百濟新特藥房提供艾曲泊帕乙醇胺片(佑立升)說明書，讓您了解艾曲泊帕乙醇胺片(佑立升)副作用、艾曲泊帕乙醇胺片(佑立升)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，艾曲泊帕乙醇胺片(佑立升)說明書如下:

【佑立升藥品名稱】
通用名稱:艾曲泊帕乙醇胺片
英文名稱:EltrombopagOlamineTablets
【佑立升成分】
活性成份：艾曲泊帕乙醇胺。
化學名稱：3‘-{（2Z）-2-[1-（3,4-二甲苯基）-3-甲基-5-氧-1,5-二氫-4H-吡唑-4-亞基]肼基}-2‘-羥基-3-二苯羧酸-2-氨基乙醇（1:2）

分子式：C25H22N4O4?2（C2H7NO）
分子量：564.65
【佑立升性狀】
佑立升為棕色薄膜衣片，除去包衣后顯紅色至棕色。

【佑立升適應癥】
佑立升適用于既往對糖皮質激素、免疫球蛋白等治療反應不佳的成人和6歲及以上兒童慢性免疫性(特發性)血小板減少癥(ITP)患者，使血小板計數升高并減少或防止出血。
佑立升僅用于因血小板減少和臨床條件導致出血風險增加的ITP患者。
【佑立升規格】
25mg
【佑立升用法用量】
應采用能使血小板計數達到并維持≥50,000/uL的最低劑量。基于用藥后血小板計數的反應進行個體化劑量調整。不得為了使患者血小板計數達到正常而使用佑立升。在臨床研究中，血小板計數通常在佑立升治療開始后1-2周內升高，在治療終止后1-2周內下降。
佑立升應在以下產品使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，包
括抗酸藥、富含鈣(≥50mg鈣)的食物(如乳制品、豆制品(不包括豆奶)、海
產品、芝麻、脫水蔬菜等，具體可參考《中國食物成分表》)、或含有多價陽
離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的礦物質補充劑。佑立升可與低鈣(<50mg)
或不含鈣的食物同時服用。
初始劑量方案
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升的建議起始劑量為1片，25mg（按C25H22N4O4計算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片劑量的部分均為按C25H22N4O4計算）每日一次。
肝功能損害患者應減量用藥。
監測和劑量調整
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升治療開始后，必要時調整劑量使血小板計數達到并維持≥50*10^9/L，以減少出血的風險。成人患者和12-17歲的兒童患者的劑量不得超過每日75mg，6-11歲的兒童患者劑量不得超過每日50mg.
佑立升治療過程中，應定期監測臨床血液學和肝功能檢查，并按照表1所列的劑量調整方案，根據血小板計數調整佑立升劑量。
佑立升治療期間，應每周評估全血細胞計數（CBC），包括血小板計數和外周血涂片，直至達到血小板計數穩定（至少4周血小板計數≥50*10^9/L）。此后，應每月檢測一次CBC，包括血小板計數和外周血涂片。
佑立升標準的劑量調整方法，無論是加量還是減量，每次增減25mg每日一次。然而，少數患者可能需要采用在不同日期服用不同規格的片劑的聯合劑量方法或者需要更低的給藥頻率。臨床允許時可以調整合并的ITP用藥的劑量方案，以避免佑立升治療期間血小板過高。24小時內使用佑立升的次數不應超過1次。
在佑立升的任何劑量調整后，應監測血小板計數，至少每周一次，監測2-3周。等待至少2周后，觀察劑量調整對患者血小板計數療效的影響，然后再考慮是否繼續調整劑量。任何肝硬化（即Child-Pugh評分≥5）的患者，增加劑量前等待3周。
停藥
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升以75mg每日一次劑量治療12-17歲兒童和成人患者或以50mg每日一次劑量治療6-11歲兒童患者4周后，如血小板計數仍未升高至足以避免臨床嚴重出血的水平，應停止佑立升治療。
