百濟新特藥房提供拉莫三嗪片(華斯維)說明書，讓您了解拉莫三嗪片(華斯維)副作用、拉莫三嗪片(華斯維)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，拉莫三嗪片(華斯維)說明書如下:

【華斯維藥品名稱】
通用名稱:拉莫三嗪片
英文名稱:LamotrigineTablets
【華斯維成分】
活性成份為：拉莫三嗪
化學名稱為：3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪
分子式：C9H7N5Cl2
分子量：256.09
【華斯維性狀】
華斯維為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【華斯維適應癥】
癲癇：
?對12歲以上兒童及成人的單藥治療：
1.簡單部分性發(fā)作
2.復雜部分性發(fā)作
3.繼發(fā)性全身強直－陣攣性發(fā)作
4.原發(fā)性全身強直－陣攣性發(fā)作
目前暫不推薦對12歲以下兒童采用單藥治療，因為尚未得到對這類特殊目標人群所進行的對照試驗的相應數(shù)據(jù)。
?2歲以上兒童及成人的添加療法：
1.簡單部分性發(fā)作
2.復雜部分性發(fā)作
3.繼發(fā)性全身強直－陣攣性發(fā)作
4.原發(fā)性全身強直－陣攣性發(fā)作
華斯維也可用于治療合并有Lennox-Gastaut綜合征的癲癇發(fā)作。
【華斯維規(guī)格】
50mg100mg
【華斯維用法用量】
服用方法：
為保證治療劑量的維持，需監(jiān)測病人體重，在體重發(fā)生變化時要核查劑量。
如果計算出的華斯維的劑量(用于兒童和肝功能受損患者)不是整片數(shù)，則所用的劑量應取低限的整片數(shù)。
當停用其它聯(lián)用的抗癲癇藥物采用華斯維單藥治療或其它抗癲癇藥物增加到華斯維的添加治療方案中，應考慮上述變化對華斯維藥代動力學的影響(參見[藥物相互作用])。
重新開始治療
當患者因某種原因停用華斯維后需重新使用進行治療時，處方醫(yī)生應當評估是否需要從起始劑量逐漸遞增至維持劑量，因為起始高劑量用藥和超過推薦劑量遞增有出現(xiàn)嚴重皮疹的風險(見[注意事項])。與前次用藥的時間間隔越長，越應該考慮從起始劑量開始逐漸遞增至維持劑量。如果停用拉莫三嗪的時間超過5個半衰期(見[藥代動力學])，通常應當按照推薦的拉莫三嗪遞增方案從起始劑量逐漸增加到維持劑量。
對于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用華斯維的患者，不推薦重新使用華斯維進行治療，除非預期的利益明顯大于潛在的風險。
?單藥治療劑量：
成人及12歲以上兒童：
華斯維單藥治療的初始劑量是25mg，每日一次，連服兩周；隨后用50mg，每日一次，連服兩周。此后，每1－2周增加劑量，最大增加量為50-100mg，直至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持劑量為100-200mg/日，每日一次或分兩次給藥。但有些病人每日需服用500mg華斯維才能達到所期望的療效。
成人及12歲以上兒童單藥治療時所推薦的劑量遞增方法見表：
1＋2周：25mg(每日一次)
3＋4周：50mg(每日一次)
通常維持量：100-200mg(每日一次或分兩次口服)為了達到維持量，日劑量可每1－2周增加50-100mg

為降低皮疹發(fā)生的危險，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表(參見[注意事項])。
?添加療法的劑量：
成人及12歲以上兒童：
對合用丙戊酸鈉的病人，不論其是否服用其他抗癲癇藥，華斯維的初始劑量為25mg，隔日服用，連服兩周；隨后兩周每日一次，每次25mg。此后，應每1-2周增加劑量，最大增加量為25-50mg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量為每日100-200mg，一次或分兩次服用。
對那些合用具酶誘導作用的抗癲癇藥的病人，不論是否服用其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)，華斯維的初始劑量為50mg，每日一次，連服兩周；隨后兩周每日100mg，分兩次服用。此后，每1-2周增加一次劑量，最大增加量為100mg，直至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持量為每日200-400mg，分兩次服用。有些病人需每日服用華斯維700mg，才能達到所期望的療效。
在使用其他不明顯抑制或誘導華斯維葡萄糖醛酸化藥物(參見[藥物相互作用])的患者中，華斯維的初始劑量為25mg，每日一次，連服兩周；隨后兩周每日50mg，每日一次。此后每1-2周增加一次劑量水平，增加幅度為50-100mg/日，隨后劑量應增加至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持量為每日100-200mg/日，每日一次或分兩次服用。
成人及12歲以上兒童聯(lián)合用藥治療時推薦的劑量遞增方法見表：見附件。
為降低皮疹發(fā)生的危險，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表(參見[注意事項])。
兒童(2-12歲)：
服用丙戊酸鈉加/不加任何其他抗癲癇藥的病人，華斯維的初始劑量是0.15mg/kg/日，每日服用一次，連服兩周；隨后兩周每日一次，每次0.3mg/kg。此后，應每1－2周增加劑量，最大增加量為0.3mg/kg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量為1－5mg/kg/日，單次或分兩次服用，每日最大劑量為200mg。
合用抗癲癇藥(AEDs)或其它誘導華斯維葡萄糖醛酸化的藥物(見[藥物相互作用])的病人，不論加或不加其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)，華斯維的初始劑量為0.6mg/kg/日，分兩次服，連服兩周；隨后兩周劑量為1.2mg/kg/日，分兩次服。此后，應每1－2周增加一次劑量，最大增加量為1.2mg/kg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量是5－15mg/kg/日，分兩次服用，每日最大劑量為400mg。
為獲得有效的維持治療劑量，須對兒童的體重進行監(jiān)測，并根據(jù)體重的變化，對用藥劑量重新進行評估。
