百濟(jì)新特藥房提供托伐普坦片(欣速安)說(shuō)明書(shū)，讓您了解托伐普坦片(欣速安)副作用、托伐普坦片(欣速安)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，托伐普坦片(欣速安)說(shuō)明書(shū)如下:

【欣速安藥品名稱】
通用名稱：托伐普坦片
英文名稱：TolvaptanTablets
漢語(yǔ)拼音：TuofaputanPian
英文名稱:TolvaptanTablets
【欣速安成分】
欣速安主要成份為托伐普坦。
化學(xué)名稱：（±）-4‘-[（7-氯-2,3,4,5-四氫-5-羥基-1H-1-苯并雜氮卓-1-基）羰基]-N-鄰-甲苯酰基-間-甲苯胺。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C26H25ClN2O3
分子量：448.94
【欣速安性狀】
欣速安為藍(lán)色片。
【欣速安適應(yīng)癥】
1、低鈉血癥
用于治療臨床上明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥（血清鈉濃度＜125mEq/L，或低鈉血癥不明顯但有癥狀并且限液治療效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)的患者。
重要限制事項(xiàng)
需要緊急升高血鈉以預(yù)防或治療嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者不應(yīng)使用欣速安進(jìn)行治療。
尚未確定使用欣速安使血清鈉濃度升高后對(duì)癥狀改善的益處。
2、心力衰竭引起的體液潴留
用于袢利尿劑等其他利尿劑治療效果不理想的心力衰竭引起的體液潴留。
欣速安可與其他利尿劑（袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、抗醛固酮制劑）合并應(yīng)用。但沒(méi)有與人心房利鈉肽(hANP)合并應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。
【欣速安規(guī)格】
15mg
【欣速安用法用量】1.成人常用劑量
由于過(guò)快糾正低鈉血癥可引起滲透性脫髓鞘作用，導(dǎo)致構(gòu)音障礙、緘默癥、吞咽因難、昏睡、情感變化、痙攣性四肢癱瘓、癲癇發(fā)作、昏迷和死亡，因此患者的開(kāi)始給藥和再次開(kāi)始給藥治療應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行，服藥當(dāng)日應(yīng)多次監(jiān)測(cè)血清鈉濃度，以評(píng)估其對(duì)治療的反應(yīng)。
(1)治療低鈉血癥
欣速安通常的起始劑量是15mg、每日1次，餐前餐后服藥均可。根據(jù)需要，服藥至少24小時(shí)以后，可將服用劑量增加至30mg，每日1次，最大可增加至60mg，每日1次，以升高血清鈉濃度，為降低肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，服用欣速安不得超過(guò)30天。
在初次服藥和增加劑量期間，要經(jīng)常監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)和血容量的變化情況。避免在治療最初的24小時(shí)內(nèi)限制液體攝入。指導(dǎo)服用欣速安的患者，口渴時(shí)應(yīng)及時(shí)攝入液體。
患者停止服用欣速安后，應(yīng)指導(dǎo)患者重新限制液體攝入，并對(duì)患者的血清鈉濃度以及血容量的變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
如果血清鈉不能得到適當(dāng)?shù)母纳疲瑧?yīng)考慮用其他治療方法替換托伐普坦治療或者在托伐普坦治療的基礎(chǔ)上再增加其他治療。對(duì)于血清鈉濃度有適當(dāng)改善的患者，應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)其基礎(chǔ)疾病和血清鈉濃度，以評(píng)價(jià)是否需要進(jìn)一步給予托伐普坦治療。在低鈉血癥的情況下，治療持續(xù)時(shí)間取決于基礎(chǔ)疾病及其治療情況。預(yù)計(jì)托伐普坦治療可持續(xù)至基礎(chǔ)疾病得到妥當(dāng)治療或者低鈉血癥不再是一個(gè)臨床問(wèn)題為止。
(2)治療心力衰竭引起的體液潴留
每次15mg，每日1次。
用藥注意事項(xiàng)如下：
1.因本制劑增加水排泄，但不增加鈉排泄，所以可以與其他利尿劑合并應(yīng)用。