如果出現了明顯的肝功能異常，也應考慮停用佑立升。
停藥后應繼續監測包括血小板計數在內的血常規，每周一次，至少4周。
特殊人群
腎功能損害
不需要對腎功能損害患者進行劑量調整。然而，由于臨床經驗有限，腎功能損害患者應慎用佑立升，并密切監測。
肝功能損害
肝硬化（肝功能損害，Child-Pugh評分≥5）的ITP患者應慎用佑立升，并密切監測。
未在肝功能損害的中國ITP患者中開展藥代動力學研究。參考國外相關臨床研究結果，如果認為肝功能損害的ITP患者有必要使用佑立升，以25mg隔日一次減量劑量開始佑立升治療。肝功能損害患者開始佑立升治療后，增加劑量前應等待3周。
老年患者（65歲以上）
在年齡≥65歲的患者中使用佑立升的數據有限，尚無85歲以上患者的用藥經驗。在佑立升的臨床研究中，年齡≥65歲的受試者和較年輕的受試者之間佑立升的安全性總體上無臨床顯著差異。其他報告的臨床經驗也未發現老年人和較年輕患者間的療效差異，但不排除個別老年患者對藥物更敏感。
【佑立升不良反應】
臨床研究數據
安全性特征概要一-
使用合并的雙盲、安慰劑對照研究TRA100773A和B、TRA102537
(RAISE)和TRA113765(共中患者暴露于艾曲泊帕乙醇胺(N=403)和
安慰劑(N=179)5以及已完成的開放標簽研究(N=360)TRA108057
(REPEAT)STRA105325(EXTEND)和TRA112940的合并數據，評估了艾曲
泊帕乙醇胺在既往接受過ITP治療的成人患者(N-763)中的安全性。患者接受
艾曲泊帕乙醇胺最長達8年(在EXTEND研究中)。表2為成人ITP研究人群(N
=763)的藥物不良反應。
在2項研究(N=171)的所有接受治療的人群中，評估了艾曲泊帕乙
醇胺在既往接受過ITP治療的兒童患者(年齡1-17歲)中的安全性。PETIT2
(TRATI5450)是一-項2部分、雙盲及開放標簽、隨機、安慰劑對照研究。在研
究的隨機階段，患者按2:1隨機分組，分別接受艾曲泊帕乙醇膠(n=63)或安慰
劑(n=29)13周。PETIT(TRA108062)是一項三部分、交叉分組、開放標簽及
雙盲、隨機、安慰劑對照研究。患者按2:1隨機分組，分別接受艾曲泊帕乙醇胺
(n=44)或安慰劑(n=21)7周。成人ITP研究人群中的藥物不良反應(表2)也
可能在兒童ITP人群中發生。表3為兒童ITP研究人群(N-171)中發生的額外藥
物不良反應。
在ITP研究中，發現的最重要的嚴重不良反應為肝毒性和血栓形成/血栓事件。
臨床研究中的藥物不良反應的總結
按MedDRA系統器官分類和發生頻串在下文列出臨床研究中的藥物不良反
應。在各系統器官分類中，藥物不良反應按發生頻率排序，最常見不良反應
為首。各藥物不良反應的相應頻率分類基于以下規則(CIOMSI1);十分常
見(≥1/10);常見(≥1/100~<1/10):偶見(≥1/1,000~<1/100);罕見
(≥1/10,000~<1/1,000);十分罕見(<1/10,000)。
【佑立升禁忌】
對艾曲泊帕乙醇胺或任何輔料過敏者禁用。

【佑立升注意事項】
肝毒性：
佑立升可引起肝膽實驗室檢查異常、嚴重肝毒性和潛在致命性肝損傷。慢性成人ITP受試者接受佑立升治療的臨床研究中，觀察到血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和間接膽紅素升高（參見不良反應）。臨床研究表明，與白人相比，接受佑立升治療的ITP患者中，亞洲人種更頻繁報告肝膽實驗室檢查異常，符合藥物性肝損傷（DILI）篩選標準的亞洲受試者比例高于白人受試者。這些結果大多為輕度（1-2級），具有可逆性，并且無提示肝功能損害的顯著臨床癥狀。
對成人慢性ITP患者進行的3項安慰劑對照研究中，安慰劑組1名患者和艾曲泊帕乙醇胺組的1名患者出現4級肝功能檢查異常。
在慢性兒童ITP患者中開展的2項安慰劑對照III期研究中，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有4.7％和0％的患者報告有ALT≥3x正常值上限(xULN)不良事件。

