百濟新特藥房提供克唑替尼膠囊(賽可瑞)說明書，讓您了解克唑替尼膠囊(賽可瑞)副作用、克唑替尼膠囊(賽可瑞)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，克唑替尼膠囊(賽可瑞)說明書如下:

【賽可瑞藥品名稱】
通用名稱:克唑替尼膠囊
英文名稱:CrizotinibCapsules
商品名稱:賽可瑞
【賽可瑞成分】
賽可瑞主要成份為克唑替尼
其化學名稱為：
(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿
輔料名稱：二氧化硅、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。
【賽可瑞性狀】
賽可瑞為膠囊劑，內容物為白色至淡黃色粉末。
【賽可瑞適應癥】
克唑替尼膠囊可用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
克唑替尼膠囊可用于ROS1陽性的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。
【賽可瑞規格】
200mg
【賽可瑞用法用量】
患者選擇
賽可瑞必須在有使用經驗的醫療機構中并在特定的專業技術人員指導下使用。服用賽可瑞前，必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性或ROS1陽性評估結果。
推薦劑量
克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日兩次，與食物同服或不同服，直至疾病進展或患者無法耐受。
膠囊應整粒吞服。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時間短于6小時。如果在服藥后嘔吐，則在正常時間服用下一劑藥物。
發生不良反應時的劑量調整
推薦的減少劑量方法如下：

第一次減少劑量：口服，200mg，每日兩次

第二次減少劑量：口服，250mg，每日一次

如果每日一次口服250mg克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服。

發生不良反應時克唑替尼膠囊的劑量減少指南參見表1和表2。
應在每月和有臨床需求時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數，如果出現3或4級異常
或發燒或感染時，應增加監測頻度。
肝損害患者
克唑替尼主要在肝臟代謝。肝損害患者應謹慎使用克唑替尼進行治療（見表2和[注意事項]、[不良反應]、[藥代動力學]）。
根據NCI的分類，對于輕度肝損害患者（AST>ULN且總膽紅素≤ULN，或AST為任何值且總膽紅素>ULN但≤1.5倍ULN），無需調整克唑替尼起始劑量。對于中度肝損害患者（AST為任何值，總膽紅素>1.5倍ULN且≤3倍ULN），推薦的克唑替尼起始劑量為200mg每天兩次。對于重度肝損害患者（AST為任何值，總膽紅素>3倍ULN），推薦的克唑替尼起始劑量為250mg每天一次（見[藥代動力學]）。尚未在肝損害患者中研究如何根據Child-Pugh分類調整克唑替尼劑量。
腎損害患者
根據群體藥代動力學分析，對輕度(肌酐清除率[CLcr]為60至89ml/分鐘)和中度([CLcr]為30至59ml/分鐘)腎損害的患者不需要進行起始劑量調整。在無需透析的嚴重腎損傷([CLcr]小于30ml/分鐘)患者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為250mg，口服，每日一次。(見[藥代動力學]項下“特殊人群”)
合用CYP3A強抑制劑時的劑量調整
避免合并使用CYP3A強抑制劑。若無法避免合并使用CYP3A強抑制劑，應減少克唑替尼膠囊劑量至250mg口服，每天一次（見[藥物相互作用]）。停止使用CYP3A強抑制劑后，恢復克唑替尼膠囊劑量至使用CYP3A強抑制劑前的水平。
【賽可瑞不良反應】
以下具有臨床意義的不良反應在說明書的其他部分進行了描述：

肝毒性（見[注意事項]）

間質性肺病/非感染性肺炎（見[注意事項]）

QT間期延長（見[注意事項]）

心動過緩（見[注意事項]）

嚴重視力喪失（見[注意事項]）

在研究A8081014（包括從對照組轉為治療組的另外的109例患者）、研究A8081007、ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌研究（n=50）、研究A8081005（一項ALK陽性非小細胞肺癌單臂試驗，n=1063）以及劑量探索研究的一個額外ALK陽性非小細胞肺癌擴展組（n=154）中，1719例患者每天接受兩次250mg克唑替尼，而“注意事項”部分的數據便反映了克唑替尼在這些患者中的使用經驗。
下述數據主要基于2項開放、隨機、陽性藥物對照試驗（研究A8081007和A8081014）中的343例ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者，這些患者接受的克唑替尼劑量為250mg，每日兩次。在一項單臂研究A8081001中也對50例ROS1陽性轉移性非小細胞癌患者使用克唑替尼的安全性進行了評估。在研究A8081005、A8081007和A8081014中包括了252例中國患者。
由于各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的，臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。
克唑替尼膠囊最常見的不良反應（≥25％）為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、轉氨酶升高、疲乏、食欲減退、上呼吸道感染、頭暈和神經病變。
此外，與導致中斷給藥有關的最常見的不良反應（≥3％，全因果關系頻率）為中性粒細胞減少癥（11％）、轉氨酶升高（7％）、嘔吐（5％）和惡心（4％）。與導致減少劑量有關的最常見的不良反應（≥3％，全因果關系頻率）為轉氨酶升高（4％）、中性粒細胞減少癥（3％）。在302名(18％)患者中，與永久中斷給藥有關的全因果關系最常見不良反應（≥1％）為間質性肺疾病（1％）和轉氨酶升高（1％）（N=1722，1719+3名入組到研究A8081001中ALK陰性組的ROS1陽性非小細胞肺癌患者）。
另外，還報告了克唑替尼臨床研究（N=1722）中的不良反應：貧血a（15％）（非常常見≥1/10）；血肌酐升高b（8％），血堿性磷酸酶升高（7％）、食管炎c(2％)、血睪酮下降d(2％)和心力衰竭e（1％）（常見：≥1/100至<1/10）；胃腸道穿孔f（<1％），急性腎功能衰竭（<1％），腎功能衰竭（<1％）和血肌酸磷酸激酶升高（<1％）*（不常見：≥1/1000至<1/100）。
代表相同的醫學概念或條件的事件術語，被分組在一起并報告為單一藥物不良反應。在至數據截止日期的研究中實際報告的、并歸為相關藥物不良反應的術語在括號中表示，如下所列。
a貧血（貧血，血紅蛋白下降，低色素性貧血）
*肌酸磷酸激酶不屬于克唑替尼臨床試驗中的標準實驗室檢查項目。

b血肌酐升高（血肌酐升高，肌酐腎清除率下降）
c食管炎（食管炎，食管潰瘍）
d血睪酮下降（血睪酮下降，性腺機能減退，繼發性性腺功能減退癥）
e心力衰竭（心衰，充血性心力衰竭，射血分數降低，左心衰，肺水腫）。在臨床研究中（n=1722），19例（1.1％）接受克唑替尼治療的患者發生任何級別的心力衰竭，8例（0.5％）患者為3級或4級，3例（0.2％）患者為致命性結果。
f胃腸道穿孔（胃腸道穿孔，腸穿孔，大腸穿孔）
既往未接受過治療的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌-研究A8081014
表3中的數據來源于在一項隨機、多中心、開放、陽性藥物對照試驗（研究A8081014）中接受治療的340例ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者，這些患者既往未接受過全身性晚期疾病治療。克唑替尼膠囊組（n=171）的患者口服克唑替尼膠囊250mg，每日兩次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療組總共有169例患者接受了培美曲塞500mg/m2聯合順鉑75mg/m2（n=91）或卡鉑（其劑量經計算可產生5或6mg×min/mL的濃度-時間曲線下面積[AUC]）（n=78）。如果沒有劑量限制性化療相關毒性，則化療通過靜脈輸注給藥，每3周一次，最多6個療程。6個療程后，患者仍在參與研究且沒有其他抗癌治療，腫瘤評估將繼續，直到記錄到疾病進展為止。