2.服用本制劑初期，因過(guò)度利尿可能會(huì)出現(xiàn)脫水、高鈉血癥等不良反應(yīng)，所以應(yīng)觀察患者的口渴感等狀態(tài)，指導(dǎo)患者適當(dāng)補(bǔ)充水分，并多次測(cè)量體重、血壓、心率、尿量等。
3.體液潴留所見(jiàn)消失時(shí)，應(yīng)停止服藥。癥狀消失后維持治療的有效性尚未確認(rèn)。
4.恢復(fù)目標(biāo)體重（體液潴留狀態(tài)被良好控制時(shí)的體重）后，不能繼續(xù)服藥。欣速安在日本進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有服藥2周以上的用藥經(jīng)驗(yàn)；欣速安在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，用藥時(shí)間為7天。
5.用藥后體液潴留狀態(tài)沒(méi)有改善時(shí)，不能繼續(xù)服藥。
6.對(duì)于血清鈉濃度低于125mEq/L，且判定為不期望迅速降低循環(huán)血量的患者，建議從半量(7.5mg)開(kāi)始服用。血清鈉濃度急速升高有導(dǎo)致滲透性脫髓鞘的危險(xiǎn)（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
7.口渴感持續(xù)存在時(shí)，應(yīng)考慮減量。
8.建議避免與CYP3A4抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素等）合并應(yīng)用，必須合并應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮減少本制劑用量或從低劑量開(kāi)始服用（參見(jiàn)藥物相互作用）。
9.為避免夜間排尿，建議上午服用。
10.有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病或腦血管疾病的患者及老年人慎用欣速安。藥物導(dǎo)致迅速利尿時(shí)，使循環(huán)血量迅速減少、血液濃縮，可能誘發(fā)血栓性疾病。
11.高鉀血癥患者慎用欣速安。本制劑的排水利尿作用可能會(huì)使高鉀血癥加重（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
12.有嚴(yán)重腎臟疾病的患者慎用欣速安。利尿作用引起的腎血流量減少可能使腎功能惡化。
13.本制劑服用初期，可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷，因此在服藥前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查，且在服藥后的2周內(nèi)進(jìn)行多次肝功能檢查，需要繼續(xù)服藥時(shí)，也應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)肝功能。
意識(shí)障礙時(shí)，可能影響適當(dāng)?shù)乃�分補(bǔ)充。有肝性腦病或有肝性腦病既往史的患者慎用欣速安。
2.特殊人群
欣速安不需要根據(jù)患者的年齡、性別、種族、心功能情況、輕度或中度肝功能損傷情況調(diào)整用量。
腎功能損傷
對(duì)于伴有輕度至重度腎功能損害（肌酣清除率：10～79mL/min）的低血鈉癥患者，不需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。沒(méi)有肌酸酐清除率(CrCl)＜10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。由于在腎功能水平很低時(shí)托伐普坦很可能會(huì)失去在血清鈉濃度上表現(xiàn)出的藥效，因此不推薦給CrCl＜10ml/min的患者使用托伐普坦。預(yù)期對(duì)無(wú)尿的患者沒(méi)有獲益，欣速安不能用于無(wú)尿的患者。
肝功能損傷
在低鈉血癥的研究中，發(fā)現(xiàn)中度或重度肝損傷降低托伐普坦的清除率、并增加托伐普坦的分布容積，然而并未達(dá)到具有臨床意義的程度。
3.與CYP3A抑制劑、CYP3A誘導(dǎo)劑及P糖蛋白抑制劑的合并應(yīng)用
CYP3A抑制劑
因托伐普坦通過(guò)CYP3A代謝，與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用時(shí)，可致托伐普坦血藥濃度明顯增高（增高5倍）。與中效CYP3A抑制劑合用對(duì)托伐普坦暴露量的影響尚未評(píng)估。避免將欣速安和中效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用。