開始佑立升治療前，測定血清ALT、AST和膽紅素水平，劑量調整期間每2周測定一次，達到穩定劑量后，每月測定一次。佑立升可抑制UDP葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）1A1和有機陰離子轉運多肽（OATP）1B1，可由此導致高間接膽紅素血癥。如果膽紅素水平升高，應進行膽紅素分類檢測。應在3-5天內復查并評價血清肝功能檢查異常。如果證實肝功能異常，則監測血清肝功能檢查指標，直至肝功能指標恢復正常、穩定或者恢復至基線水平。如果肝功能正常患者中的ALT水平升高≥3xULN，或治療前氨基轉移酶升高患者中的ALT水平升高≥3x基線值（或>5xULN，以較低者為準），并發生以下ALT改變情況，則應終止佑立升治療：
?進展性，或
?持續≥4周，或
?伴直接膽紅素升高，或
?伴肝功能損害的臨床癥狀或肝功能失代償證據
在臨床研究中發現了嚴重肝損傷的孤立病例。肝臟實驗室檢查值升高發生
在開始服用艾曲泊帕乙醇胺后大約三個月。在所有病例中，不良事件在停用艾
曲泊帕乙醇胺后緩解。
肝病患者應慎用佑立升。有肝功能損害的ITP患者應采用較低劑量開始佑立升治療（參見用法用量）。
血栓形成/血栓栓塞并發癥：
血小板計數高于正常范圍時，理論上存在血栓形成/血栓栓塞并發癥風險。在ITP患者中開展的艾曲泊帕乙醇胺臨床試驗顯示，血小板計數低和正常時也觀察到血栓事件發生。
已知有血栓栓塞風險因素的患者，包括但不限于遺傳性（如因子VLeiden突變）或獲得性因素（如ATIII缺乏、抗磷脂綜合征）、高齡、長期制動、惡性腫瘤、避孕和激素替代治療、手術/外傷、肥胖及吸煙，應慎用佑立升。為了降低發生血栓/栓塞事件的風險，不應以達到正常血小板計數作為佑立升的用藥目標。應嚴格遵守劑量調整指南維持目標血小板計數。應密切監測血小板計數，并在血小板計數超過目標水平時考慮減少劑量或終止佑立升治療。
在ITP患者研究中，763例受試者中有42例受試者(5.5％)報告有血栓形成/
血栓栓塞事件(TEE)。TEE包括:栓塞(包括肺栓塞)、深靜脈血栓形成、一
過性腦缺血發作、心肌梗死、缺血性腦卒中和疑似遷延型可逆性缺血性神經功
能缺陷。中國ITP患者中開展的臨床研究中艾曲泊帕乙醇胺組發生1例深靜脈血
栓和1例大腦梗塞，均被判定為與用藥相關的嚴重不良事件。
佑立升不應用于肝功能損害（Child-Pugh評分≥5）的ITP患者，除非預期獲益大于已知的門脈血栓形成的風險。當評估后要對肝功能損害患者應用佑立升治療時，給藥應非常謹慎。
停用佑立升后出血：
停用佑立升治療后，大多數患者在2周內血小板計數恢復至基線水平，使得出血風險增加，有些情況下可能導致出血。在使用抗凝藥物或抗血小板藥物時停用佑立升，出血風險增加。如果停止佑立升治療，建議按當前的治療指南重新開始ITP治療。其他醫療處理可以包括停止抗凝藥物和/或抗血小板藥物治療、拮抗抗凝或血小板支持。停用佑立升治療后，必須每周監測一次血小板計數，連續監測4周。
骨髓網硬蛋白形成和骨髓纖維化風險：
佑立升可能會增加骨髓中網硬蛋白纖維形成和發展的風險。該風險與佑立升的相關性，與其他血小板生成素（TPO）受體激動劑一樣，尚未被確定。
開始佑立升治療前，應密切檢查外周血涂片，明確細胞形態異常的基線水平。確定佑立升治療的穩定劑量后，應每月一次復查全血細胞計數、白細胞計數和白細胞分類。如果發現不成熟的或發育不良的細胞，應隨時復查外周血涂片，看是否有新的形態異常（如，淚滴狀紅細胞和有核紅細胞，不成熟的白細胞）或細胞減少，原來的形態異常情況是否加重。如果患者出現新的形態異常或細胞減少，或者原來的形態異常情況加重，則應停止佑立升治療，可考慮骨髓活檢，包括染色檢查纖維化情況。
惡性腫瘤和惡性腫瘤進展：
血小板生成素受體(TPO-R)激動劑是促進產血小板祖細胞擴增、分化和促
進血小板生成的生長因子。TPO-R主要在髓系細胞表面表達。TPO-R激動劑可能
刺激已有的造血系統惡性腫瘤如MDS進展。尚不明確佑立升用于治療MDS引起的
血小板減少癥的有效性和安全性。本晶不應在臨床試驗之外用于治療MDS引起