克唑替尼膠囊組和化療組的患者的中位治療持續時間分別為10.9個月和4.1個月。從化療轉為接受克唑替尼膠囊的患者的中位治療持續時間為5.2個月。在研究A8081014中接受治療的340例患者中，中位年齡為53歲，16％的患者大于65歲。共有62％的患者為女性，46％的患者為亞洲人。
34％接受克唑替尼膠囊治療的患者報告了嚴重不良事件。接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的最常見嚴重不良事件為呼吸困難（4.1％）和肺栓塞（2.9％）。接受克唑替尼膠囊治療的患者中有2.3％出現了致死性不良事件，包括敗血性休克、急性呼吸衰竭和糖尿病酮癥酸中毒。
接受克唑替尼膠囊治療的患者中，6％的患者因不良反應而需要減少劑量。導致這些患者減少劑量的最常見不良反應為惡心（1.8％）和轉氨酶升高（1.8％）。
因不良反應而永久停止克唑替尼膠囊治療的比例為8％。導致接受克唑替尼膠囊治療的患者永久停止治療的最常見不良反應為轉氨酶升高（1.2％）、肝毒性(1.2％)和間質性肺病（ILD，1.2％）。
表3和表4匯總了接受克唑替尼膠囊治療的患者的常見不良反應和實驗室檢查異常。
接受克唑替尼膠囊治療的患者中，總體發生率在1％和60％之間的其他不良反應包括惡心（56％）、食欲減退（30％）、疲乏（29％）、神經病變（21％；步態障礙、感覺減退、肌無力、神經痛、周圍神經病變、感覺錯亂、外周感覺神經病變、多發性神經病、感覺障礙）、皮疹（11％）、腎囊腫（5％）、ILD（1％；ILD、肺炎）、暈厥（1％）和血睪酮下降（1％；性腺功能減退）。
接受克唑替尼膠囊治療的患者中，發生率<1％的臨床相關不良反應包括光敏感性（0.3％）。
既往未接受過治療的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌–東亞患者研究A8081029
表7中的數據來源于在一項隨機、多中心、開放、陽性藥物對照試驗（研究A8081029）中接受治療的205例ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者，這些患者既往未接受過全身性晚期疾病治療。克唑替尼膠囊組（n=104）的患者口服克唑替尼膠囊250mg，每日兩次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療組總共有101例患者接受了培美曲塞500mg/m2聯合順鉑75mg/m2（n=91）或卡鉑（其劑量經計算可產生5或6mg·min/mL的濃度-時間曲線下面積[AUC]）。化療通過靜脈輸注給藥，每3周一次，最多6個療程。6個療程后，患者仍在參與研究且沒有其他抗癌治療，腫瘤評估將繼續，直到記錄到疾病進展為止。
克唑替尼膠囊組和化療組的患者的中位治療持續時間分別為17.3個月和4.2個月。從化療轉為接受克唑替尼膠囊的患者的中位治療持續時間為14.5個月。在研究A8081029中接受治療的205例患者中，中位年齡為49歲，6％的患者大于65歲。共有55％的患者為女性，89％的患者來自中國大陸。
分別有45例（43.3％）接受克唑替尼膠囊治療以及13例（12.9％）接受化療組的患者報告了嚴重不良事件。接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的最常見嚴重不良事件為肺炎（3.8％）和肺栓塞（2.9％）。接受克唑替尼膠囊治療的患者中有1.9％出現了致死性不良事件，包括1例ILD。
接受克唑替尼膠囊治療的患者中，15.4％的患者因不良反應而需要減少劑量。導致這些患者減少劑量的最常見不良反應為轉氨酶升高（10.6％），中性粒細胞減少癥（1.9％），心電圖QT延長（1.0％），低鈣血癥（1.0％），白細胞減少癥（1.0％）和血小板減少癥（1.0％）。
因不良反應而永久停止克唑替尼膠囊治療的比例為26.9％。導致接受克唑替尼膠囊治療的患者永久停止治療的最常見不良反應為死亡（1.9％）、間質性肺病（1.9％）、胸膜積液（1.9％）和肺栓塞（1.9％）。
表7和表8匯總了接受克唑替尼膠囊治療的患者的常見不良反應和實驗室檢查異常。
接受克唑替尼膠囊治療的患者中，總體發生率在1％和50％之間的其他不良反應包括中性粒細胞減少癥（47.1％）、白細胞減少癥（45.2％）、食欲減退（26.0％）、皮疹(11.5％)、疲乏（8.7％）、血堿性磷酸酶升高（7.7％）、血肌酐升高（7.7％）、腎囊腫（4.8％）、消化不良（3.8％）、心電圖QT延長（3.8％）、間質性肺病（2.9％）和暈厥（1.0％）。
ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌-研究A8081001
研究A8081001中，在50例ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌患者中評估了克唑替尼的安全性，總體上與克唑替尼在ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者（n=1669）中的安全性一致。研究A8081001中92％的患者出現視覺異常，其中90％為1級，2％為2級。克唑替尼的中位治療持續時間為34.4個月。
ROS1陽性晚期非小細胞肺癌-研究A8081063
對研究A8081063中127例ROS1陽性晚期NSCLC患者的評估，克唑替尼的安全性特征與之前報告的參與研究A8081001的ROS1陽性晚期NSCLC患者中克唑替尼的安全性特征相似。大部分AE的嚴重程度為1或2級。最常見的（≥30％患者）治療相關AE為轉氨酶升高（52.8％）、視覺異常（46.5％）、惡心（40.9％）、腹瀉（37.0％）和嘔吐（32.3％）。中位治療持續時間為7.9個月（范圍：0.14-21.9個月），到數據截止時，80例（63％）患者仍在積極接受克唑替尼治療。
特定藥物不良反應描述
視覺異常
1719名患者中有63％出現了視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊或玻璃體飛蚊癥。大多數（95％）患者都為1級視覺不良反應。分別有0.8％和0.2％的患者出現3級和4級視覺損害。7例（0.4％）患者暫時中斷治療，2例（0.1％）患者因視覺異常減少劑量。接受克唑替尼治療的患者均未因視覺異常永久停止治療。
根據視覺癥狀評估問卷（VisualSymptomAssessmentQuestionnaire，VSAQ-ALK），研究A8081007和A8081014中接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的視覺障礙發生率高于化療組患者。視覺異常一般在用藥的第一周內開始出現。研究A8081007和A8081014中的大多數克唑替尼膠囊組患者（>50％）報告了視覺障礙；根據VSAQ-ALK問卷獲得的結果，這些視覺障礙的發生率為每周4-7天，最長持續1分鐘，對日常生活有輕微影響或沒有影響（評分為0-3分，VSAQ-ALK最高分為10分）。
一項眼科亞組研究在特定時間點使用特定的眼科評估，共54例NSCLC患者接受了評估，這些患者接受克唑替尼250mg，每日兩次。38例（70.4％）患者在治療期間出現視覺異常（系統器官分類）的全因果關系不良事件，其中30例進行了眼科檢查。在這30例患者中，報告了14例（36.8％）任何類型的眼科異常，16例（42.1％）則無眼科發現。最常見的異常涉及裂隙燈檢（21.1％），眼底檢查（15.8％）和視敏度檢查（13.2％）發現的異常。許多患者有預先存在的眼部異常及身體伴發狀況可能導致眼部異常的發生，但并不能確定與克唑替尼結論性的因果關系。未發現有關眼房水細胞計數和眼前房房水閃光評估的異常。也未出現與最佳矯正視力、玻璃體、視網膜或視神經的變化有關的克唑替尼相關的視覺障礙。
患者若出現新發的4級視力喪失，應停止克唑替尼治療，并進行適當的眼科檢查。如果視覺異常持續出現或加劇，建議進行眼科檢查（見[用法用量]和[注意事項]）。
神經病變
在1719例患者中，有25％出現了神經病變，最常見的實際上為感覺神經病變。大多數事件（95％）的嚴重程度為1級或2級。
另外還報告，味覺障礙也是這些研究報告的很常見的不良事件，嚴重程度主要為1級。
腎囊腫
1719例患者中有3.0％出現腎囊腫。接受克唑替尼膠囊治療的患者出現的大部分腎囊腫為復雜性腎囊腫。觀察到局部囊性侵及腎臟，在某些病例中影像特征表明膿腫形成。但是，在臨床試驗中微生物檢測均未確認腎膿腫。
此外，還報告對于出現腎囊腫的患者，應考慮通過影像學檢查和尿液分析進行定期監測。
腎毒性
在ALK陽性的晚期NSCLC患者服用克唑替尼的臨床試驗中，估計的腎小球濾過率（eGFR）在兩周從96.42mL/min/1.73m2（N=1681）的基線中位數降低到80.23mL/min/1.73m2（N=1499）。從治療的12到104周，eGFR中位數無臨床意義的變化。服用克唑替尼最后劑量四周后，eGFR中位數略有增加（83.02mL/min/1.73m2）。總體而言，76％的患者eGFR下降到<90mL/min/1.73m2，38％的患者下降到<60mL/min/1.73m2，3.6％的患者下降至<30mL/min/1.73m2。
肝毒性
在克唑替尼研究中，ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌患者中1級或2級轉氨酶升高的中位發生時間為23天。3級或4級轉氨酶升高的中位發生時間為43天。