CYP3A誘導(dǎo)劑
欣速安與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑（如利福平）合并應(yīng)用可使托伐普坦血漿藥物濃度降低85％。因此，在推薦劑量下可能無(wú)法得到欣速安的預(yù)期臨床療效。應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)性調(diào)整劑量。
P糖蛋白抑制劑
托伐普坦是P糖蛋白的作用底物，欣速安與P糖蛋白抑制劑（環(huán)孢素等）合并應(yīng)用時(shí)，需要減少欣速安的用量。
【欣速安不良反應(yīng)】
托伐普坦片的不良反應(yīng)資料來(lái)自臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)，由于臨床試驗(yàn)是在多種不同條件下進(jìn)行的，一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能和另一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行直接地比較，而且也不能夠反映實(shí)際的不良反應(yīng)發(fā)生率。但是，從這些臨床試驗(yàn)所獲得的不良事件信息，可以幫助確定藥物使用相關(guān)不良事件，并推測(cè)其發(fā)生率。
1、低鈉血癥
(1)國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
在歐美進(jìn)行的安慰劑對(duì)照多次給藥臨床試驗(yàn)中，607例低鈉血癥患者(血清鈉濃度＜135mEq/L)服用了托伐普坦片。患者平均年齡為62歲，70％患者為男性，白種人占82％。服用托伐普坦的患者中，189例血清鈉濃度＜130mEq/L，52例＜125mEq/L。從低鈉血癥患者的病因組成看，68％為心力衰竭、17％為肝硬化、16％為SIADH和其它。在這些患者中，有223例按照推薦的劑量調(diào)整方法服用了藥物（根據(jù)需要，將劑量從15mg漸增至60mg以升高血清鈉濃度）。
總計(jì)有超過(guò)4000例患者在開(kāi)放或安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中接受了托伐普坦的治療。其中650例為低鈉血癥患者，低鈉血癥患者中，約219例服用欣速安6個(gè)月以上。
在兩項(xiàng)以低鈉血癥患者為受試者的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中（服藥30天），托伐普坦用法為15～60mg、每日1次，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率高于安慰劑5％以上）包括口渴、口干、乏力、便秘、尿頻或多尿以及高血糖。在這些試驗(yàn)中，托伐普坦組的10％（23/223例）、安慰劑組的12％（26/220例）的患者因不良事件中止服藥。導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)在托伐普坦組的發(fā)生率均沒(méi)有超過(guò)1％。
表1列出了在兩項(xiàng)以低鈉血癥患者(血清鈉濃度＜135mEq/L)為受試者的為期30天的雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，托伐普坦組與安慰劑對(duì)照組相比發(fā)生率＞2％的不良反應(yīng)。服用托伐普坦的患者例數(shù)為223例（起始劑量15mg，根據(jù)需要，漸增至30mg和60mg以升高血清鈉濃度）。因不良事件導(dǎo)致死亡的發(fā)生率在托伐普坦組和安慰劑組均為6％。
表1以低鈉血癥患者為受試者的安慰劑雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，托伐普坦組發(fā)生率高于安慰劑組2％以上的不良反應(yīng)
系統(tǒng)的器官分類
MedDRA首選術(shù)語(yǔ) 托伐普坦
15mg/日～60mg/日
(N=223)
N(％) 安慰劑組
(N=220)
N(％)
胃腸道不適
口干 28(13) 9(4)
便秘 16(7) 4(2)
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)
口渴a 35(16) 11(5)
無(wú)力 19(9) 9(4)
發(fā)熱 9(4) 2(1)
代謝與營(yíng)養(yǎng)類疾病
高血糖b 14(6) 2(1)
食欲不振c 8(4) 2(1)
腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病