的血小板減少癥。
在國際預后評分系統(IPSS)中危-1、中危-2或高危骨髓增生異常綜合征
(MDS)伴血小板減少癥患者中開展了-項隨機、雙育、安慰劑對照、多中心
試驗，其中患者接受阿扎胞有與艾曲泊帕乙醇胺或安慰劑聯合用藥，因無效和
MDS進展(包括AML)增加而終止。共356例患者(艾曲泊帕乙醇胺維179例，
安慰劑組177例)按1:1隨機分配并按照國際預后評分系統(IPSS)分層至艾曲
泊帕乙醇胺組(中危-1(n=64[36％])、中危2(n=79[44％])、高危(n=36
[20％]〉)和安慰劑組(中危-1(n=65[37％])、中危-2(n=79[45％])、高
危(n=33[19％]))。患者接受艾曲泊帕乙醇胺<起始劑量為200mg,每日一
次，最高可達300mg,每日一次)或安慰劑與阿扎胞苷聯合用藥至少6個周期。
根據中心審查評估，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有76例(42％》和67例
(38％)無進展生存事件。艾曲泊帕乙醉胺組和安慰劑組分別有21例(<12％)和
10例(6％)患者通過中心審查評估進展為AML.在最終分析中，總體生存率有
利于安慰劑組:艾曲泊帕乙醇胺組共有S7例(32％)患者死亡，安慰劑組51例
(29％)患者死亡。
在成人和老年患者中，應通過排除以血小板減少為表現的其他疾病以證實
ITP診斷，特別是MDS診斷必須排除在外。疾病和治療的過程中應考慮進行骨髓
穿刺和活檢，尤其是在60歲以上的患者、具有全身癥狀的患者或有異常體征如
外周原始細胞增多的患者中。
白內障：
在嚙齒動物的艾曲泊帕乙醇胺毒理學研究中觀察到白內障。推薦患者定期進行白內障監測。在3項針對成年慢性ITP患者的臨床研究中，接受佑立升每日50mg劑量治療的患者有15例（7％）出現新發白內障或者白內障惡化，安慰劑組有8例（7％）發生上述不良事件。在擴展研究中，開始佑立升治療前，11％的患者在眼科檢查中出現新發白內障或者白內障惡化。
QT/QTc延長：
在健康志愿者中進行的QTc研究顯示，每日接受150mg艾曲泊帕乙醇胺治療，未發現對心臟復極化產生有臨床意義的作用。在ITP患者中進行的臨床試驗中，報告有QTc間期延長。上述QTc間期延長的臨床意義尚不明確。
艾曲泊帕乙醇胺失去療效：
如果推薦劑量范圍內艾曲泊帕乙醇胺治療失去療效或不能維持血小板療效，應立即尋找誘發因素，包括骨髓網硬蛋白增加。
對血清學檢測的干擾
文曲泊帕乙醇胺是高度著色的，因此有可能干擾一些實驗室測試。已有報告
服用艾曲泊帕乙醇胺的患者的血清變色和發生對總膽紅素和肌酐瀏試的干擾。如
果實驗室結果和臨床觀察結果不一致，同期氨基轉移酶值評價可能有助于在發生
臨床黃疸時確定低總膽紅素水平的可信度:如果發生非預期高血清肌酐值，應評
價血尿素水平。使用另一種方法重新測試也可能有助于確定結果的可信度。
【佑立升孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期用藥
文曲泊帕乙醇胺目前尚未在孕婦中進行足夠且設有良好對照的研究來告知
藥物相關的風險(動物數據參見藥理毒理部分).目前尚不確定佑立升對人體妊
娠的影響。應告知孕婦或有生育能力的婦女佑立升對胎兒的潛在風險。妊娠期間
不應使用佑立升，除非預期獲益超過其對胎兒的潛在風險。因此，有生育潛力的
性活躍女性在使用佑立升治療期間和停用佑立升治療至少7天內應使用有效的避孕方
法(導致妊娠率低于1％的方法)。
哺乳期用藥
沒有關于人乳中存在艾曲泊帕乙醇胺或其代謝產物的信息或艾曲泊帕乙醇
胺影響母乳喂養嬰兒或產奶量的信息。然而，在產后10天的哺乳期大鼠的幼仔
中檢測到艾曲泊帕乙醇胺，表明哺乳期間艾曲泊帕乙醇胺可能轉移。必須考慮
時乳喂養對兒童的獲益以及佑立升治療對母親的獲益，再決定是否停止母乳喂養
或繼續/停止使用佑立升治療。
【佑立升兒童用藥】
除6-11歲兒童患者的最大劑量為50mg/天外，在6~17周歲兒童慢性ITP患
者中采用與成人慢性ITP患者相同的起始劑量及劑量調整方案(參見[用法用
量]).