3級和4級轉氨酶升高通常在中斷給藥后可以恢復。在克唑替尼研究中，ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌患者（N=1722）中有76例（4％）因轉氨酶升高減少劑量。17例（1％）患者需永久停用賽可瑞治療。
應根據[用法用量]和[注意事項]的建議對患者進行肝毒性監測和管理。
胃腸道影響
惡心（57％）、腹瀉（54％）、嘔吐（51％）和便秘（43％）是最常報告的全因果關系胃腸道事件（n=1722）。大多數事件的嚴重程度為輕度到中度。惡心和嘔吐的中位發生時間為3天，且事件在治療3周后發生頻率下降。支持性治療應包括使用止吐藥。腹瀉和便秘的中位發生時間分別為13和17天。腹瀉和便秘的支持性治療應分別包括使用常用止瀉藥和通便藥。
在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在克唑替尼膠囊上市后使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告（見[注意事項]）。
QT間期延長
1722例患者中有27例（1.6％）報告了全因果關系3級或4級心電圖QT間期延長（見[注意事項]和[藥代動力學]）。
在使用盲法手動測量ECG的單臂ECG亞組研究（見[藥代動力學]）中，11例（21％）患者QTcF較基線值增加≥30ms且<60ms，1例（2％）患者QTcF較基線值增加≥60ms。未發現患者最大QTcF≥480ms。集中趨勢分析表明，QTcF較基線值最大平均變化為12.3ms（95％CI5.1-19.5ms，從方差分析[ANOVA]計算的最小二乘平均值[LS]），發生在第2療程第1天用藥后6小時。在所有第2療程第1天時間點，QTcF較基線值的LS平均變化的所有90％CI上限<20ms。
QT間期延長可導致心律失常，是導致猝死的一個風險因素。QT間期延長的臨床表現主要為心動過緩、頭暈和暈厥。電解質紊亂、脫水和心動過緩可進一步增加QTc間期延長的風險，因此，建議具有胃腸道毒性的患者定期監測ECG和電解質水平（見[注意事項]）。
心動過緩
如要合并使用可引起心動過緩的藥物，應進行仔細評估。出現癥狀性心動過緩的患者應按照“劑量調整”及“注意事項”章節中的建議進行管理（見[用法用量]和[注意事項]）。
中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥
在參與研究的ALK陽性或ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者（N=1722）中，212例（12％）接受克唑替尼治療的患者出現3級或4級中性粒細胞減少癥。各級中性粒細胞減少癥的中位發生時間為89天。分別有3％和<1％的患者因中性粒細胞減少癥而減少劑量和永久停用賽可瑞治療。克唑替尼的臨床研究中出現發熱性中性粒細胞減少癥的患者少于0.5％。
在參與研究的ALK陽性或ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者（N=1722）中，48例（3％）接受克唑替尼治療的患者出現3級或4級白細胞減少癥。各級白細胞減少癥的中位發生時間為85天。
<0.5％的患者因白細胞減少癥而減少劑量，沒有患者因白細胞減少癥而永久停用賽可瑞治療。
在ALK陽性或ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者中進行的臨床研究中，患者發生白細胞和中性粒細胞3級或4級減少的頻率分別為4％和13％。
應在每月和出現臨床指征時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數，如果出現3級或4級異常或出現發熱或感染，應更加頻繁地重復檢查。對于出現血液學實驗室檢查異常的患者，請參見[用法用量]。
上市后經驗
在克唑替尼膠囊批準上市后的使用過程中還發現了以下其他不良反應。由于這種不良反應是由用藥患者主動上報，因此無法準確估計該不良反應發生頻率或者該不良反應是否與藥物相關。
檢查：血肌酸磷酸激酶升高（CPK）
【賽可瑞禁忌】
禁用于對克唑替尼或賽可瑞中任一成分（見[成分]-輔料名稱）過敏的患者。