在使用其他不明顯抑制或誘導華斯維葡萄糖醛酸化藥物(參見[藥物相互作用])的患者中，華斯維的初始劑量為0.3mg/kg/日，每日一次或分兩次服用，連服兩周，接著0.6mg/kg/日，每日一次或分兩次服用，連服兩周。此后每1－2周增加一次劑量，每日最大增加量為0.6mg/kg/日，直至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持量為每日1－10mg/kg，每日一次或分兩次服用，每日最大劑量為200mg。
兒童(2－12歲)藥物聯(lián)合治療時推薦的劑量遞增方法(每日總量mg/kg/日)見下表。見附件
**注意：如果計算出每日劑量為1－2mg時，前兩周應服用華斯維2mg，隔日一次。如果計算的劑量小于1mg，則不應服用華斯維。
為降低皮疹發(fā)生的危險，初始劑量和隨后遞增的劑量都不要超過上表(參見[注意事項])。
2-6歲的病人：
所需的維持量可在推薦劑量范圍的高限。
年齡小于2歲的兒童：
小于2歲的兒童，沒有使用華斯維的足夠資料，因此華斯維不推薦用于2歲以下兒童。
華斯維用于特殊患者人群的一般用藥建議
服用激素類避孕藥的婦女
(a)已經服用激素類避孕藥的婦女開始用華斯維：
雖然口服避孕藥可以使華斯維的清除率升高(參見[注意事項]和[藥物相互作用])，但不需單純根據(jù)患者使用激素類避孕藥，對所推薦的華斯維劑量遞增指南做出調整。劑量遞增應當按華斯維是否與丙戊酸鈉(華斯維的某種酶抑制劑)合用；或者是否與華斯維的某種酶誘導劑合用；或者華斯維是否在沒有丙戊酸鈉或者華斯維葡萄糖醛酸化藥物的情況下加用，遵照指南進行劑量遞增(癲癇患者參見表1)。
(b)已經服用華斯維維持劑量但沒有服用華斯維葡萄醛酸化誘導劑的患者開始用激素類避孕藥：
華斯維的維持劑量在大部分病例中需要增加，最多可能要增加2倍(參見[注意事項]和[藥物相互作用])。建議從激素類避孕藥開始服用，華斯維劑量每周以50－100mg/天的速度增加，依據(jù)個體臨床反應而定。除非臨床反應支持增加更大的劑量，否則劑量增加不應該超過這種速度。

(c)已經服用華斯維維持劑量但沒有服用華斯維葡萄醛酸化誘導劑的患者停用激素類避孕藥：
華斯維的維持劑量在大部分病例中需要減少最多可能要減少50％(參見[注意事項]和[藥物相互作用])。建議以每周50－100mg/周逐步降低華斯維的日劑量(每周不超過日總劑量的25％的速度)，降低3周以上，除非臨床反應顯示另有說明。
與阿扎那韋/利托那韋聯(lián)合使用
雖然阿扎那韋/利托那韋已被證明可降低華斯維的血漿濃度(參見[藥物相互作用])，但不需要根據(jù)患者使用阿扎那韋/利托那韋，對所推薦的拉莫三嗪劑量遞增指南做出調整。劑量遞增應當按華斯維是否加用于丙戊酸鈉(華斯維的某種酶抑制劑)；或者華斯維是否在沒有丙戊酸鈉或者華斯維葡萄糖醛酸化作用誘導劑的情況下加用，并遵照指南進行劑量遞增。
在已服用維持劑量的華斯維，并且未接受葡萄糖醛酸化作用誘導劑治療的患者中，如果加用阿扎那韋/利托那韋，需要增加華斯維的劑量，如果停止阿扎那韋/利托那韋治療，需要減少華斯維的劑量。
肝功能損害患者的劑量：
華斯維的初始、遞增和維持劑量在中度(Child-PughB級)和重度(Child-PughC級)肝功能受損患者通常應分別減少約50％和75％。遞增和維持劑量應按臨床療效進行調整。
腎功能損害患者的劑量：
腎功能受損的患者，在服用華斯維時應謹慎。對于晚期腎功能衰竭患者，華斯維的初始劑量應遵循與其他抗癲癇藥物合用時的用藥方案，對于腎功能明顯受損的患者需減少維持劑量(見[注意事項])。有關藥代動力學的詳細信息，參見[藥代動力學]。
【華斯維不良反應】
從癲癇或雙相情感障礙臨床試驗數(shù)據(jù)中所識別的不良反應，分成了適應癥特定的章節(jié)。通過上市后監(jiān)測所識別的這兩個適應癥的不良反應包含在新增的上市后不良反應章節(jié)中。在考慮拉莫三嗪的整體安全性狀況時，應同時參考這三個部分。
不良反應的分級：
很常見(≥1/10)，
常見(≥1/100至＜1/10)，
不常見(≥1/1000至＜1/100)，
罕見(≥1/10000至＜1/1000)，
極罕見(＜1/10000)。
癲癇
以下的不良反應均是在癲癇臨床試驗中識別的。在考慮拉莫三嗪整體安全性狀況時，需同時考慮這些不良反應以及雙相情感障礙臨床試驗和上市后監(jiān)測所識別的不良反應。
皮膚和皮下組織病變
很常見：皮疹
罕見：Stevens-Johnson綜合征
極罕見：中毒性表皮壞死松解癥
在成人雙盲、添加臨床試驗中，服用華斯維的病人中皮疹的發(fā)生率高達10％，服用安慰劑的病人為5％。2％的病人因皮疹而導致停止華斯維的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹，通常在治療開始的前8周出現(xiàn)，停用華斯維后消失(參見[注意事項])。
曾有報告出現(xiàn)罕見的、嚴重的、潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(Lyell綜合征)。盡管停藥后大部分病人可以恢復，但一些患者經歷了不可逆性斑痕，曾出現(xiàn)與死亡相關的罕見病例(參見[注意事項])。
嚴重皮疹的報告，如成人及12歲以上兒童的發(fā)生率約為1:1000。12歲以下兒童出現(xiàn)的危險高于成人。有研究表明，12歲以下兒童發(fā)生皮疹且需住院治療的比率為1:300至1:100(參見[注意事項])。
兒童最初發(fā)生的皮疹可能會被誤認為是感染；在華斯維治療的前8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀，醫(yī)生應該考慮有藥物反應的可能性。
此外，發(fā)生皮疹總的危險性與下列因素很有關系：
－華斯維的起始劑量高和隨后增加的劑量超過推薦遞增劑量(參見[用法用量])。
－同時應用丙戊酸鈉(參見[用法用量])。
也有報告認為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀(參見免疫系統(tǒng)異常)
血液和淋巴系統(tǒng)異常
極罕見：血液學異常(包括中性粒細胞減少癥、白細胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細胞減少癥和極罕見的再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥)，淋巴結病。
血液學異常和淋巴結病與過敏綜合征可能有關或無關(參見免疫系統(tǒng)異常)。
免疫系統(tǒng)異常
極罕見：過敏綜合征**(包括的癥狀如發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫、血液及肝功能的異常、罕見彌漫性血管內凝血(DIC)和多器官功能衰竭)