尿頻或多尿d 25(11) 7(3)
注：a煩渴，b糖尿病，c食欲減退，d尿排出量增加，尿急，夜尿
以伴有心衰惡化的低鈉血癥患者(475例，血清鈉濃度＜135mEq/L)為受試者的雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中（平均療程9個(gè)月），托伐普坦組的不良反應(yīng)發(fā)生率比安慰劑組高2％以上的不良反應(yīng)有：死亡（托伐普坦組42％，安慰劑組38％）、惡心（托伐普坦組21％，安慰劑組16％）、口渴(托伐普坦組12％，安慰劑組2％)、口干(托伐普坦組7％，安慰劑組2％)、多尿或尿頻(托伐普坦組4％，安慰劑組1％)。
肝硬化患者的胃腸道出血
在以低鈉血癥患者為受試者的臨床試驗(yàn)中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦組63例受試者中有6例（10％）、53例安慰劑組中有1例（2％）出現(xiàn)了胃腸道出血。
在安慰劑對(duì)照的雙盲試驗(yàn)中（托伐普坦組607例，安慰劑組518例），服用欣速安的低鈉血癥患者中發(fā)生率低于2％、且高于安慰劑組的不良反應(yīng)，以及以低鈉血癥患者為受試者的非對(duì)照試驗(yàn)中（111例），發(fā)生率低于2％、標(biāo)簽等沒(méi)有記錄的不良反應(yīng)如下：
血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)疾病：彌散性的血管內(nèi)凝血
心血管系統(tǒng)疾病：心內(nèi)血栓，心室纖顫
實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)
胃腸疾病：缺血性結(jié)腸炎
代謝和營(yíng)養(yǎng)疾病：糖尿病性酮癥酸中毒
各種肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病：橫紋肌溶解
神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦血管意外
腎臟和泌尿疾病：尿道出血
生殖系統(tǒng)和乳房疾病（女性）：陰道出血
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病：肺栓塞，呼吸衰竭
血管疾病：深靜脈血栓
(2)中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
在中國(guó)進(jìn)行的以多種原因(包括心力衰竭、肝硬化伴腹水或下肢水腫、SIADH及其它)引起的非低容量性、非急性低鈉血癥患者為對(duì)象，隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑平行對(duì)照臨床研究中，評(píng)價(jià)了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合托伐普坦片(15～60mg/日，7天)的有效性和安全性。托伐普坦組常見(jiàn)的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5％)為基于藥理作用的口干和口渴。此外，托伐普坦組其他不良反應(yīng)(發(fā)生率≥3％)有血鈉升高、頭暈及尿頻。不良反應(yīng)嚴(yán)重程度大多數(shù)為輕度或中度，具體情況見(jiàn)表2。
表2發(fā)生率≥3％的不良反應(yīng)
不良反應(yīng) 安慰劑組(N=119) 托伐普坦組(N=122)
例數(shù) 例次 發(fā)生率(％) 例數(shù) 例次 發(fā)生率(％)
口干 7 8 5.88 25 26 20.49
口渴 3 3 2.52 19 20 15.57
血鈉升高* 0 0 0.00 6 8 4.92
頭暈 2 2 1.68 5 5 4.10
尿頻 0 0 0.00 4 4 3.28
N：病例數(shù)；
*：血鈉值高于正常范圍。
本試驗(yàn)共有12例受試者嚴(yán)重不良事件，其中托伐普坦組為8例、9例次，分別為呼吸衰竭2例次，粒細(xì)胞缺乏癥、腸阻塞、上消化道出血、肝腎綜合征、淋巴腫瘤、肝腎衰竭及休克各1例次；安慰劑組為4例、5例次，分別為心力衰竭、急性心力衰竭、上消化道出血、多器官衰竭、藥疹各1例次。托伐普坦組的1例次粒細(xì)胞缺乏研究者考慮與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)，但經(jīng)治療病情緩解，并順利完成試驗(yàn)，余者均與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)。