【賽可瑞注意事項】
ALK陽性和ROS1陽性情況的評估
對患者是否為ALK陽性或ROS1陽性進行評估時，必須選擇經充分驗證且可靠的方法，避免出現假陰性或假陽性結果。
肝毒性
在臨床試驗中，接受克唑替尼膠囊治療的1719例患者中有2例(0.1％)發生了藥物引起的致命性肝毒性反應。10例接受克唑替尼膠囊治療的患者(＜1％)出現了ALT或AST升高大于或等于正常值上限3倍同時總膽紅素升高大于或等于正常值上限2倍而堿性磷酸酶正常。分別有187名(11％)和95名(5.7％)患者的ALT和AST升高大于正常值上限5倍。17例患者(1.0％)因轉氨酶升高而需要永久停藥。轉氨酶升高通常發生在治療的前2個月內。
肝功能檢查包括ALT、AST和總膽紅素，在治療開始的最初兩個月應每周檢測一次，之后每月檢測一次，并且根據臨床狀況對轉氨酶水平升高的患者更頻繁地進行重復檢測轉氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據表2的說明進行臨時暫停給藥、減量或永久停藥。(見[用法用量]和[不良反應])
間質性肺病(非感染性肺炎)
接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現嚴重的、危及生命或致命性間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在臨床試驗中(n=1719)，50例(2.9％)接受克唑替尼膠囊治療的患者出現了不同級別的ILD，18例(1.0％)患者出現了3級或4級ILD、8例(0.5％)患者出現了致命性間質性肺病。根據獨立審查委員會(IRC)對ALK陽性非小細胞肺癌患者(N=1669)的評估，20例(1.2％)患者出現ILD/肺炎，包括10例(＜1％)出現致命性結果的患者。這些事件通常發生在開始接受克唑替尼膠囊治療后的最初3個月內。
另外，如果患者有間質性肺病/肺炎指征，應監測其肺部癥狀。如果懷疑出現間質性肺病/肺炎，應暫停賽可瑞治療。鑒別診斷間質性肺病樣疾病時(如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和支氣管擴張)應考慮藥物誘導的間質性肺病/肺炎。
應排除其他潛在原因引起的ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現治療相關的ILD/非感染性肺炎，應永久停止克唑替尼的治療(見[用法用量]及[不良反應])。
QT間期延長
接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現QTc間期延長(見[用法用量]和[藥代動力學])，可導致室性心動過速(如：尖端扭轉型室性心動過速)或猝死的風險增加。在臨床試驗中，通過對心電圖自動記錄的評估發現，1616例患者中有34例(2.1％)QTcF≥500ms(采用Fridericia法校正QT)，1582例患者中有79例(5.0％)QTcF相比基線的增加≥60ms。
先天性長QT綜合征患者應避免服用克唑替尼膠囊。對于充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質異常患者，以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致QT間期延長藥物的患者，使用賽可瑞治療時應定期監測其心電圖、電解質和腎功能。服用賽可瑞時，應盡可能在第一次給藥前密切監測ECG和電解質(如：血鈣、鎂、鉀)，并建議定期監測ECG和電解質，尤其是在開始治療時出現嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時。
QTc大于500ms或與基線相比的變化大于或等于60ms并伴有尖端扭轉型室速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常癥狀/體征的患者應永久停用克唑替尼膠囊。必須立即咨詢心內科醫生的建議。在至少2個單獨的ECG上QTc大于500ms的患者應暫停使用克唑替尼膠囊，直到恢復至QTc小于或等于480ms，然后繼續按表2中描述的減少劑量(見[用法用量]和[藥代動力學])。
心動過緩
接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會出現有癥狀的心動過緩(如：暈厥、頭暈、低血壓)。在不同的臨床試驗里接受克唑替尼治療的1719例患者中有219名(12.7％)，出現心動過緩。2.4％接受克唑替尼膠囊治療的患者出現了3級暈厥，而接受化療的患者為0.6％。另外也報告了，直到開始治療后數周，克唑替尼才對心率下降產生全面影響。
盡可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動過緩的藥物(如β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛)同時使用。應定期監測心率和血壓。如果出現不會危及生命的癥狀性心動過緩，暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復為無癥狀性心動過緩或心率為60bpm或以上，重新評估合并用藥，并調整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動過緩，應永久停用本藥；如果與已知可引起心動過緩或低血壓的合并用藥有關，應暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復為無癥狀性心動過緩或心率為60bpm或以上，如果可以停用或調整合并用藥的劑量，則可在頻繁監測下繼續使用克唑替尼膠囊250mg，每日一次(見[用法用量]和[不良反應])。
嚴重視力喪失
在所有臨床試驗中，4級視野缺損伴視力喪失的發生率為0.2％(4/1719)。根據報告，視神經萎縮和視神經障礙是視力喪失的潛在原因。
新發嚴重視力喪失(單眼或雙眼最佳矯正視力小于20/200)的患者應停用克唑替尼。對新發嚴重視力喪失進行眼科評估，包括最佳矯正視力、視網膜照相、視野、光學相干斷層掃描(OCT)和其他適當的評估。尚無足夠的信息可以描述嚴重視力喪失患者繼續使用克唑替尼的風險，決定繼續使用克唑替尼時應考慮對患者的潛在益處。
如果視覺異常持續出現或加劇，建議進行眼科檢查(見[不良反應])。
胚胎毒性
根據克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用后可能會給胎兒帶來傷害。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期間口服克唑替尼(暴露量與人類最大推薦劑量時觀察到的暴露量相近)后導致了胚胎毒性和胎仔毒性。應告知妊娠婦女賽可瑞對胎兒的潛在風險。應告知具有生殖能力的女性在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后至少45天內使用有效的避孕措施(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。有些男性患者具有有生育能力的女性伴侶，應告知男性患者在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后至少90天內使用避孕套(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理])。
ALK檢測
2013年6月發布的《中國間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性非小細胞肺癌診斷專家共識》(2013版)、《中國表皮生長因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南》(2013版)推薦，目前針對ALK融合基因檢測常用的方法主要有3種：熒光原位雜交(FISH)、基于聚合酶鏈反應(PCR)擴增基礎上的技術和針對融合蛋白表達的免疫組織化學法(IHC)。應根據目前ALK融合基因檢測各種方法的優缺點、臨床樣本的特點和實驗室的條件，按合理的檢測流程，選擇合適的檢測方法。
在研究A8081005、A8081007、A8081014及A8081029中使用的是雅培貿易(上海)有限公司的ALK基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)(VysisALKBreakApartFISHProbeKit)。在中國，羅氏診斷產品(上海)有限公司的Ventanaanti-ALK抗體診斷試劑盒(免疫組織化學法)、雅培貿易(上海)有限公司的ALK基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)及廈門艾德生物醫藥科技有限公司的EML4-ALK融合基因檢測試劑盒(熒光PCR法)均已經獲得CFDA批準用于ALK融合基因的檢測。
ROS1檢測
在研究A8081063研究中使用的是廈門艾德生物醫藥科技有限公司的AmoyDx?人類ROS1基因融合檢測試劑盒(熒光PCR法)。
此外，還報告了以下注意事項：
心力衰竭
在克唑替尼的臨床研究和上市后監測中，已報告嚴重的，危及生命的，或致死性心力衰竭不良反應(見[不良反應])。
接受克唑替尼治療的患者，無論有或沒有預先存在的心臟疾病，都應監測心衰的體征和癥狀(如呼吸困難，水腫，體液潴留導致的體重迅速增加)。如果觀察到類似癥狀，應適當考慮中斷劑量，減少劑量，或停藥。
中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥
3級或4級中性粒細胞減少癥是克唑替尼臨床研究中的ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌患者報告的很常見的不良事件(12％)。3級或4級白細胞減少癥是常見的不良事件(3％)(見[不良反應])。克唑替尼的臨床研究中出現發熱性中性粒細胞減少癥的患者少于0.5％。應在每月和出現臨床指征時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數，如果出現3級或4級異常或出現發熱或感染，應更加頻繁地重復檢查(見[用法用量])。
胃腸道穿孔
在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在賽可瑞上市后使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告(見[不良反應])。
有胃腸道穿孔風險(憩室炎史、腫瘤轉移至胃腸道、合并使用有確定的胃腸道穿孔風險的藥物)的患者應慎用克唑替尼。
出現胃腸道穿孔的患者應停用克唑替尼。應告知患者胃腸道穿孔的最初體征，并建議患者在出現胃腸道穿孔時迅速就醫。
腎功能影響
在使用克唑替尼的臨床研究中，曾觀察到患者血肌酐升高和肌酐清除率下降。在臨床試驗和上市后接受克唑替尼治療的患者中，有腎功能衰竭和急性腎功能衰竭的報告。也觀察到有致命結果、需要血液透析和4級高鉀血癥的病例。推薦監測患者在基線和克唑替尼治療期間的腎功能，尤其要注意那些有腎功能損害的危險因素或既往史的患者(見[不良反應])。