**：也有報告認為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝功能的異常。這種綜合征引起臨床反應的嚴重程度有很大差異；極罕見情況下可引起彌漫性血管內凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應的早期表現(xiàn)(如發(fā)熱、淋巴腺病)是十分重要的。如果出現(xiàn)癥狀和體征，應告知病人立即尋醫(yī)。如早期反應的體征和癥狀出現(xiàn)，應立即評估病人；如不能確定另有病因，應停用華斯維。
精神系統(tǒng)異常
常見：攻擊行為，易激惹
極罕見：站立不穩(wěn)、幻覺、精神混亂
神經系統(tǒng)異常
很常見：頭痛
常見：嗜睡、失眠、頭暈、震顫
不常見：共濟失調
罕見：眼球震顫
眼科異常
不常見：復視、視力模糊
胃腸道異常
常見：惡心、嘔吐、腹瀉
肝膽異常
極罕見：肝功能檢查指標升高、肝功能異常、肝功能衰竭
肝功能異常的出現(xiàn)通常與過敏反應有關，但也有無明顯過敏征象的個別病例的報告。
肌肉、骨骼和結締組織異常
極罕見：狼瘡樣反應
系統(tǒng)癥狀和給藥部位反應
常見：疲勞
雙相情感障礙：
以下的不良反應是在雙相情感障礙臨床試驗中識別的。在考慮拉莫三嗪整體安全性狀況時，需同時考慮這些不良反應以及癲癇臨床試驗和上市后監(jiān)測所識別的不良反應。
皮膚和皮下組織病變
很常見：皮疹
罕見：Stevens-Johnson綜合征
當對所有接受拉莫三嗪的雙相情感障礙研究(對照和非對照)加以考慮時，接受拉莫三嗪治療的患者中皮疹發(fā)生率為12％。但是，在對雙相情感障礙患者實施的對照臨床試驗中，服用拉莫三嗪的患者中皮疹發(fā)生率為8％，服用安慰劑的患者中皮疹發(fā)生率為6％。
神經系統(tǒng)異常
很常見：頭痛
常見：激越、嗜睡、頭暈
肌肉、骨骼和結締組織異常
常見：關節(jié)痛
系統(tǒng)癥狀和給藥部位反應
常見：疼痛、背痛
上市后監(jiān)測：
該部分所包含的不良反應是在對這兩個適應癥的上市后監(jiān)測中識別的。在考慮拉莫三嗪整體安全性狀況時，需同時考慮這些不良反應以及癲癇和雙相情感障礙臨床試驗中所識別的不良反應。
皮膚和皮下組織病變
罕見：脫發(fā)癥
精神系統(tǒng)異常
極罕見：夢魘
神經系統(tǒng)異常
很常見：嗜睡、共濟失調、頭痛、頭暈
常見：眼球震顫、震顫、失眠
罕見：無菌性腦膜炎(參見[注意事項])
極罕見：激越、搖擺、運動障礙、帕金森病惡化、錐體外系反應、舞蹈手足徐動癥
曾有報道稱，拉莫三嗪可能會使現(xiàn)有帕金森病患者的帕金森癥狀惡化，而且在并無此潛在疾病的患者中有過錐體外系反應和舞蹈手足徐動癥的孤例報道。
眼科異常
很常見：復視、視力模糊
罕見：結膜炎
胃腸道異常
很常見：惡心、嘔吐
常見：腹瀉
僅見于癲癇
神經系統(tǒng)異常
極罕見：發(fā)作頻率增加
戒斷發(fā)作
參見[注意事項]14。
癲癇持續(xù)狀態(tài)
參見[注意事項]15。
癲癇患者中不明原因的猝死
參見[注意事項]16。
【華斯維禁忌】
禁用于已知對華斯維和華斯維中任何成分過敏的患者。
【華斯維注意事項】
1.嚴重皮疹
兒童患者：一項前瞻性的隊列研究顯示，對于接受輔助治療的兒童癲癇患者(2～16歲)，與停用華斯維和住院治療相關的嚴重皮疹發(fā)生率大約是0.8％(16/1983)。3位皮膚病學專家回顧了其中的14個病例，針對其皮疹嚴重性質分類存在意見分歧。例如1位專家認為這些病例中沒有Stevens-Johnson綜合征；另1位專家認為其中有7例為Stevens-Johnson綜合征。在這1983名患者中有1例皮疹相關死亡。另外，在美國和其他國家上市后經驗中，罕見伴隨或不伴隨永久性后遺癥和/或死亡的中毒性表皮壞死松解癥。
有證據(jù)表明，兒童患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會增加發(fā)生嚴重、威脅生命的皮疹風險。合用丙戊酸鹽的兒童患者中嚴重皮疹的發(fā)生率為1.2％(6/482)，而不合用丙戊酸鹽的該比例為0.6％(6/952)。
成年患者：上市前的癲癇臨床試驗中，接受華斯維治療的成年患者中與停用華斯維和住院治療相關的嚴重皮疹發(fā)生率是0.3％(11/3,348)。在雙相和其他情緒障礙的臨床試驗中，以華斯維作為初始單藥治療的成年患者嚴重皮疹的發(fā)生率是0.08％(1/1,233)，而以華斯維作為輔助治療的成年患者嚴重皮疹發(fā)生率是0.13％(2/1,538)。在這些受試者中沒有出現(xiàn)死亡。但在全球范圍內的上市后經驗中，有罕見的皮疹相關死亡病例報告，但是其數(shù)量太少而不能精確估計其發(fā)生率。
在出現(xiàn)的皮疹中導致住院治療的是Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、血管性水腫和伴有以下多種形式全身癥狀的皮疹：發(fā)熱、淋巴結病、顏面水腫、血液及肝功能異常。
有證據(jù)表明，成年患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會增加嚴重、威脅生命的皮疹風險。在對584名合用華斯維和丙戊酸鹽的癲癇患者進行的臨床試驗中，有6例(1％)因皮疹住院治療；相反在使用華斯維而不使用丙戊酸鹽的2398名患者和志愿者中有4名(0.16％)住院治療。
對其他抗癲癇藥物(AEDs)有過敏史或皮疹史的患者：超過推薦初始劑量和/或劑量遞增速率，以及對其他AEDs有過敏史或皮疹史的患者可能會增加發(fā)生非嚴重皮疹的風險。
2.皮疹
曾有皮膚不良反應的報告，一般發(fā)生在華斯維片開始治療的前8周。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，也有需住院治療和停用華斯維的嚴重皮疹發(fā)生的報告其中包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)的報道(參見[不良反應])。
兒童最初發(fā)生的皮疹可能會被誤認為是感染；在華斯維治療的前8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀醫(yī)生應該考慮有藥物反應的可能性。
此外，發(fā)生皮疹總的危險性與下列因素很有關系：
－華斯維的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量(參見[用法用量])。
－同時應用丙戊酸鈉(參見[用法用量])。
同樣應注意那些對其它抗癲癇藥物有過敏史或皮疹史的病人，他們在接受華斯維治療后，非嚴重皮疹發(fā)生的幾率大約是無此類病史病人的3倍。