【佑立升老年用藥】
年齡65歲及以上的ITP患者中使用艾曲泊帕乙醇胺的數據有限，尚無在85歲
以上的老年ITP您者中的用藥經驗。
【佑立升藥物相互作用】
佑立升對其他藥品的作用
HMGCoA還原酶抑制劑在39名健康成人受試者中，連續給予佑立升75mg每天一次共五天，并單次給予OATP1B1和BCRP的底物瑞舒伐他汀10mg后，血漿中瑞舒伐他汀的Cmax升高103％（90％CI:82％,126％），AUC0-∞升高55％（90％CI:42％,69％）。
當瑞舒伐他汀與艾曲泊帕乙醇胺聯合用藥時，應減少瑞舒伐他汀劑量，并
密切監測。在艾曲泊帕乙醇胺臨床試驗中，瑞舒伐他汀與艾曲泊帕乙醇胺合用
時，建議瑞舒伐他汀劑量減少50％。
預計佑立升與其他HMG-CoA還原酶抑制劑也存在相互作用，包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。與佑立升合用時，應考慮他汀類藥物減量，并應仔細監測他汀類藥物的副作用。
OATP1B1和BCRP的底物
慎用佑立升與OATP1B1（例如，氨甲蝶呤）和BCRP（例如，拓撲替康和氨甲蝶呤）底物的聯合用藥。
細胞色素P450的底物
在使用人肝微體的研究中，以紫杉醇和雙氯芬酸作為探針底物進行測定，發現佑立升（高達100μM）在體外不抑制CYP4501A2、2A6、2C19、2D6、3A4/5和4A9/11，而是CYP2C8和CYP2C9的抑制劑。24名健康男性受試者接受75mg佑立升，每日一次，共7天，未抑制或誘導人體內1A2（咖啡因）、2C19（奧美拉唑）、2C9（氟比洛芬）或3A4（咪達唑侖）探針底物的代謝。聯合使用佑立升和CYP450底物時，預計不會發生臨床顯著的相互作用。
HCV蛋白酶抑制劑
當佑立升與波普瑞韋或替拉瑞韋合用時，不需要劑量調整。佑立升單劑量200mg與替拉瑞韋750mgQ8h聯合用藥不改變血漿替拉瑞韋暴露。
佑立升單劑量200mg與波普瑞韋800mgQ8h聯合用藥不改變血漿波普瑞韋AUC(0-τ)，但是Cmax增大20％，Cmin減小32％。尚未確定Cmin減小的臨床相關性。建議增加HCV抑制的臨床和實驗室監測。艾曲泊帕乙醇胺與波普瑞韋或替拉瑞韋聯合用藥時不需要劑量調整。
其他藥品對佑立升的作用
環孢菌素當與200mg和600mg環孢菌素(一種BCRP抑制劑)合用時，觀察到艾曲泊
帕暴露量減少。單次給子50mg艾曲泊帕乙醇胺和200mg環孢菌素(BCRP抑
制劑)后，艾曲泊帕的C降低25％(90％CI:15％，35％).AUC降低18％
(90％Cl:8％。28％)。艾曲泊帕乙醉肢與600mg環孢菌素合用后，艾曲泊帕的
C降低39％(90％CI:30％，47％)，AUC降低24％(90％CI:14％，32％).
這種暴露量減少被認為沒有臨床意義。允許治療過程中根據患者的血小板計數進
行佑立升劑量調整(參見[用法用量])與環孢菌素合用時，應監測血小板計
數，至少每周一次，監測2-3周。可能需要根據血小板計數增加佑立升劑量。
多價陽離子（螯合作用）
佑立升可與多價陽離發生螯合作用，如鐵、鈣、鐵、鋁、硒和鋅。單次服
用75mg艾曲泊帕乙醇胺和含有多價陽離子的抑酸藥(1524mg氫氧化鋁和1425mg
碳酸鎂)時，艾曲泊帕乙醇胺血漿中的AUC。降低70％(90％CI:64％，76％)
Ca降低70％(90％CI:62％，76％).佑立升應在抗酸藥、富含鈣(≥50mg鈣)的
食物(如乳制品、豆制品(不包括豆奶)、海產品、芝麻、脫水蔬菜等，具體
可參考《中國食物成分表》)、和其他含有多價陽離子的產品(如礦物質補充
劑)使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，以避免螯合作用造成
的佑立升吸收量顯著減少。
洛匹那韋/利托那韋
聯合給予佑立升和洛匹那韋/利托那韋(LPV/RTV)可導致佑立升的濃度降低。
在40位健康志愿者中進行的研究顯示，聯合給予單次劑量艾曲泊帕乙醇胺100mg
和多次劑量LPV/RTV400/100mg每日兩次，導致艾曲泊帕乙醇膠血漿AUC。降低
17％(90％CI:6.6％，26.6％).因此，艾曲泊帕乙醇胺和LPV/RTV聯合給藥應
慎重。開始或停止洛匹那韋/利托那韋治療時，應密切監測血小板計數，至少每
周一次，監測2-3周，以確保對佑立升的劑量恰當的醫學管理。
CYPIA2和CYP2C8抑制劑和誘導劑
佑立升經多種途徑代謝，包括CYP1A2、CYP2C8、UGTIA1和UGTIA3。可以