藥物-食物相互作用
應避免克唑替尼治療過程中食用西柚或西柚汁（見[藥物相互作用]）。
非腺癌成分的NSCLC
有關非腺癌組織(包括鱗狀細胞癌[SCC])的ALK陽性或ROS1陽性NSCLC患者的資料有限。
膳食鈉
賽可瑞每粒200mg或250mg膠囊含鈉少于1mmol（23mg），即基本上是“無鈉的”。

對駕駛和使用機械能力的影響

克唑替尼膠囊對駕駛及操作機械的能力產生輕度影響。由于患者在使用克唑替尼膠囊期間可能會發生癥狀性心動過緩（如：暈厥、頭暈、低血壓）、視覺異常或疲倦等反應，因此在駕駛或操作機械時應謹慎（見[用法用量]、[注意事項]和[不良反應]）。
【賽可瑞孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦
風險總結
基于克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用可能會給胎兒帶來傷害[見藥理毒理]。目前尚無妊娠期間使用克唑替尼的數據。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期間口服克唑替尼(暴露量與人類最大推薦劑量時預計的暴露量相近)后導致了胚胎毒性和胎仔毒性[見數據]。應告知妊娠婦女賽可瑞對胎兒的潛在風險。
對于適應人群，重大出生缺陷和流產的預計背景風險未知。在美國普通人群中，臨床確認妊娠中的重大出生缺陷和流產的預計背景風險分別為2-4％和15-20％。
數據
動物數據
對器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼，以研究藥物對胚胎/胎兒發育的影響。當大鼠用藥為≥50mg/kg/天時(根據曲線下面積，大約為推薦人體臨床用藥劑量的0.6倍)，出現著床后流產增加。當大鼠用藥劑量達200mg/kg/天(根據曲線下面積，大約為推薦人體臨床劑量時的2.7倍)或家兔用藥劑量達60mg/kg/天(曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時的1.6倍)時，胚胎的體重有所降低，但未出現致畸作用。
哺乳
風險總結
尚無關于母乳中是否存在克唑替尼、對母乳喂養嬰兒的影響及對乳汁生成的影響的信息。由于母乳喂養嬰兒可能會出現不良反應，因此在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后45天內不要進行母乳喂養。
具有生育能力的女性和男性
避孕
女性
妊娠婦女服用克唑替尼可能會給胎兒帶來傷害。應告知具有生育能力的女性在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后至少45天內使用有效的避孕措施。
男性
由于具有潛在的遺傳毒性，因此應告知有女性伴侶(具有生育能力)的男性在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后至少90天內使用避孕套[見藥理毒理]。
不育
根據動物生殖器官研究結果，克唑替尼可能會導致具有生殖能力的女性和男性出現生育能力減退。目前尚不清楚對生育能力的影響是否可逆[見藥理毒理]。
【賽可瑞兒童用藥】
目前尚無兒科患者使用克唑替尼膠囊的有效性和安全性數據。
動物數據
研究發現，給予幼鼠克唑替尼150mg/kg/天，每日一次，連續28天后(根據曲線下面積，大約為5.4倍的推薦人體臨床劑量)，其長骨生長過程中骨形成減少。關于兒科患者的其他潛在毒性，尚未在幼年動物中進行評價。