2、心力衰竭引起的體液潴留
(1)國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)
在日本進(jìn)行的以心力衰竭引起的體液潴留患者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)中，安全性分析集213例，有143例（67.1％）出現(xiàn)了包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常的不良反應(yīng)。主要為口渴65人次（30.5％）、BUN升高28人次（131.1％）、血尿酸升高20人次（9.4％）等。
重要不良反應(yīng)
1.腎衰竭（＜1％）：因可能會(huì)出現(xiàn)腎衰竭等嚴(yán)重腎疾病，應(yīng)給予密切觀察，出現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)立即停藥，并給予適當(dāng)處置。
2.血栓性疾病（＜1％）：因快速利尿引起的血液濃縮，可能誘發(fā)血栓及血栓性疾病，因此應(yīng)給予密切觀察，出現(xiàn)異常時(shí)，停藥并給予適當(dāng)處置。
3.高鈉血癥(1％～5％)：本制劑的排水利尿作用使血液濃縮，可能出現(xiàn)高鈉血癥，有時(shí)會(huì)伴有意識(shí)障礙。服藥期間，應(yīng)注意觀察飲水量、尿量、血清鈉濃度及口渴、脫水等癥狀。出現(xiàn)持續(xù)性口渴、脫水等癥狀時(shí)，應(yīng)減少本制劑用量或停藥，根據(jù)癥狀，給予補(bǔ)充水分(輸液)等的適當(dāng)處置。另外，血清鈉濃度升高超過(guò)正常范圍時(shí)，應(yīng)立即停藥，并根據(jù)癥狀，給予補(bǔ)充水分(輸液)等的適當(dāng)處置。(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
4)肝損傷(≥5％)：因可能出現(xiàn)伴有AST(GOT)、ALT(GPT)γ-GTP、Al-P、膽紅素等升高的肝損傷，應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)異常時(shí)，立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩Ｔ诟喂δ芑謴?fù)之前，應(yīng)多次進(jìn)行血液檢查(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
5)休克、過(guò)敏(發(fā)生率不明*)：可能出現(xiàn)休克、過(guò)敏(全身發(fā)紅、血壓下降、呼吸困難等)，應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)異常時(shí)，立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?br/>6)血壓過(guò)低(發(fā)生率不明*)、心室纖顫(發(fā)生率不明*)、室性心動(dòng)過(guò)速(＜1％)：可能出現(xiàn)血壓過(guò)低、心室纖顫、室性心動(dòng)過(guò)速，出現(xiàn)異常時(shí)，立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?br/>7)肝性腦病(＜1％)肝硬化患者可能出現(xiàn)伴有意識(shí)障礙的肝性腦病，應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)異常時(shí)，立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩Ａ硗猓�肝性腦病主要發(fā)生于肝硬化引起的體液潴留患者，這些患者服藥時(shí)，應(yīng)密切觀察意識(shí)障礙等臨床癥狀。
8)全血細(xì)胞減少癥、血小板減少癥(發(fā)生率不明*)
由于患者在服用欣速安治療期間可能發(fā)生全血細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，因而需要對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如發(fā)現(xiàn)任何異常，應(yīng)對(duì)患者采取適當(dāng)?shù)拇胧�，例如：停藥�?br/>表3其他不良反應(yīng)
種類/發(fā)生率 ≥5％ 1％～5％ ＜1％
神經(jīng)精神系統(tǒng) 頭痛、頭暈 失眠 暈厥、意識(shí)喪失、睡眠障礙、嗜睡、多寐、發(fā)作性睡病、注意力障礙、感覺(jué)遲鈍、肌肉不自主收縮、感覺(jué)異常、焦慮、抑郁癥、性欲減退、神經(jīng)質(zhì)、驚恐發(fā)作