抑制或誘導單酶的藥品未必會顯著影響血漿佑立升濃度:而抑制或誘導多酶的藥
品有可能增加(如氟伏沙明)或減少(如利福平)佑立升的濃度。
HCV蛋白酶抑制劑
重復劑量的波普瑞韋800mg每8小時一次或替拉瑞韋750mg每8小時一次與
單劑量艾曲泊帕乙醇胺200mg的聯合用藥未造成艾曲泊帕乙醇胺在血漿中暴露量
有明顯臨床意義的變化。
治療ITP的藥品
臨床研究中，與艾曲泊帕乙醇胺聯合用于治療ITP的藥品包括皮質類固醇、
達那唑、和/或硫唑嘌呤、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和抗-D免疫球蛋白。聯
合使用佑立升和其他治療ITP的藥品時，應監測血小板計數，以避免血小板計數超
出建議的范圍。
藥物-食物/飲料相互作用
單次給子艾曲泊帕乙醇胺50mg伴標準的含奶制品的高熱量、高脂早餐后,
艾曲泊帕乙醇胺的血漿AUC降低59％(90％CI:54％，64％)，C。降低65％
(90％CI:59％，70％)。暴路量下降的主要原因為膳食中鈣含量高。低鈣飲食
[<50mg鈣]包括水果、瘦肉火腿、牛肉和未強化的果汁(未添加鈣、鎂、鐵)、
豆奶以及谷物，無論熱量和脂肪含量高低，均未顯著影響血漿中艾曲泊帕乙醇
胺的暴露。
【佑立升藥物過量】
體征和癥狀
臨床試驗中，發生過一例用藥過量，受試者服用了5000mg艾曲泊帕乙醇胺。報告的不良事件包括：輕度皮疹、一過性心動過緩、乏力和氨基轉移酶升高。服藥后第2天至第18天之間所測的肝酶達到峰值，AST達正常值上限（ULN）的1.6倍，ALT達ULN的3.9倍，總膽紅素達ULN的2.4倍。服藥后第18天血小板計數為672,000/μL，血小板計數最大值為929,000/μL。治療后所有事件均緩解，無后遺癥。
治療
用藥過量時，血小板計數可能過度升高，導致血栓形成/血栓栓塞并發癥。如果發生用藥過量情況，應考慮口服含有金屬陽離子的制劑，如含鈣、鋁或鎂的藥品，與佑立升發生螯合，從而限制其吸收。密切監測血小板計數。根據用法用量建議重新開始佑立升治療。
因為佑立升經腎臟排除不顯著，且與血漿蛋白高度結合，故預計血液透析不能有效增加佑立升的消除。
【佑立升藥理毒理】
藥理作用
佑立升是一種口服生物可利用的、小分子血小板生成素（TPO）受體激動劑，可與人TPO受體的跨膜結構域相互作用，啟動信號級聯反應，誘導骨髓祖細胞增殖和分化。
毒理研究
因TPO受體獨特的特異性，艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成，因此，動物數據無法完全模擬佑立升在人體中的作用。
遺傳毒性
艾曲泊帕乙醇胺Ames試驗、大鼠體內微核試驗和大鼠體內程序外DNA合成試驗（按Cmax計，大鼠給藥劑量相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的10倍）結果為陰性；體外小鼠淋巴瘤試驗結果呈邊緣陽性（突變率升高小于3倍）。
生殖毒性
生育力和早期胚胎發育毒性試驗中，雌性大鼠經口給予佑立升10、20、60mg/kg/天（按AUC計，分別相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的0.8、2、6倍），劑量達20mg/kg/天時未影響雌性生育力，60mg/kg/天劑量時著床前后的胚胎丟失增加、胎仔體重降低，并具有母體毒性。雄性生育力試驗中，雄性大鼠經口給予佑立升劑量達40mg/kg/天（按AUC計，相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的3倍），未影響雄性生育力。
胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠經口給予佑立升10、20、60mg/kg/天，高劑量時胎仔體重降低，頸肋發生率輕度升高，并具有母體毒性，但是未觀察到大的結構畸形。妊娠兔經口給予佑立升30、80、150mg/kg/天（按AUC計，分別相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的0.04、0.3、0.5倍），未見胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。
圍產期毒性試驗中，大鼠給予佑立升劑量達20mg/kg/天（按AUC計，相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的2倍）時，對母體生殖功能和子代的發育未見不良影響，子代（F1）血漿中可檢測到艾曲泊帕乙醇胺，母體給藥后子代的血藥濃度升高。