出現(xiàn)皮疹的所有病人(成人和兒童)都應迅速被評估，并立即停用華斯維，除非可確診皮疹與此藥無關。對于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用華斯維的患者，不推薦重新使用華斯維進行治療，除非預期的利益大于潛在的風險。
3.過敏反應
也曾發(fā)生過敏反應，部分是致命的或威脅生命的。其中有些反應會引起臨床上的多器官功能衰竭/障礙，包括肝功能異常和彌漫性血管內凝血的跡象。即使皮疹不明顯，注意預防過敏反應的早期表現(xiàn)(如發(fā)熱、淋巴結病)也是十分重要的。如出現(xiàn)早期反應的體征和癥狀，應立即評估患者；如不能確定另有病因，應停用華斯維。
在華斯維初始治療之前，應告知患者可能預示嚴重醫(yī)學事件的皮疹或其它過敏反應體征或癥狀(如發(fā)熱、淋巴結病)，出現(xiàn)以上任何癥狀均應立即報告醫(yī)生。
4.急性多器官功能衰竭
在接受華斯維治療的患者中觀測到了多器官功能衰竭，在有些病例中是致命的或不可逆的。在接受華斯維的癲癇患者的臨床試驗中，成年患者和兒童患者報告多器官功能衰竭引起的死亡和不同程度的肝功能衰竭的比例分別是2/3,796和4/2,435。在對雙相障礙患者進行的臨床試驗中未報告此類的死亡事件。在慈善用藥和上市后使用中也報告了罕見的多器官功能衰竭引起的死亡。大多數(shù)死亡與其他醫(yī)療事件伴隨發(fā)生，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)、極重度膿毒血癥和漢坦病毒癥，因此難以辨別引起死亡的最初的原因。
另外，在華斯維添加至AED治療方案之后9～14天，3名患者(1名45歲婦女，1名3.5歲男孩和1名11歲女孩)出現(xiàn)了多器官功能障礙和彌漫性血管內凝血。所有患者均出現(xiàn)了皮疹，2名患者出現(xiàn)橫紋肌溶解。2名兒童患者都合用了丙戊酸鹽治療，而成年患者合用了卡馬西平和氯硝西泮。停用華斯維之后，所有患者隨后用支持性治療得到恢復。
5.腎功能衰竭
在晚期腎功能衰竭病人的單劑量研究中，血漿中華斯維的濃度沒有明顯改變。但是，可以預計葡萄糖醛酸代謝物會蓄積；因此，腎功能衰竭病人應慎用。
6.肝功能衰竭
嚴重肝功能受損病人(Child-PughC級)，初始和維持劑量應減少75％。嚴重肝功能受損病人應謹慎用藥。
7.血液系統(tǒng)功能障礙
已有血液系統(tǒng)功能障礙的報告，可能與過敏綜合征有關或無關，包括中性粒細胞減少癥、白細胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細胞減少癥和罕見的再生障礙性貧血和單純紅細胞再生障礙性貧血。
8.自殺行為和意念
任何適應癥的患者服用AEDs，包括華斯維，出現(xiàn)自殺意念或行為的風險增加。對于任何適應癥的患者使用AEDs治療都應監(jiān)測抑郁、自殺意念或行為的出現(xiàn)或惡化，和/或任何情緒或行為的異常變化。
對199項安慰劑對照的11種不同AEDs臨床試驗的匯總分析表明，隨機接受其中1種AED的患者出現(xiàn)自殺意念或行為的風險大約是隨機接受安慰劑患者的2倍(校正后的相對風險1.8，95％CI:1.2，2.7)。在這些試驗中，平均治療持續(xù)時間是12周，自殺行為或意念的發(fā)生率在27,863名AED治療的患者中為0.43％，而在16,029名安慰劑治療的患者中為0.24％，即每530患者大約增加1例出現(xiàn)自殺意念或行為。試驗中，有4名藥物治療的患者自殺，而安慰劑治療的患者沒有出現(xiàn)自殺，但是事件數(shù)量太小，不能得出藥物對自殺影響的任何結論。
早在開始使用AEDs治療1周時就觀測到自殺意念或行為增加，并在所評估的治療期內持續(xù)增加。由于分析中的多數(shù)試驗不超過24周，因此不能評估24周之后出現(xiàn)自殺意念或行為的風險。
分析數(shù)據(jù)顯示藥物之間出現(xiàn)自殺意念或行為的風險基本一致。不同作用機制的以及不同適應癥范圍的AEDs均致自殺意念或行為風險增加說明該風險適用于任何適應癥使用的所有AEDs。在所分析的臨床試驗中，風險并未因年齡而發(fā)生太大變化(5～100歲)。
下表根據(jù)適應癥對所評價的所有AEDs列出了絕對和相對風險。
根據(jù)匯總分析中抗癲癇藥的適應癥總結的風險
癲癇臨床試驗比精神病或其他的臨床試驗中出現(xiàn)自殺意念或行為的相對風險更高，但是對于癲癇和精神病適應癥絕對風險差異相似。
任何考慮處方華斯維或其他AED的人必須權衡出現(xiàn)自殺意念或行為的風險與不治療疾病的風險。癲癇和許多其他被處方AEDs的疾病本身與發(fā)病率和死亡率以及自殺意念和行為風險增加有關。如果治療中出現(xiàn)自殺意念或行為，處方醫(yī)師應考慮這些癥狀的出現(xiàn)是否與患者本身的疾病相關。
患者、其看護人及家屬應被告知AEDs增加自殺意念和行為的風險，并建議其監(jiān)測抑郁體征和癥狀的出現(xiàn)或惡化、情緒或行為的任何非正常變化或自殺意念、行為或自殘意念的出現(xiàn)。出現(xiàn)相關行為應立即報告醫(yī)療服務提供者。
9.雙相障礙患者用藥
雙相障礙相關的臨床惡化和自殺風險：無論是否服用治療雙相障礙藥物，雙相障礙患者可能會出現(xiàn)抑郁癥狀惡化和/或自殺意念和行為(自殺)。接受華斯維治療雙相障礙的患者應密切監(jiān)測其臨床惡化(包括出現(xiàn)新癥狀)和自殺行為，尤其是在療程開始或劑量改變時。
另外，曾有自殺行為或自殺意念的患者，以及在治療開始之前表現(xiàn)出明顯自殺意念的患者出現(xiàn)自殺意念或企圖自殺的風險升高，在治療期間應細心監(jiān)測[參見[注意事項]自殺行為和意念]。
對出現(xiàn)臨床惡化(包括出現(xiàn)新癥狀)和/或出現(xiàn)自殺意念/行為，尤其是癥狀較嚴重的，突發(fā)的或不是主訴癥狀的一部分的患者，應考慮改變治療方案，包括可能中斷給藥。
為減少過量的風險，華斯維的處方應與疾病控制較好的患者使用一致的最小量的片劑。已有華斯維過量的報告，其中有些是致命的[參見[藥物過量]]。
10.非細菌性腦膜炎
華斯維治療會增加出現(xiàn)非細菌性腦膜炎的風險。因為由其他原因引起的未治療的腦膜炎可能出現(xiàn)嚴重后果，應對患者評價腦膜炎的其他原因并適當治療。
因不同適應癥服用華斯維的兒童和成年患者中已報告了上市后的非細菌性腦膜炎病例。出現(xiàn)前的癥狀包括頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐和頸項強直。有些病例中也出現(xiàn)了皮疹、畏光、肌痛、寒戰(zhàn)、意識不清和嗜睡。癥狀報告出現(xiàn)在1天之內至開始治療1個半月之間。多數(shù)病例中，停用華斯維后報告癥狀消退。重新暴露導致通常更嚴重的癥狀快速出現(xiàn)(從30分鐘之內至重新開始治療后1天)。華斯維治療出現(xiàn)非細菌性腦膜炎的部分患者可能患有潛在的系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫疾病。