【賽可瑞老年用藥】
在參與克唑替尼膠囊臨床研究的所有ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者(n=1669)中，16％為65歲或65歲以上，3.8％為75歲或75歲以上。未見這些患者與年輕患者在安全性或有效性方面存在總體差異。
克唑替尼膠囊在ROS1陽性轉移性非小細胞癌患者中的臨床研究未入組足夠數量的年滿65歲的患者，因此不能確定老年患者對本藥的反應是否與年輕患者不同。
【賽可瑞藥物相互作用】
可能會增加克唑替尼血藥濃度的藥物
克唑替尼與細胞色素P450（CYP）3A強抑制劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度升高（見[藥代動力學]）。應避免合并使用下列CYP3A強抑制劑（包括但不僅限于）：克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、醋竹桃霉素、伏立康唑、西柚或西柚汁。若無法避免使用CYP3A強抑制劑，應降低克唑替尼劑量至250mg口服，每天一次（見[藥代動力學]）。停止使用CYP3A強抑制劑后，恢復克唑替尼劑量至使用CYP3A強抑制劑前的水平。與中度CYP3A抑制劑合并用藥時應謹慎。
可能會降低克唑替尼血藥濃度的藥物
克唑替尼與CYP3A強誘導劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度降低(見[藥代動力學])。應避免合并使用下列CYP3A強誘導劑(包括但不僅限于)：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和圣約翰草。
克唑替尼膠囊對其他藥物的影響
CYP3A底物
與克唑替尼合用會導致CYP3A底物的血漿濃度升高（見[藥代動力學]），這可能會增加這些底物的不良反應風險。避免合并使用克唑替尼膠囊與CYP3A底物（包括但不限于阿芬太尼、環孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司），因為極小的濃度變化可能導致嚴重不良反應。若無法避免合并使用克唑替尼膠囊，應按照經批準的產品說明書減少CYP3A底物劑量。
可延長QT間期的藥物
克唑替尼膠囊可延長QT/QTc間期。避免合并使用克唑替尼膠囊與可延長QT間期的藥物（見[注意事項]，[藥代動力學]）。
可引起心動過緩的藥物
克唑替尼膠囊可引起心動過緩。避免合并使用克唑替尼膠囊與可引起心動過緩的藥物（例如β-受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛）（見[注意事項]）。
【賽可瑞藥物過量】
目前尚無已知的克唑替尼膠囊藥物過量的病例。目前尚無克唑替尼膠囊解毒劑。
【賽可瑞臨床試驗】
既往未接受過治療的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌-研究A8081014
一項隨機、多中心、開放、陽性藥物對照研究（研究A8081014）評估了克唑替尼對于治療既往未接受過全身性晚期疾病治療的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者的療效。在隨機分組之前，患者需經FDA批準的VysisALKBreak-Apart熒光原位雜交（FISH）探針試劑盒檢測鑒定患有ALK陽性非小細胞肺癌。主要療效結果指標為經獨立影像學評價（IRR）委員會根據實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版評估的無進展生存期（PFS）。其他療效結果指標包括經IRR評估的客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）和總生存期（OS）。在基線時及在治療期間定期對患者報告的肺癌癥狀進行評估。
患者被隨機分配接受克唑替尼（n=172）或化療（n=171）。隨機分組按美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態評分（0-1，2）、種族（亞洲人、非亞洲人）和腦轉移（存在，不存在）進行分層。克唑替尼膠囊組的患者口服克唑替尼膠囊250mg，每日兩次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療包括培美曲塞500mg/㎡合并順鉑75mg/㎡或卡鉑（AUC為5或6mg×min/mL），通過靜脈輸注給藥，每3周一次，最多6個療程。化療組中的患者不允許接受維持化療。在記錄到疾病進展時（根據IRR評價），隨機分配到化療組的患者會接受克唑替尼膠囊。
總體研究人群的人口統計學特征為：62％為女性，中位年齡為53歲，基線ECOG體力狀態評分為0分或1分（95％），白人占51％，亞洲人占46％，4％吸煙，32％過去吸煙，64％從不吸煙。總體研究人群的疾病特征為：98％的患者患有轉移性疾病，92％的患者的組織學類型為腺癌，27％的患者有腦轉移，7％的患者接受過全身化療作為輔助治療或新輔助治療。當最終分析總生存期時，84％的被隨機分配到化療組的患者，隨后接受了克唑替尼膠囊。
研究A8081014證明，接受克唑替尼膠囊治療的患者的PFS顯著改善，且具有統計學意義。克唑替尼膠囊治療組和化療組患者之間的OS無顯著統計學差異。療效結果總結于表9和圖1中。患者報告的基線和治療后呼吸困難、咳嗽和胸痛探索性癥狀指標表明，與化療組相比，克唑替尼膠囊治療組患者的呼吸困難的發生或惡化時間延遲，但咳嗽或胸痛的發生或惡化時間無延遲。患者報告的呼吸困難發生或惡化延遲可能估計過高，因為治療分配未對患者設盲。
既往接受過治療的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌-研究A8081007
一項隨機、多中心、開放、陽性藥物對照研究（A8081007）評估了克唑替尼膠囊單藥治療在347例ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者中的療效。在該研究中，患者之前接受過一種含鉑化療方案的治療。主要療效結果為經IRR根據RECIST1.1版確定的PFS。其他療效結果包括經IRR評價的ORR、DOR和OS。
患者被隨機分配接受克唑替尼治療（口服250mg，每日兩次）（n=173）或化療（n=174）。化療包括培美曲塞500mg/㎡（如果此前未接受過培美曲塞治療；n=99）或多西他賽75mg/㎡（n=72），靜脈給藥（IV），21天為一個治療周期。兩個治療組的患者都繼續治療直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再有臨床獲益為止。隨機分組按ECOG體力狀態評分（0-1，2）、腦部轉移（存在，不存在）和先前EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療（是，否）進行分層。在隨機分組之前，患者需診斷確認為ALK陽性非小細胞肺癌，使用經FDA批準的探針試劑盒VysisALKBreak-ApartFISH（熒光原位雜交）鑒定。
總體研究人群的人口統計學特征為：56％為女性，中位年齡為50歲，基線ECOG體力狀態評分為0分或1分（90％），白人占52％，亞洲人占45％，4％患者吸煙，33％患者有吸煙史，63％患者從不吸煙。總體研究人群中至少95％的患者疾病特征為轉移性，至少93％患者的腫瘤組織類型為腺癌。當最終分析總生存期時，89％的被隨機分配到化療組的患者隨后接受了克唑替尼膠囊。
研究A8081007結果證明，接受克唑替尼膠囊治療的患者，其PFS顯著改善，且具有統計學意義。療效結果總結于表10和圖2中。
既往未接受過治療的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌–東亞患者研究A8081029
一項隨機、多中心、開放、陽性藥物對照研究（研究A8081029）評估了克唑替尼對于治療既往未接受過全身性晚期疾病治療的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。研究在5個國家和地區（中國大陸、香港、馬來西亞、臺灣和泰國）的35個中心進行。在隨機分組之前，患者需經FDA批準的VysisALKBreak-ApartFISH探針試劑盒檢測鑒定患有ALK陽性非小細胞肺癌。主要療效結果指標為經IRR委員會根據RECIST1.1版評估的PFS。其他療效結果指標包括經IRR評估的ORR、DOR和OS。