致癌性
2年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經口給予佑立升達75mg/kg/天或40mg/kg/天（按AUC計，相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的4倍），未見致癌性。
其他
體外試驗中佑立升具有光毒性，嚙齒動物體內試驗中未觀察到皮膚或眼光毒性。
在嚙齒類動物中檢測到給藥相關的白內障，且呈劑量和時間依賴性。按AUC計，以ITP患者75mg/天劑量時暴露量的6倍或以上劑量，對小鼠給藥6周后、對大鼠給藥28周后觀察到白內障。按AUC計，以ITP患者75mg/天劑量時暴露量的4倍或以上劑量，對小鼠給藥13周后、對大鼠給藥39周后觀察到白內障。
在小鼠和大鼠14天試驗中，在與致病和死亡率相關的暴露量時觀察到腎小管毒性。在小鼠2年致癌性試驗中，小鼠經口給予佑立升25、75、150mg/kg/天（按AUC計，低劑量相當于ITP患者75mg/天劑量時暴露量的1.2倍），也觀察到腎小管毒性。以高于2年致癌性試驗中引起腎臟變化劑量的暴露量對小鼠給藥13周，未觀察到相似影響，提示該影響為劑量和時間依賴性。
【佑立升藥代動力學】
藥代動力學
將兩項研究中的88例ITP患者中收集的血漿艾曲泊帕乙醇胺濃度-時間數據與從群體PK分析中111例健康成人受試者，其中包括東亞受試者和非東亞受試者中收集的數據合并。提供了ITP受試者的血漿艾曲泊帕乙醇胺AUC(0-τ)和Cmax和估計值（表6）。東亞裔（即，日本、中國、臺灣和韓國）患者的艾曲泊帕乙醇胺暴露量較高。

吸收
佑立升口服給藥后2-6小時達到峰濃度。佑立升與抗酸藥或含多價陽離子的其他產品（如奶制品和礦物質補充劑）合用，會顯著降低佑立升的暴露量。尚未確定人口服佑立升后的絕對生物利用度。根據尿中排泄藥量和糞便中排出的代謝產物估計，單次口服佑立升液體制劑75mg后，藥物相關物質的吸收率至少為52％。
分布
佑立升與人血漿蛋白結合率很高（>99.9％），尤其是白蛋白。佑立升是BCRP的底物，但不是P-糖蛋白或OATP1B1的底物。
生物轉化/代謝
佑立升的代謝主要是通過裂解、氧化以及與葡糖醛酸、谷胱甘肽或半胱氨酸結合。在人體內的放射標記藥物研究中，艾曲泊帕乙醇胺約占血漿放射性碳AUC0-∞的64％。葡萄苷酸化和氧化后的次要代謝產物也被檢測到。體外研究提示CYP1A2和CYP2C8負責艾曲泊帕乙醇胺的氧化代謝。二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基轉移酶UGT1A1和UGT1A3負責葡萄苷酸化代謝，下段胃腸道中的細菌可能負責藥物的裂解代謝。
消除
佑立升吸收入體內后被廣泛代謝。佑立升排泄的主要途徑是通過糞便（59％），給藥劑量的31％以代謝產物的形式從尿中排出。尿中未檢測到原型母體藥物（艾曲泊帕乙醇胺）。糞便中排出的原型藥物艾曲泊帕乙醇胺約占給藥劑量的20％。血漿中艾曲泊帕乙醇胺的消除半衰期約為21-32小時。
藥代動力學相互作用
根據人體內對放射標記艾曲泊帕乙醇胺的研究，葡萄苷酸化在佑立升的代謝中起次要作用。人肝微體研究發現UGT1A1和UGT1A3是負責艾曲泊帕乙醇胺葡萄苷酸化代謝的酶。在體外，佑立升是很多UGT酶的抑制劑。因為每個UGT酶對艾曲泊帕乙醇胺葡萄苷酸化的貢獻不大，和葡萄苷酸化過程相關的藥物相互作用預計不會有臨床意義。
佑立升給藥后約21％可能通過氧化代謝。人肝臟微粒體研究發現CYP1A2和CYP2C8是負責佑立升氧化代謝的酶。根據體外和體內研究數據，佑立升在濃度為20-25μM（8.8至11μg/mL）抑制CYP酶CYP2C8和CYP2C9。
體外研究表明，佑立升是OATP1B1轉運蛋白的抑制劑，也是BCRP轉運蛋白的抑制劑，一項臨床藥物相互作用研究中，佑立升使OATP1B1和BCRP的底物瑞舒伐他汀的暴露量升高。在佑立升的臨床研究中，推薦他汀類藥物減量50％。
佑立升可與多價陽離子發生螯合作用，如鐵、鈣、鎂、鋁、硒和鋅。
單劑50mg佑立升與標準的含有乳制品的高熱量、高脂肪早餐同時服用，佑立升的血漿AUC(0-∞)和Cmax降低。而低鈣食物(<50mg鈣)，無論熱量和脂肪含量高低，對血漿中艾曲泊帕乙醇胺的暴露量均無明顯影響。
特殊患者人群
兒童人群