消化系統(tǒng) 口干、便秘 食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、味覺(jué)障礙、消化不良、腹痛、腹脹 胃食管返流病、食管炎、食管裂孔疝、腹部不適、上腹不適、唇干、脹氣、腸胃炎、胃炎、胃腸疾病、憩室炎、結(jié)腸息肉、吞咽困難、胃腸活動(dòng)障礙、舌痛、舌苔、舌變色、唇炎、口腔炎、口腔感覺(jué)減退、臍疝、食欲增加、口臭、痔瘡
心血管系統(tǒng) / 血壓升高、血壓降低、心悸 心動(dòng)過(guò)速、期外收縮、心律失常、體位性低血壓、血壓不穩(wěn)
血液 / / 貧血、血紅蛋白下降、平均血細(xì)胞壓積增加、血小板減少、白細(xì)胞增多、嗜酸性粒細(xì)胞增多
代謝 血尿酸升高 脫水、高鉀血癥、糖尿病、高血糖、血脂異常、痛風(fēng) 血滲透壓升高、低血容量癥、低血鉀、高血鈣、低血鈉、低血糖、低血磷、肌酸激酶水平(CPK)升高
腎臟及泌尿系統(tǒng) 尿頻、多尿癥、血肌酐升高 腎區(qū)疼痛、BUN升高、腎功能損傷、尿潛血 尿滲透壓下降、尿失禁、尿急、尿痛、尿潴留、少尿、尿路感染、膀胱疼痛、腎結(jié)石、胱抑制素C水平升高
過(guò)敏反應(yīng) / 皮疹、瘙癢 蕁麻疹
皮膚 / 皮膚干燥 脫發(fā)、痔瘡、皮炎、色素沉著、甲病、大量出汗、少汗、盜汗
呼吸系統(tǒng) / 咳嗽、呼吸困難 鼻咽炎、上呼吸道感染、扁桃體炎、鼻竇炎、哮喘、支氣管炎、口咽疼痛、咽干、鼻干、鼻衄、發(fā)聲困難
眼科 / / 干眼、青光眼、視力模糊、結(jié)膜出血
其他 疲勞、多飲* 體重波動(dòng)（增重或減重）、乏力、全身乏力、水腫、肌痛、肌痙攣、胸痛 背痛、關(guān)節(jié)痛、四肢疼痛、疼痛、脅肋疼痛、寒冷感、發(fā)熱、潮熱、粘膜干燥、病毒感染、念珠菌病、真菌感染、肌肉僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、勃起功能障礙、月經(jīng)過(guò)多、月經(jīng)不調(diào)、乳腺囊腫、易激惹、乳酸脫氫酶水平(LDH)升高、耳鳴
*：因是自發(fā)報(bào)告或其他國(guó)家發(fā)生的不良反應(yīng)，所以發(fā)生率不明。
(2)中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
以心力衰竭引起的體液潴留患者為對(duì)象的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，124例服用了托伐普坦片，41例出現(xiàn)了不良反應(yīng)（33.1％），主要為口干17例（13.7％）。
【欣速安禁忌】
下述情況下禁止使用欣速安：
1.對(duì)欣速安任何成分或類似化合物有過(guò)敏史的患者。
2.急需快速升高血清鈉濃度
尚未進(jìn)行欣速安對(duì)急需快速升高血清鈉作用的研究。
3.患者對(duì)口渴不能感知或不能對(duì)口渴產(chǎn)生正常反應(yīng)
對(duì)于不能自主調(diào)節(jié)自身體液平衡的患者，會(huì)導(dǎo)致血清鈉糾正過(guò)快、高鈉血癥以及血容量不足的風(fēng)險(xiǎn)增加。
4.無(wú)尿的患者
對(duì)于無(wú)尿的患者，預(yù)期沒(méi)有臨床療效。
5.低容量性低鈉血癥
有使低容量情況惡化的風(fēng)險(xiǎn)，包括有低血壓和腎功能衰竭并發(fā)癥時(shí)，弊大于利。
6.高鈉血癥患者
欣速安的排水利尿作用有可能使高鈉血癥加重。
7.難以給予適當(dāng)補(bǔ)水的肝性腦病患者
因不能適當(dāng)補(bǔ)水，使循環(huán)血量減少，可能會(huì)出現(xiàn)高鈉血癥及脫水。
8.與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用
與酮康唑200mg合并應(yīng)用后，托伐普坦的暴露量升高了5倍。如果增加用量，托伐普坦暴露量可能進(jìn)一步升高。目前還沒(méi)有充分的經(jīng)驗(yàn)來(lái)明確與諸如克拉霉素、酮康唑、依曲康唑、利托那韋、茚地那韋、尼菲那韋、沙奎那韋、奈法唑酮和泰利霉素等強(qiáng)效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用時(shí)如何調(diào)整劑量才能安全地使用托伐普坦。
9.常染色體顯性遺傳多囊腎病患者
托伐普坦可導(dǎo)致嚴(yán)重和潛在的致命性肝損傷。除了FDA批準(zhǔn)的ADPKD患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減輕策略之外，不應(yīng)該使用托伐普坦治療ADPKD患者。
