還沒有對伊匹木單抗的致突變和致癌潛力進行評估的研究。
尚未開展生育力研究.
【逸沃藥代動力學】
*全/球患者數據*
在785例`患有晚期黑色素瘤的患者中^研究了伊匹木單抗的藥代動力學，患者接受的誘導劑量范-圍為0.3—10mg/kg，每3周給藥一次，共4劑。結果顯示，伊匹本單抗的Cmax.Cmin和AUC在所評估劑量范圍內與劑量成比例。伊匹木單抗每3周重復給藥后，發現清除率不隨時間變化，并觀察到極小系統蓄積情況，由蓄積指數1.5倍或更低所證實。伊匹木單抗的穩態在第3劑時達到。基于群體藥代動力學分析，得到以下伊匹木單抗的平均值（變異系數％）參數：終末半衰期為15.4天（34.4％）；系統清除率為16.8mL／h（38.1％）：穩態分布容積為7.471（10.1％）。在3mg／kg誘導方案的穩態下達到的平均（變異系數％）伊匹木單抗Cmin為19.4μg／mL（74.6％）。
伊匹木單抗清除率隨著體重的和基線時LDH的升高而遞增；然而，在基于mg／kg給藥的時候，在乳酸脫氫酶（LDH）或體重增加時無需調整劑量。年齡（范圍23—88歲）、性別、布地奈德或達卡巴嗪伴隨用藥、體能狀態、HLA—A2＊0201狀態、輕度肝損傷、腎損傷、免疫原性和既往接受抗癌治療不會影響清除率。評估伊匹木單抗在兒童患者或肝腎損傷患者中藥代動力學的對照研究尚未開展。
根據一項對497例晚期黑色素瘤患者的暴露量—反應的分析，總生存期與既往全身抗癌治療無關，并且隨著伊匹木單抗Cminss血漿濃度的升高而遞增。
逸沃與納武利尤單抗聯用：
當伊匹木單抗1mg／kg每6周一次與納武利尤單抗3mg／kg每2周一次聯合給藥時，伊匹木單抗的清除率與其單藥治療時相比升高了11％，納武利尤單抗的清除率與其單藥治療時相比增加了12％。這些變化不被認為具有臨床相關性。
當伊匹木單抗1mg／kg每6周一次與納武利尤單抗3mg／kg每2周一次聯合給藥時，納武利尤單抗的清除率在存在抗納武利尤單抗抗體的情況下升高了12％，被認為無臨床相關性。
中國患者數據
根據2379患者可用數據匯總進行的群體藥代動力學（PPK）分析，基于11項黑色素瘤、腎細胞癌和結直腸癌患者的全球研究（n＝2223）和3項中國黑色素瘤和結直腸癌患者的研究（n＝156），中國患者伊匹木單抗的清除率和暴露量與非亞裔患者相似（＜20％差異），未觀察到伊匹木單抗在單藥治療時藥代動力學的種族差異。
納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療的藥代動力學在研究CA209672中通過非房室分析進行了評估，給藥劑量包括：納武利尤單抗3mg／kg每2周一次聯合伊匹木單抗1mg／kg每6周一次（n＝9）；納武利尤單抗3mg／kg聯合伊匹木單抗1mg／kg每3周一次共4次，之后給予納武利尤單抗240mg每2周一次（n＝9）；納武利尤單抗1mg／kg聯合伊匹木單抗3mg／kg每3周一次共4次，之后給予納武利尤單抗240mg每2周一次（n＝9）。在中國受試者中，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗給藥時的藥代動力學，或伊匹木單抗聯合納武利尤單抗給藥時的藥代動力學，分別與納武利尤單抗或伊匹木單抗單藥治療時的藥代動力學相似。
特殊人群
腎損傷
在對轉移性黑色素瘤患者的臨床研究數據進行群體藥代動力學分析中發現，既往存在輕度和中度腎損傷的情況不影響伊匹水單抗的清除率。既往存在重度腎損傷的臨床和藥代動力學數據有限，無法確定劑量調整的潛在需求。
肝損傷在對轉移性黑色素瘤患者的臨床研究數據進行群體藥代動力學分析中發現，既往存在輕度肝損傷的情況不影響伊匹木單抗的消除率。既往存在中度肝損傷的臨床和藥代動力學數據有限，無法確定劑量調整的潛在需求。在臨床研究中未發現既往存在重度肝損傷的患者。
【逸沃貯藏】
保存在冰箱內（2℃-8℃）
不可冷凍
存放在原包裝內避光貯存
對于首次開封或稀釋后的保存條件，參見[有效期]
【逸沃包裝】
玻璃瓶，1瓶/盒
【逸沃有效期】
未開封36個月
開封后
按照微生物學觀點，藥品一旦開封應立即進行屬豬或稀釋輸注，已證明未稀釋或稀釋后的溶液（1-4mg/ml）在25℃和2℃-8℃下保持使用時的化學和物理穩定性的時間為24小時，如果不能立即使用，輸注溶液（未稀釋或稀釋后）可在冰箱（2℃-8℃）或室溫（20℃-25℃）下儲存長達24小時
【逸沃執行標準】
藥品注冊標準：JS20210023
【逸沃上市許可持有人】
名稱:Bristol-MyesSquibPharmaEEIG
注冊地址:Plaza254,BiancbardstownCorportePark2,Dublin15,DIST867,愛爾蘭
【逸沃生產企業】
企業名稱:Bito-MyersSqubHoldingsParma,Lud,LibililyCompany
生產地址:Road686Km23Bo.Tierras,Nuevas,Mant,PuertoRico,(PR)00674,美國