在2項研究TRA108062/PETIT和TRA115450/PETIT-2中168例接受每日一次給
藥的，兒童ITP患者中評價了艾曲泊帕乙醇胺的藥代動力學。基于50mg每日一次
劑量的群體PK分析，62名12~17歲年齡組兒童患者中穩態血漿艾曲泊帕C幾
何平均值(95％CI)為6.80(6.17.7.50)ug/mL，AUC幾何平均值(95％CI)為
103(91.1.116)ug-hr/mL.68名6~11歲年齡組兒童患者中穩態血漿艾曲泊帕Ca
幾何平均值(95％C1)為10.3(9.42,11.2)μg/mL，AUC幾何平均值(95％CI)
為153(137.170)ughr/mL.口服給藥后艾曲泊帕乙醇胺表觀清除串(CL/F)
隨著體重增加而增加。觀察到在亞洲種族患者中血漿艾曲泊帕CL/F降低了大約
30％，女性患者中CLF降低了大約20％。
老年忠者
在28名健康受試者和635名年齡在19~74歲范圍的患者中進行群體藥代動
力學分析，評價年齡因素造成的艾曲泊帕乙醇胺藥代動力學差異。基于模型分
析，老年患者(>60歲)的血漿艾曲泊帕AUC比年輕忠者高36％。

腎功能損害
在腎功能損害成年患者中研究了佑立升的藥代動力學。單次口服佑立升50mg后，與健康志愿者相比，輕-中度腎功能損害受試者中艾曲泊帕乙醇胺的AUC0-∞降低了32-36％，重度腎功能損害受試者中艾曲泊帕乙醇胺的AUC0-∞降低60％。腎功能損害患者和健康志愿者的暴露量有很大的個體差異并有明顯重疊。佑立升的蛋白結合率很高，未檢測到非結合型（活性）藥物濃度。腎功能受損的患者應慎用佑立升，且需密切監測，如監測血清肌酐和/或尿液分析。尚未確定佑立升在中度至重度腎功能損害和肝功能損害受試者中的有效性和安全性。
肝功能損害
在肝功能損害的成人受試者中開展了佑立升的藥代動力學研究。單次50mg口服后，與健康志愿者相比，輕度肝功能損害患者艾曲泊帕乙醇胺的AUC0-∞升高41％，中度至重度肝功能損害患者艾曲泊帕乙醇胺的AUC0-∞升高80-93％。肝功能損害患者和健康志愿者的暴露量有很大的個體差異，并有明顯重疊。佑立升的蛋白結合率很高，未檢測到非結合型（活性）藥物濃度。
對28名健康成人和714例肝功能損害患者重復給藥后，采用群體藥代動力學分析，評價肝功能損害對佑立升藥代動力學的影響。714例患者中，642例患輕度肝功能損害，67例患中度肝功能損害，2例患重度肝功能損害。與健康志愿者相比，輕度肝功能損害患者的血漿艾曲泊帕乙醇胺AUC(0-τ)值升高約111％（95％CI：45％-283％），中度肝功能損害患者的AUC(0-τ)值升高約183％（95％CI：90％-459％）。
因此，佑立升不應用于肝功能損害（Child-Pugh評分≥5）的ITP患者，除非預期獲益大于已識別的門靜脈血栓形成風險。
種族
用群體藥代動力學分析方法研究了東亞民族對佑立升藥代動力學的影響，分析的數據包括111名健康成人（含31名東亞人）和88例ITP患者（含18名東亞人）。根據群體藥代動力學分析的估計結果，未進行體重差異校正時，東亞（即日本、中國、臺灣地區和韓國）ITP患者的血漿艾曲泊帕乙醇胺AUC（0-τ）值比非東亞患者（主要是白種人）高約87％。
采用群體藥代動力學分析方法在148例中國cITP患者中研究了佑立升在中國cITP患者中的藥代動力學。根據群體藥代動力學分析的估計結果，中國cITP患者的艾曲泊帕乙醇胺全身暴露量（AUC(0-τ)）（TRA113765）是白種人cITP患者的艾曲泊帕乙醇胺（AUC(0-τ)）全身暴露量的1.5倍。這些結果與先前觀察結果日本和東亞cITP患者的艾曲泊帕乙醇胺全身暴露量高于西方人（主要是白種人）和非亞洲cITP患者的艾曲泊帕乙醇胺全身暴露量一致。
性別
采用群體藥代動力學分析方法評估了性別對佑立升藥代動力學的影響，分析的數據包括111例健康成人（14例女性）和88例ITP患者（57例女性）。根據群體藥代動力學分析的估計結果，未進行體重差異校正的情況下，女性ITP患者的血漿艾曲泊帕乙醇胺AUC(0-τ)值比男性患者高約50％。

【佑立升貯藏】
30°C以下保存。
【佑立升包裝】
(I)聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復合硬片\藥用鋁第。7片/板，2板/盒，4板/盒.
(2)口服固體藥用高密度聚乙烯瓶。30片/瓶，1瓶/盒，
【佑立升有效期】
36個月
【佑立升執行標準】
YBH20762023
【佑立升批準文號】
國藥準字H20243007
【佑立升生產企業】
齊魯制藥有限公司