患者被隨機分配接受克唑替尼（n=104）或化療（n=103）。隨機分組按ECOG體力狀態評分（0-1，2）進行分層。克唑替尼膠囊組的患者口服克唑替尼膠囊250mg，每日兩次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療包括培美曲塞500mg/m2合并順鉑75mg/m2或卡鉑（AUC為5或6mg·min/mL），通過靜脈輸注給藥，每3周一次，最多6個療程。化療組中的患者不允許接受維持化療。在記錄到疾病進展時（根據IRR評價），隨機分配到化療組的患者會接受克唑替尼膠囊。
總體研究人群的人口統計學特征為55％為女性，中位年齡為49歲，基線ECOG體力狀態評分為0分或1分（95％），92％漢族，8％患者吸煙，20％患者有吸煙史，72％患者從不吸煙。總體研究人群的疾病特征為：90％的患者患有轉移性疾病；97％的患者的組織學類型為腺癌，26％的患者有腦轉移，2％的患者接受過全身化療作為輔助治療。在隨機分配到化療組的患者中，有83％接受克唑替尼膠囊（83例患者在IRR記錄到疾病進展后交叉接受藥物，2例患者接受藥物作為后續治療）。
研究A8081029達到研究主要目的：克唑替尼相比化療顯著延長PFS（IRR評估）。研究證明，克唑替尼組相對于化療組的ORR（通過IRR評估）具有統計學顯著性改善。隨機分配接受克唑替尼的患者與隨機分配接受化療的患者相比，次要結果OS未出現具有統計學意義的改善。克唑替尼顯著延遲肺癌患者胸部疼痛的癥狀，咳嗽或呼吸困難雙終點的惡化時間（HR：0.432；雙側p值<0.0001）。療效結果總結于表11和圖3中。
ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌-研究A8081001
在一項多中心、單臂研究（研究A8081001）中研究了克唑替尼的療效和安全性，在該研究中，ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌患者口服克唑替尼250mg，每日兩次。患者需要有經組織學確診的存在ROS1重排的晚期非小細胞肺癌，年滿18周歲及以上，ECOG體力狀態評分為0、1或2，具有足夠的器官功能和可測量的病灶。療效結果指標為經獨立放射學評價
（IRR）和研究者根據RECIST1.0版評估的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR），前60周每8周進行一次影像學評估。
基線人口統計學和疾病特征為女性（56％）、中位年齡53歲、基線ECOG體力狀態評分為0分或1分（98％）、白人（54％）、亞洲人（42％）、過去吸煙（22％）、從不吸煙（78％）、轉移性疾病（92％）、腺癌（96％）、之前未接受過轉移性疾病的系統治療（14％）和之前接受過轉移性疾病的含鉑化療（80％）。非小細胞肺癌組織樣本的ROS1狀態由實驗室開發的FISH分離探針（96％）或RT-PCR（4％）臨床試驗檢測確定。對于FISH評估，判定ROS1陽性的條件是，在至少50個接受評估的腫瘤細胞核中，有≥15％存在ROS1基因重排。
療效結果總結于表12。
ROS1陽性晚期非小細胞肺癌-研究A8081063
研究A8081063是針對攜帶ROS1陽性ALK陰性晚期/轉移性NSCLC東亞患者的一項開放性、多國、多中心、單臂II期試驗，患者口服克唑替尼250mg，每日兩次。采用AmoyRT-PCR檢測ROS1重排以確定研究入組資格。ALK檢測由當地實驗室采用3種方案允許方法（FISH、IHC或RT-PCR）中的一種完成。患者人群限制為未經治療或接受過不超過3種針對晚期疾病的全身性治療方案、ECOG體能狀態評分為0或1，且預計在研究中接受合理期限克唑替尼治療的患者。對于有腦轉移的患者，腦轉移瘤必須是神經功能穩定。主要終點為IRR確定的ORR。次要臨床療效指標，包括DOR、TTR、疾病控制率（DCR）、PFS和OS。每8周進行一次腫瘤評估（CT或MRI掃描），需要時，骨掃描每12周做一次。8個周期之后，每12周進行一次評估。
所有患者均為亞洲人（100％）。患者中位年齡為52歲，多為女性（58％）。大部分患者<65歲（84％）且從不吸煙（72％）。大部分患者入組研究時的ECOG體能狀態評分為1（73％）。多數患者的基線組織學分類為腺癌（98％）和轉移性疾病（95％）。
療效結果總結于表13。
【賽可瑞藥理毒理】
藥理作用
克唑替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，包括ALK、肝細胞生長因子受體(HGFR，c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表達。ALK融合蛋白形成可引起基因表達和信號的激活和失調，進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活。克唑替尼在腫瘤細胞株中對ALK、ROS1和c-Met在細胞水平檢測的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對表達棘皮動物微管相關類蛋白4（EML4）或核仁磷酸蛋白（NPM）-ALK融合蛋白或c-Met的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。
毒理研究
遺傳毒性：克唑替尼體外中國倉鼠卵巢細胞微核試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠體內骨髓微核試驗結果均為陽性，Ames試驗結果陰性。
生殖毒性：克唑替尼未開展特定動物試驗評價其對生育力的影響。大鼠重復給藥毒性試驗結果提示克唑替尼對人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示，大鼠持續給藥28天，給藥劑量為≥50mg/kg/天時(AUC約為推薦人臨床用藥劑量的1.7倍)，雄性動物出現睪丸粗線期精母細胞退化。大鼠重復給藥3天，500mg/kg/天時(AUC約為推薦人臨床用藥劑量10倍)，雌性動物出現卵泡單細胞壞死。
克唑替尼未進行致癌性試驗研究。
【賽可瑞藥代動力學】
吸收
口服單劑量克唑替尼，平均4～6小時克唑替尼的吸收達到峰值。每日服用250mg克唑替尼兩次，15天內可達到并保持穩態血藥濃度，平均累積率為4.8。當劑量超出每日兩次、每次200～300mg的劑量范圍，穩態系統藥物暴露[觀察到的最低濃度(Cmin)和AUC]的增加略高于劑量的增加比例。
單劑量口服給藥250mg后，克唑替尼的平均絕對生物利用度為43％(范圍：32％～66％)。
高脂膳食可使克唑替尼的AUC(AUCinf，時間零至無限遠)和觀察到的最大血漿濃度(Cmax)降低約14％。克唑替尼與食物同服或不同服均可。(參見[用法用量])。
分布
靜脈注射50mg克唑替尼，藥物幾何平均分布容積(Vss)為1772升，說明藥物自血漿廣泛分布至組織內。
在體外克唑替尼與人體血漿蛋白結合率為91％，與藥物濃度無關。體外研究表明克唑替尼為P-糖蛋白(P-gp)的底物。血液-血漿濃度比率約為1。
清除
克唑替尼單劑量給藥后，表觀終末半衰期為42小時。
健康志愿者在服用單劑量250mg放射物標記的克唑替尼后，在其糞便和尿液中分別發現給藥劑量63％和22％的放射物標記的克唑替尼。糞便與尿液中克唑替尼原型藥物分別約占給藥劑量53％和2.3％。
克唑替尼25mg每日兩次給藥后在穩態時的平均表觀清除率(CL/F)(60升/小時)低于單劑量250mg口服給藥后的(100升/小時)，可能歸因于克唑替尼多次給藥后CYP3A的自動抑制。
代謝
參與克唑替尼代謝消除的主要酶是CYP3A4/5。克唑替尼在人體的主要代謝途徑是哌啶環氧化得到克唑替尼酰胺和O-脫羥產物，并在隨后的第二步中O-脫羥產物形成共軛。
特殊人群
肝損害：克唑替尼主要在肝臟代謝。在一項開放性、非隨機臨床研究（研究1012）中，根據NCI分類，招募了輕度（AST>ULN且總膽紅素≤ULN，或AST為任何值且總膽紅素>ULN但≤1.5倍ULN）、中度（AST為任何值，總膽紅素>1.5倍ULN且≤3倍ULN）或重度（AST為任何值，總膽紅素>3倍ULN）肝損害患者或肝功能正常患者（AST和總膽紅素≤ULN），其中肝功能正常患者是輕度或中度肝損害患者的匹配對照。
在克唑替尼250mg每天兩次給藥之后，輕度肝損害患者（N=10）的穩態時全身克唑替尼暴露量與肝功能正常患者（N=8）相似，穩態時每日暴露量的血漿濃度-時間曲線下面積（AUC每天）和Cmax的幾何平均值與肝功能正常患者值的比值分別為91.1％和91.2％。對于輕度肝損害患者，無需調整起始劑量。
在克唑替尼200mg每天兩次給藥之后，相同劑量水平下，中度肝損害患者（N=8）的全身克唑替尼暴露量比肝功能正常患者（N=9）高，AUC每天和Cmax的幾何平均值比值分別為150％和144％。但中度肝損害患者在200mg每天兩次劑量下的全身克唑替尼暴露量與肝功能正常患者在250mg每天兩次劑量下的全身暴露量相當，AUC每天和Cmax的幾何平均值比值分別為114％和109％。