所報告的病例中，臨床癥狀出現(xiàn)時所分析的腦脊液(CSF)特征為腦脊液細胞輕度至中度增多、葡萄糖水平正常、蛋白質輕度至中度增加。CSF白細胞計數(shù)差顯示，多數(shù)病例中嗜中性粒細胞顯著增加，雖然約有三分之一的病例報告淋巴細胞顯著增加。有些患者也報告出現(xiàn)了新的涉及其他器官的體征和癥狀(絕大多數(shù)涉及肝臟和腎臟)，這可能說明在這些病例中觀測到的非細菌性腦膜炎是過敏反應的一部分[參見[注意事項]]。
11.潛在的用藥失誤
已發(fā)生了華斯維用藥失誤。尤其是華斯維或華斯維的名稱可能與其他常用藥物的名稱混淆。也可能在華斯維的不同劑型之間發(fā)生用藥失誤。為減少用藥失誤的可能性，應清晰的書寫和表述華斯維。華斯維片劑的性狀見產品隨附的用藥指南，其中強調了制劑的特色標記、顏色和性狀以幫助鑒別不同的藥物包裝規(guī)格，因此可能幫助減少用藥失誤的風險。為避免使用錯誤藥物或劑型，強烈建議患者在每次填寫處方記錄時目視檢查其服用的藥片，以確認所服用的藥物是華斯維，并且是正確的劑型。
12.與口服避孕藥合用
有些含雌激素的口服避孕藥會降低華斯維的血清濃度[參見[藥代動力學]]。對于多數(shù)服用華斯維的患者，開始或停止使用含雌激素的口服避孕藥時有必要調整華斯維的劑量[參見[用法用量]華斯維用于特殊患者人群的一般用藥建議]。在無活性藥物的一周期間(“不用藥期”)，華斯維的水平預期會升高，在該周末期會加倍。華斯維血漿水平增加會引起額外的不良反應，如頭暈、共濟失調和復視。
13.激素類避孕藥
13.1激素類避孕藥對華斯維片療效的影響：
研究表明炔雌醇/左炔諾孕酮(30μg/150μg)合劑可使華斯維的清除率升高約2倍，導致華斯維的水平降低(見[藥物相互作用])。逐漸增加劑量后，要維持最大的療效，在多數(shù)病例中需要增加華斯維的維持劑量(最多2倍)。沒有服用華斯維葡萄糖醛酸化誘導劑但已服用一種激素類避孕藥(包括1周的無活性藥物期，即“不用藥期”)的婦女中，在不用活性藥物的一周期間，華斯維的水平暫時性逐漸升高。在不用活性藥物的一周之前或者這一周中，華斯維的劑量增加時，華斯維濃度升高的幅度較大。用藥說明請參見“特殊病人中華斯維的一般給藥方案推薦意見，劑量和用法�！�
臨床醫(yī)生應當對使用華斯維治療期間開始或停止用激素類避孕藥的婦女做出妥善的處理，多數(shù)病例在必要時應調整華斯維的用藥劑量。
其它口服避孕藥和激素替代治療(HRT)還沒有進行研究，但這些藥物對華斯維的藥代動力學參數(shù)可能有類似的影響。
13.2華斯維片對激素類避孕藥療效的影響：
16名健康志愿者中的藥物相互作用研究表明，華斯維和一種激素類避孕藥(炔雌醇/左炔諾孕酮)同時服用時，左炔諾孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)也發(fā)生改變(見[藥物相互作用])。這些變化對卵巢排卵活性的影響不明。但是，這些改變導致部分同時服用激素類藥物和華斯維片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，應當告知病人如果出現(xiàn)月經周期的改變情況，如突發(fā)性出血，應盡早向醫(yī)生報告。
14.戒斷發(fā)作
與其他AEDs一樣，華斯維不應突然停藥。對于癲癇患者有可能增加癲癇發(fā)作的頻率。在雙相障礙患者的臨床試驗中，突然停用華斯維之后不久，2名患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。然而，這2名雙相障礙患者存在導致癲癇發(fā)作的其它混雜因素。停用華斯維應在不少于2周的時間內逐漸減少至停藥(每周大約50％)，除非考慮安全性需要更快的停藥[參見[用法用量]華斯維用于特殊患者人群的一般用藥建議]。
15.癲癇持續(xù)狀態(tài)
很難有效評估華斯維治療的患者在治療中引起癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病率，因為臨床試驗中參與報告的人員并未使用一致的標準鑒別病例。2,343名成年患者中最少有7名明確報告為癲癇持續(xù)狀態(tài)。另外，還報告了一系列不同的癲癇加重發(fā)作(如癲癇連續(xù)發(fā)作、癲癇突然發(fā)作等)。
16.癲癇猝死(SUDEP)
華斯維上市后研究中，在一個4,700名癲癇患者的隊列研究(5,747個暴露的患者年)中報告了20例原因不明的猝死。
其中部分病例可解釋為癲癇相關的死亡病例，但在晚上發(fā)生的并未觀測到的癲癇發(fā)作。這代表每患者-年的死亡發(fā)生率為0.0035。雖然該比例超過了年齡和性別匹配的健康人群中的預期比例，但是在未服用華斯維的癲癇患者中不明原因猝死發(fā)生率的估計范圍內(從一般癲癇患者人群的0.0005到最近臨床試驗人群的0.004(與華斯維臨床開發(fā)計劃相似)到難治性癲癇患者的0.005)。因此，這些數(shù)字是表明該藥的可信度還是提示存在問題，取決于報告人群與接受華斯維人群的可比性和估算的準確度。很可能最為可信的結果是，接受華斯維的患者與接受在相似人群中的臨床檢查表明無化學相關性的其它AEDs患者的SUDEP估算率相似。重要的是，藥物與華斯維無化學相關性。該證據(jù)表明，較高的SUDEP比例反映了人群的比例，而不是藥物的作用，雖然該證據(jù)尚未得到明確證明。
17.將華斯維添加至包含丙戊酸鹽的多藥治療方案中
由于丙戊酸鹽可減少華斯維的清除率，含有丙戊酸鹽時，華斯維的劑量要比無丙戊酸鹽時減少一半。
18.與眼睛和其他含黑色素的組織的結合
由于華斯維與黑色素結合，它會隨著時間在富含黑色素的組織蓄積。長期使用后這會增加華斯維在這些組織引起毒性的可能性。雖然在一項臨床試驗中進行了眼科檢查，但是該檢查不足以排除長期暴露后出現(xiàn)的細微的作用或損傷。而且，可用的檢查檢測華斯維與黑色素結合潛在的不良結果的有效性尚未知。因此，雖然對周期性眼科監(jiān)測沒有特別的建議，但是處方醫(yī)生應知道長期對眼部作用的可能性。
19.實驗室檢查
對采用華斯維治療的患者，尚未確定監(jiān)測華斯維血漿濃度的意義。由于華斯維與包括AEDs在內的其他藥物可能存在藥代動力學相互作用(參見[藥物相互作用]表：其它藥物對華斯維葡萄糖醛酸化的影響)，可能出現(xiàn)需要監(jiān)測華斯維及合用藥物的血漿水平的指征，尤其是在劑量調整期間。一般而言，應根據(jù)監(jiān)測的華斯維和其它藥物的血漿水平作出臨床判斷，并確定是否有必要進行劑量調整。
20.華斯維對有機陽離子轉運體2(OCT2)底物的影響
華斯維是腎小管分泌抑制劑，通過抑制OCT2蛋白實現(xiàn)(見相互作用)。這可能會造成某些主要經腎小管分泌排泄的藥物的血漿濃度水平升高。不推薦華斯維與治療指數(shù)窄的OCT2底物如多非利特聯(lián)合使用。
21.二氫葉酸還原酶
華斯維是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長期治療時有可能干擾葉酸的代謝。
22.服用其它含有華斯維制劑的病人
在未經咨詢醫(yī)生的情況下，對于正在服用其它含有華斯維制劑進行治療的患者，不可使用華斯維。
23.對駕駛和操作機器能力的影響
兩項志愿者參加的研究證明華斯維對細微視覺運動的協(xié)調、眼球活動、身體擺動和主觀鎮(zhèn)靜作用的影響與安慰劑沒有不同。
在華斯維的臨床試驗中，神經病學上的不良事件如頭暈和復視曾有報道。因此，患者在駕駛和操作機器之前應該明白華斯維可能對他們的影響。
【華斯維孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
風險概述
來自幾項前瞻性妊娠暴露登記研究和妊娠婦女流行病學研究的數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)暴露于拉莫三嗪的婦女與一般人群相比，主要的畸形發(fā)生頻率增加或畸形的模式變化。拉莫三嗪妊娠暴露數(shù)據(jù)主要來自癲癇患者。在動物研究中，妊娠期間給予低于臨床給藥劑量的拉莫三嗪時會導致發(fā)育毒性(死亡率增加、體重降低、結構變異增加、神經行為異常)。
拉莫三嗪降低了大鼠胎兒的葉酸濃度，這一效應與動物和人類的不良妊娠結局有關。
在相應人群中無法估計主要出生缺陷和流產的背景風險，在美國普通人群中，妊娠的重大出生缺陷和流產的背景風險估計分別為2％-4％和15％-20％。
臨床考慮
與其它抗癲癇藥物一樣，妊娠期間的生理變化可能影響拉莫三嗪的濃度和治療效果。有報道稱拉莫三嗪濃度在妊娠期間下降，在分娩后恢復到妊娠前濃度。劑量調整可能是必要的，以維持臨床療效。
人體數(shù)據(jù)
來自幾個國際妊娠登記處的數(shù)據(jù)沒有顯示出整體畸形增長的風險。國際拉莫三嗪妊娠登記處報道妊娠前三個月拉莫三嗪單藥治療的1558名嬰兒中有2.2％(95％CI:1.6％，3.1％)患有先天性畸形。NAAED妊娠登記處報道在妊娠前三個月拉莫三嗪單藥治療1562名嬰兒中，2.0％患有重大先天性畸形。EURAP，一個大型的北美以外地區(qū)國際妊娠登記處報道妊娠前三個月拉莫三嗪單藥治療2,514例新生兒出生缺陷報告占2.9％(95％CI:2.3％，3.7％)。主要的先天畸形發(fā)生率與一般人群的估計相似。
NAAED妊娠登記處觀察到孤立性唇裂的風險增加，2200例在妊娠早期暴露于拉莫三嗪的嬰兒，發(fā)生唇裂的風險為每1000人中3.2(95％CI:1.4，6.3)，與未暴露的健康對照組相比，風險增加了3倍。這個發(fā)現(xiàn)并沒有在其他大型國際妊娠登記處觀察到。此外，還進行了病例對照研究基于覆蓋歐洲1000多萬新生兒的21個先天性異常登記處，報告了暴露于拉莫三嗪孤立性唇裂的調整比值比為1.45(95％CI:0.8，2.63)。
一些薈萃分析報道，比較了疾病組妊娠期間暴露于拉莫三嗪和健康受試者相比并沒有主要先天畸形風險的增加。未觀察到特定畸形類型的模式。
相同的薈萃分析評估了額外母嬰結局的風險，包括胎兒死亡、死產、早產、胎齡過小、神經發(fā)育遲緩。雖然沒有數(shù)據(jù)表明拉莫三嗪單藥暴露會增加這些結果的風險，但結局定義，研究方法和對照組的不同，難以得出的結論。
哺乳
風險概述
拉莫三嗪存在于服用拉莫三嗪的哺乳期婦女的乳汁中。如果拉莫三嗪的劑量在懷孕期間增加但分娩后未減少到孕前劑量，母親的血清和乳汁水平在產后升高至高水平，因此新生兒和小的的嬰兒有高血清水平的風險。藥物需要葡萄糖醛酸化清除。葡萄糖醛酸化能力在嬰兒中還不成熟，這也可能影響拉莫三嗪的暴露水平。已報道服用拉莫三嗪母親母乳喂養(yǎng)的孩子發(fā)生皮疹、呼吸暫停、嗜睡、吸吮不良和不良反應體重增加(在某些情況下需要住院治療)。這些事件是否由拉莫三嗪導致未知。目前還沒有關于這種藥物對泌乳產生影響的數(shù)據(jù)。
母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康的好處應該與母親對拉莫三嗪的臨床需求，拉莫三嗪對母乳喂養(yǎng)嬰兒的潛在不良反應一起考慮。
臨床考慮
母乳喂養(yǎng)的嬰兒應密切監(jiān)測拉莫三嗪導致的不良事件。應測定嬰兒拉莫三嗪血清水平，以排除濃度升高出現(xiàn)的毒性問題。出現(xiàn)拉莫三嗪毒性的嬰兒應停止母乳喂養(yǎng)。
數(shù)據(jù)
來自多個小型研究的數(shù)據(jù)報道，拉莫三嗪在哺乳嬰兒的血藥濃度可達到母親的血藥濃度的50％。
【華斯維兒童用藥】
12歲以上兒童的單藥治療及添加療法參見[用法用量]
2歲至12歲兒童：
因為對兒童進行的相應的研究所獲得的數(shù)據(jù)尚不充分，故無法推薦對于十二歲以下兒童進行單藥治療的劑量。
添加療法參見[用法用量]
2歲以下兒童安全有效性尚未建立，不推薦用藥2歲以下兒童。
【華斯維老年用藥】
華斯維的老年人藥代動力學與年輕人沒有明顯區(qū)別，因此不需要對推薦方案進行劑量調整。
【華斯維藥物相互作用】UDP-葡萄糖醛酸轉移酶已經被確定為負責華斯維代謝的酶。沒有證據(jù)表明華斯維能產生有臨床意義的肝氧化藥物代謝酶的誘導或抑制作用，華斯維和經細胞色素P450酶代謝的藥物之間不可能發(fā)生相互作用。華斯維可誘導自身代謝，但此作用是有限性的，無明顯的臨床意義。
表：其它藥物對華斯維葡萄糖醛酸化的影響
*給藥指導原則可參見[用法用量]－華斯維用于特殊患者人群的一般用藥建議
**其它口服避孕藥和HRT治療尚未進行研究，雖然這些藥物對華斯維的藥代動力學參數(shù)的影響可能相似。見[用法用量]－華斯維用于特殊患者人群的一般用藥建議(服用激素類避孕藥的婦女)和[注意事項]－激素類避孕藥
與AEDs的相互作用(參見[用法用量])
某些誘導肝藥物代謝酶的抗癲癇藥(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和撲米酮)會誘導華斯維葡萄糖醛酸化的代謝從而增強華斯維的代謝。
丙戊酸鈉抑制華斯維的葡萄糖醛酸化，可降低華斯維的代謝，華斯維的平均半衰期增加近兩倍(參見[注意事項]和[用法用量])。
正在服用卡馬西平的病人，服用華斯維之后有中樞神經系統(tǒng)反應的報告，包括惡心、視力模糊、頭暈、復視和共濟失調。這些反應在減少卡馬西平的劑量后通常都會消失。在健康成年志愿者進行的華斯維和奧卡西平研究中，結果相似，但沒有對劑量降低進行研究。