在接受克唑替尼250mg每天一次的重度肝損害患者（N=6）中，全身克唑替尼暴露量參數AUC每天和Cmax分別約為接受250mg每天兩次劑量的肝功能正常患者的64.7％和72.6％。
對中度或重度肝損害患者使用克唑替尼時，建議調整克唑替尼劑量（見[用法用量]和[注意事項]）。
腎損害：輕度([CLcr]為60至89ml/分鐘，N=433)和中度([CLcr]為30至59ml/分鐘，N=137)腎損害患者的穩態谷濃度進行群體藥代動力學分析，評估了克唑替尼的藥代動力學。輕度或中度腎損害不會對克唑替尼暴露量產生臨床相關影響。對7名無需透析的嚴重腎損害(CLcr＜30ml/分鐘)患者及8名腎功能正常([CLcr]≥90ml/分鐘)的患者進行了一項研究。所有患者都接受250mg單次口服劑量的克唑替尼膠囊。相對于腎功能正常的患者，嚴重腎損害患者的克唑替尼平均AUCinf和平均Cmax分別升高79％和34％。且觀察到克唑替尼活性代謝產物的AUCinf和Cmax也有類似變化(見[用法用量])。
種族：亞洲患者(N=523)和非亞洲患者(N=691)的克唑替尼暴露量不存在臨床相關差異。
年齡：根據群體藥代動力學分析，年齡不會對克唑替尼的暴露量產生任何影響。
體重和性別：根據群體藥代動力學分析，體重或性別不會對克唑替尼暴露量產生任何臨床相關影響。
心臟電生理
在一項52例服用克唑替尼(每日兩次，每次250mg)的ALK陽性非小細胞肺癌患者中進行的ECG亞組研究，發現較基線值的最大平均QTcF(采用Fridericia法校正QT)變化為12.3ms(雙側90％CI上限：19.5ms)。一項暴露-QT分析表明QTcF增加具有克唑替尼血藥濃度依賴性(見[注意事項])。
藥物相互作用
其他藥物對克唑替尼的影響
強效CYP3A抑制劑
克唑替尼單劑量口服150mg，合并CYP3A強抑制劑酮康唑(200mg，每日兩次)，克唑替尼的AUCinf和Cmax值與單獨服用克唑替尼相比，分別增加約3.2倍和1.4倍。但是目前尚未確立CYP3A抑制劑對穩態克唑替尼暴露量影響的大小(參見[藥物相互作用])。
強效CYP3A誘導劑
克唑替尼(250mg，每日兩次)合并服用CYP3A強誘導劑利福平(600mg，每日一次)，克唑替尼的穩態AUCtau和Cmax與單獨服用克唑替尼相比分別降低84％和79％(參見[藥物相互作用])。
提高胃內PH值的藥物
在正常受試者中，連續5日每日服用埃索美拉唑40mg后，同時單劑量口服250mg克唑替尼，未發現克唑替尼暴露量出現臨床相關變化(AUCinf降低10％，Cmax無變化)。
克唑替尼對其他藥物的影響
CYP3A底物
合用咪達唑侖與克唑替尼(每日兩次，每次250mg，連續服用28天)的患者的AUCinf與單獨口服咪達唑侖時相比增加了3.7倍，這表明克唑替尼是CYP3A的一種中度抑制劑(見[藥物相互作用])。
其他CYP底物
體外研究表明，盡管克唑替尼是CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6等底物代謝的介導抑制劑，但在臨床上不會發生藥物相互作用。
克唑替尼是CYP2B6的體外抑制劑。因此，克唑替尼與主要經CYP2B6代謝的藥物合并使用時可能會增加其血藥濃度。
體外研究表明，盡管克唑替尼是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A底物代謝的介導誘導劑，但在臨床上不會發生藥物相互作用。
UGT底物
體外研究表明，盡管克唑替尼介導抑制屬于尿苷二磷酸葡萄糖苷酰轉移酶(UGT)1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9或UGT2B7底物的藥物代謝，但在臨床上不會發生藥物相互作用。
轉運底物
在體外，臨床相關濃度的克唑替尼會抑制P-gp。因此，當克唑替尼與屬于P-gp底物的藥物合并使用時可能增加其血藥濃度。
體外研究表明，臨床相關濃度的克唑替尼會抑制肝臟攝取轉運蛋白、有機陽離子轉運蛋白(OCT)1、腎臟攝取轉運蛋白和OCT2。因此，當克唑替尼與屬于OCT1或OCT2底物的藥物合并使用時可能增加其血藥濃度。
體外研究發現，臨床相關濃度的克唑替尼不會抑制人類肝臟攝取轉運蛋白、有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1或OATP1B3或者腎臟攝取轉運蛋白有機陰離子轉運蛋白(OAT)1或OAT3。
其他轉運蛋白
體外研究表明，臨床相關濃度的克唑替尼不會抑制肝臟外排膽鹽輸出泵轉運蛋白(BSEP)。

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