在一項健康志愿者研究當中，和華斯維片(100mg，每天兩次，連續(xù)10天)一起同時服用非爾氨酯(1,200mg，每天兩次)，對華斯維的藥代動力學似乎沒有臨床上相關的效應。
根據(jù)接受華斯維患者的血漿水平的回顧性分析，不管是使用還是不使用加巴噴丁，加巴噴丁都不會改變華斯維的表觀清除率。
左乙拉西坦和華斯維之間潛在的藥物之間的相互作用，在安慰劑對照的臨床試驗中，通過評價血清濃度評估。這些數(shù)據(jù)表明，華斯維沒有影響左乙拉西坦的藥代動力學，而且，左乙拉西坦也沒有影響華斯維的藥代動力學。
華斯維的穩(wěn)態(tài)谷值血清濃度，不受伴隨使用的普瑞巴林(200mg，每天3次)的影響。華斯維和普瑞巴林之間沒有藥代動力學相互作用。
托吡酯沒有導致華斯維血漿濃度的變化。服用華斯維導致托吡酯濃度升高15％。
在對癲癇患者進行的研究當中，和華斯維片(150到500mg/天)一起伴隨服用唑尼沙胺(200到400mg/天)，對華斯維的藥代動力學沒有顯著性影響。
雖然其他抗癲癇藥的血漿濃度的變化已經有報告，對照研究已經表明，沒有華斯維影響伴隨使用的抗癲癇藥的血漿濃度的證據(jù)。體外研究的證據(jù)表明：華斯維沒有將其他抗癲癇藥從蛋白質結合部位置換出來。
在健康成年志愿者中的一個研究中，華斯維的用藥劑量為200mg，奧卡西平的用藥劑量為1200mg，奧卡西平沒有改變華斯維的代謝，華斯維也沒有引起奧卡西平的代謝。
與其他精神藥物的相互作用(參見[用法用量])
20位健康受試者接受100mg/日華斯維，并合用2g無水葡萄糖鋰鹽每日二次，連續(xù)6天后，對鋰鹽藥代動力學無影響。
12位受試者多劑量口服安非他酮對單劑量口服華斯維片的藥代動力學無明顯影響，但華斯維葡萄糖醛酸的AUC有輕微增加。
在健康成年志愿者的一項穩(wěn)態(tài)藥代動力學相互研究中，奧氮平每天劑量15mg，可使每天200mg的華斯維的AUC和Cmax平均分別降低24％和20％。這種幅度的影響一般認為沒有臨床意義。華斯維每天200mg對奧氮平的藥代動力學沒有影響。
在14名健康成年志愿者中，華斯維多次口服每天400mg的劑量，對單劑量2mg的利培酮的藥代動力學沒有臨床上顯著性的影響。2mg利培酮和華斯維伴隨用藥之后，14名志愿者中的12名報告有瞌睡，相比之下，當利培酮單獨給藥之后，20名受試者中只有1名報告有瞌睡，當華斯維片單獨給藥的時候，沒有一名報告。
在對采用華斯維既定給藥方案(＞/=100mg/天)的18名雙相情感障礙Ⅰ型的成年患者進行的一項研究中，7天中將阿立哌唑的劑量由10mg/天增加到目標劑量30mg/天，然后每天給藥1次，再持續(xù)7天。結果觀察到華斯維的Cmax和AUC平均降低約10％。該變化幅度導致的影響預期無臨床意義。
體外實驗表明，華斯維的主要代謝產物為2-N-葡萄糖醛酸，在與丙戊酸鈉、丁氨苯丙酮、氯硝西泮、阿米替林、氟哌啶醇和勞拉西泮同時孵化時可抑制該代謝產物的產生。已知丙戊酸鈉在體內可降低華斯維的清除，而在這些實驗中，可觀察到合用丁氨苯丙酮對華斯維清除的影響僅次于丙戊酸鈉；然而，對12位健康志愿者多次口服丁氨苯丙酮后，并未對華斯維低劑量(100mg)單次給藥的藥代動力學有統(tǒng)計學意義的影響，僅造成華斯維葡萄糖醛酸代謝物AUC輕度增加。這些現(xiàn)象提示，與阿米替林、氯硝西泮、氟哌啶醇或勞拉西泮的臨床相互作用的風險幾乎是不可能的。體外實驗同樣提示氯氮平、苯乙肼、利培酮、舍曲林、三唑酮或氟西汀不會影響華斯維的清除。丁呋洛爾經人體肝線粒體代謝資料提示華斯維并不降低主要經過CYP2D6酶代謝藥物的清除。
與激素類避孕藥的相互作用
激素類避孕藥對華斯維藥代動力學的影響
在16名女性志愿者參加的研究中，30μg炔雌醇和150μg左炔諾孕酮組成的聯(lián)合口服避孕藥片使華斯維口服給藥的清除率升高約2倍，致使華斯維的AUC和Cmax平均分別降低52％和39％。在不用活性藥物的1周內(如，“不用避孕藥”的1周，華斯維的血清濃度逐漸升高，不用活性藥物的1周間隔至下一用藥前的華斯維血清濃度平均約比合并用藥期間的濃度高2倍見[用法用量])－華斯維用于特殊患者人群的一般用藥建議(服用激素類避孕藥的婦女)和[注意事項]－激素類避孕藥。
華斯維對激素類避孕藥藥代動力學的影響
在16名女性志愿者參加的研究中，華斯維穩(wěn)態(tài)給藥劑量300mg對聯(lián)合口服避孕藥片中的炔雌醇成分的藥代動力學沒有影響。觀察到左炔諾孕酮成分口服給藥的清除率中度升高，左炔諾孕酮的AUC和Cmax平均分別降低19％和12％。研究期間對血清FSH、LH和雌二醇的測定表明，對部分婦女的卵巢激素活性失去了抑制作用，但血清孕激素的測定結果表明16名對象中均未發(fā)現(xiàn)排卵的激素方面的證據(jù)。左炔諾孕酮清除率中度升高以及血清FSH和LH改變對卵巢排卵活性的影響不明(見[注意事項])。華斯維300mg/天以上劑量的影響尚未進行研究，也沒有對其它雌性激素制品進行研究。
與其它藥物的相互作用
在10名男性志愿者參加的研究中，利福平由于誘導負責葡萄糖醛酸化的肝酶，使華斯維的清除率升高，華斯維的半衰期縮短。同時合用利福平治療的病人，應當采用華斯維和葡萄糖醛酸化誘導劑合用的推薦治療方案(見[用法用量])。
在一項用健康志愿者進行的研究當中，洛匹那韋/利托那韋約使華斯維的血漿濃度減半，很可能是因為誘導了葡萄醛酸化。在接受用洛匹那韋/利托那韋進行的伴隨治療的患者中，應當采用華斯維和葡萄糖醛酸化誘導劑合用的推薦治療方案(見[用法用量])。
在一項健康成人志愿者參加的研究中，阿扎那韋/利托那韋(300mg/100mg)使華斯維(100mg，單次給藥)的血漿AUC和Cmax分別平均下降32％和6％(參見“用法和用量-華斯維在特殊患者人群中的一般給藥建議”)。
評估華斯維對OCT2影響的體外試驗數(shù)據(jù)證實，華斯維，而非N(2)-葡萄糖醛酸苷代謝底物，在可能的臨床相關濃度條件下對OCT2活性具有抑制效應。這些數(shù)據(jù)證實，華斯維是一種OCT2抑制劑，IC50值為53.8μM(見[注意事項])。
在實驗室檢查中的相互作用
已有報告稱華斯維在一些快速尿液藥物篩查中干擾檢測，導致假陽性結果，特別是苯環(huán)利定。應使用其他更加專屬性的化學方法對陽性結果進行確認。
【華斯維藥物過量】
曾有急性攝入超過最大治療劑量10－20倍的報告，包括致死事件。藥物過量會引起眼球震顫、共濟失調、意識受損、癲癇大發(fā)作和昏迷等癥狀。在藥物過量的病人中同樣觀察到了QRS間期延長(心室內傳導阻滯)。
一旦發(fā)生藥物過量，病人應住院治療，并給予適當?shù)闹С织煼�；如需要，應進行洗胃。
【華斯維藥理毒理】
藥理作用
拉莫三嗪抗驚厥作用的確切機制尚不清楚。在檢測抗驚厥活性的動物模型中，拉莫三嗪在最大電休克發(fā)作(MES)和戊四唑試驗中能有效抑制驚厥發(fā)展，在抗癲癇活性的視覺和電誘發(fā)的抗癲癇放電(EEAD)試驗中有效抑制驚厥發(fā)作。拉莫三嗪在大鼠點燃模型中對點燃發(fā)生和完全點燃狀態(tài)均有抑制作用。然而，這些模型與人類癲癇的相關性尚不清楚。
拉莫三嗪所提出的一個作用機制是對鈉通道的影響，但其相關性尚需在人體中確定。體外試驗顯示拉莫三嗪能抑制電壓敏感性鈉通道，從而穩(wěn)定神經細胞膜，進而調節(jié)突觸前興奮性氨基酸(如谷氨酸和天冬氨酸)的突觸前遞質釋放。
拉莫三嗪不能抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)誘導的大鼠皮層去極化或NMDA誘導的未成熟大鼠小腦cGMP形成，也不能代替與該谷氨酸受體復合物的配體競爭或非競爭性的化合物(CNQX、CGS、TCHP)。拉莫三嗪在培養(yǎng)海馬神經元中對NMDA誘導的電流的IC50(在3μM甘氨酸存在條件下)超過100μM。
毒理研究
遺傳毒性
拉莫三嗪Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠體內骨髓微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
小鼠經口給予拉莫三嗪達20mg/kg/天(以mg/m2計，低于人劑量400mg/天)，對生育力未見影響。
小鼠、大鼠和兔于器官發(fā)生期經口給予拉莫三嗪劑量分別達125、25、30mg/kg，在小鼠和大鼠中，在具有母體毒性的劑量下可見胎仔體重減輕、胎仔骨骼變異發(fā)生率升高，小鼠、大鼠、兔胚胎/胎仔發(fā)育毒性的無影響劑量分別為75、6.25、30mg/kg，分別近似于(小鼠和兔)或低于(大鼠)人劑量400mg/天(以mg/m2計)。
妊娠大鼠在器官發(fā)生期經口給予拉莫三嗪5、25mg/kg，對其子代進行出生后評估，兩個劑量組子代均出現(xiàn)神經行為異常；大鼠發(fā)育神經毒性的最低影響劑量低于人劑量400mg/天(以mg/m2計)；高劑量組大鼠觀察到母體毒性。
妊娠大鼠在妊娠晚期和整個哺乳期經口給予拉莫三嗪5、10、20mg/kg，所有劑量組子代死亡率(包括死產)均升高；大鼠圍產期發(fā)育毒性的最低影響劑量低于人劑量400mg/天(以mg/m2計)；高、中劑量組大鼠中觀察到母體毒性。
妊娠大鼠給予拉莫三嗪，當劑量大于或等于5mg/kg/天(以mg/m2計，低于人劑量400mg/天)時，胎仔葉酸濃度降低。
致癌性
小鼠或大鼠經口給予拉莫三嗪長達2年，劑量分別達30mg/kg/天、10～15mg/kg/天，均未發(fā)現(xiàn)致癌性，試驗中的最高劑量低于人劑量400mg/天(以mg/m2計)。
幼齡動物毒性
一項幼齡動物試驗中，幼齡大鼠于7日齡至62日齡經口給予拉莫三嗪5、15、30mg/kg，高劑量下生存能力降低和生長減緩，高、中劑量下可見長期神經行為學異常(動物成年后進行檢測，觀察到自主活動減少、反應性增加、學習缺陷)。對幼齡動物發(fā)育的無影響劑量低于人劑量400mg/天(以mg/m2計)。
【華斯維藥代動力學】
華斯維在腸道內吸收迅速、完全，沒有明顯的首過代謝。口服給藥后約2.5小時達到血漿峰濃度。進食后的達峰時間稍延遲，但吸收的程度不受影響。實驗表明，當單次最高給藥劑量達450mg時，藥代動力學曲線仍呈線性。穩(wěn)態(tài)時最高血藥濃度在不同個體之間差異較大，但在同一個體，濃度的差異很小。
血漿蛋白結合率約為55％；從血漿蛋白置換出來引起毒性的可能性極低，分布容積為0.92－1.22L/kg。
健康成人，平均穩(wěn)態(tài)清除率為39±14ml/min。華斯維的清除主要是代謝為葡萄糖醛酸結合物，然后經尿排泄。尿中排出的原形藥不足10％。糞便中所排除的與藥物有關的物質僅約為2％。清除率和半衰期與劑量無關。健康成人的平均消除半衰期是24－35小時。UDP－葡萄糖醛酸轉移酶已被證實是華斯維的代謝酶。在一項Gilbert綜合征的受試者研究中，平均表觀清除率比正常對照者下降32％，但比值仍在一般人群的范圍內。
華斯維輕度誘導自身代謝取決于劑量。但無華斯維影響其它抗癲癇藥物藥代動力學的證據(jù)。華斯維與由細胞色素P450酶代謝的藥物之間的相互作用也不大可能發(fā)生。
華斯維的半衰期明顯受到合用藥物的影響，當與葡萄糖醛酸化誘導劑如卡馬西平和苯妥英合用時，平均半衰期縮短到14個小時左右；當單獨與丙戊酸鈉合用時，平均半衰期增加近70小時(參見[用法用量]和[藥物相互作用])。
清除率隨體重的調整，年齡小于或等于12歲的兒童高于成人，5歲以下的兒童其值最高。華斯維的半衰期一般來說兒童短于成人，當與酶誘導劑如卡馬西平和苯妥英合用時，平均值接近7個小時；當單獨與丙戊酸鈉合用時，平均值增加到45－50小時(參見[用法用量])。
12名65歲－76歲的健康老年志愿者及12名26歲－38歲的年輕志愿者進行的華斯維的藥代動力學研究表明，單劑服用150mg后，年老者其平均血漿清除較年輕者約低37％。但是老年人的平均清除率(0.39ml/min/kg)在年輕人單劑服用30－450mg藥物的9個研究中所得到的平均清除率(0.31－0.65ml/min/kg)的范圍內。對年輕人和老年人(包括12名進行藥代動力學研究的老年志愿者和13名入組單藥治療臨床試驗的老年癲癇患者)的人群藥代動力學分析表明華斯維清除的不同沒有臨床意義。單劑服用后，表觀清除率從20歲的35ml/min降到70歲的31ml/min，降低了12％。接受治療48周后，表觀清除率從年輕人的41ml/min降到老年人的37ml/min，降低了10％。到目前為止，尚沒有專門針對老年癲癇患者進行的華斯維的藥代動力學研究。
腎功能衰竭病人服用華斯維尚沒有經驗。腎衰受試者，單劑量的藥代動力學研究表明華斯維的藥代動力學未受到很大影響；但是，由于腎清除率的下降，血漿中主要的葡萄糖醛酸代謝物的濃度幾乎增加了8倍。
24名不同程度的肝功能損害患者和12名健康受試者作為對照進行了單劑藥代動力學研究。華斯維的平均表觀清除率在肝功能受損分級(Child-Pugh分級)A，B，C級的患者中分別為0.31，0.24和0.10ml/min/kg，健康受試對照組為0.34ml/min/kg。通常，B和C級肝功能受損患者服藥應減量(參見[用法用量])。
【華斯維貯藏】
密封，在干燥處保存。
【華斯維包裝】
50mg:鋁塑包裝。20片/盒、30片/盒、40片/盒。
100mg:鋁塑包裝。10片/盒、20片/盒、30片/盒。
【華斯維有效期】
24個月
【華斯維執(zhí)行標準】
YBH01242020
【華斯維批準文號】
50mg:國藥準字H20203181
100mg國藥準字H20203182
【華斯維上市許可持有人】
企業(yè)名稱:浙江華街藥業(yè)膠份有限公司
注冊地址:浙江省臨海市汛橋
【華斯維生產企業(yè)】
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