【欣速安注意事項(xiàng)】
1.過(guò)快糾正血清鈉濃度會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(參見(jiàn)警示語(yǔ))
(注意：僅適用低鈉血癥)
過(guò)快糾正低鈉血癥的血清鈉濃度(例如，升高速度＞12mEq/L/24小時(shí))有發(fā)生滲透性脫髓鞘綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。滲透性脫髓鞘可引起構(gòu)音障礙、緘默癥、吞咽因難、昏睡、情感變化、痙攣性四肢癱瘓、癲癇發(fā)作、昏迷和死亡。對(duì)于嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、酒精中毒及晚期肝病等易發(fā)生滲透性脫髓鞘的患者，建議減慢血清鈉的糾正速度。在一項(xiàng)托伐普坦起始劑量為15mg、每日1次的劑量遞增對(duì)照臨床試驗(yàn)中，托伐普坦組有7％血清鈉濃度＜130mEq/L的受試者，在服藥后8小時(shí)血清鈉濃度升高了8mEq/L以上；2％受試者服藥后24小時(shí)的血清鈉濃度升高12mEq/L以上。安慰劑組中，1％的血清鈉濃度＜130mEq/L受試者服藥后8小時(shí)血清鈉濃度升高8mEq/L以上，但沒(méi)有受試者服藥后24小時(shí)血清鈉濃度升高超過(guò)12mEq/L。盡管在這些研究中沒(méi)有出現(xiàn)滲透性脫髓鞘綜合征及相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，但有報(bào)告指出血清鈉濃度糾正過(guò)快會(huì)出現(xiàn)這些癥狀。對(duì)于正在服用欣速安的患者，尤其是服藥初期及增加劑量后，應(yīng)注意觀察血清鈉濃度和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。SIADH或基線血清鈉濃度極低的患者如果過(guò)快糾正血清鈉濃度則風(fēng)險(xiǎn)更高。對(duì)于服用欣速安血清鈉濃度升高過(guò)快的患者，需要停止或中斷服藥，并應(yīng)考慮給予低滲液體。服用欣速安的24小時(shí)內(nèi)若限制液體攝入，可能會(huì)導(dǎo)致血清鈉濃度糾正過(guò)快，一般應(yīng)該避免這種限制。
2.肝毒性(參見(jiàn)警示語(yǔ))
在一項(xiàng)常染色體顯性多囊腎病患者長(zhǎng)期并且以高于低鈉血癥的劑量服用托伐普坦的研究中，觀察到托伐普坦引起的肝損傷。研究中，3名使用托伐普坦的患者被觀察到同時(shí)出現(xiàn)臨床顯著的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高(大于正常值上限3倍)和血清總膽紅素升高(大于正常值上限2倍)。另外，托伐普坦組有4.4％(42/958例)的患者被觀察到ALT顯著升高，而安慰劑組是1.0％(5/484例)。絕大多數(shù)肝酶異常在開(kāi)始治療的18個(gè)月內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。停止使用托伐普坦后，這些升高的指標(biāo)大部分逐漸好轉(zhuǎn)。這些發(fā)現(xiàn)提示，托伐普坦有可能引起不可逆的、致命的肝損傷。
在常染色體顯性遺傳多囊腎病(ADPKD)患者使用托伐普坦的上市后經(jīng)驗(yàn)中，有急性損傷導(dǎo)致肝衰竭需要進(jìn)行肝移植的報(bào)道。在FDA批準(zhǔn)的ADPKD患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減輕策略之外，不應(yīng)使用托伐普坦治療ADPKD患者。
在托伐普坦的其它研究中-包括用以獲得本說(shuō)明書(shū)中適應(yīng)癥的研究，未發(fā)現(xiàn)肝損傷的發(fā)生高于安慰劑。然而，這些結(jié)果并不能夠排除按本適應(yīng)癥使用托伐普坦的患者發(fā)生類似肝損傷的可能性。
為降低顯著或不可逆肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該在開(kāi)始服藥的2周內(nèi)進(jìn)行多次肝功能檢查。如需要繼續(xù)服藥時(shí)，也應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)肝功能。如正在服用托伐普坦的患者報(bào)告有疲勞、厭食、上腹不適、小便顏色異常變深或黃疸等可能預(yù)示肝損傷或肝損傷惡化的癥狀，應(yīng)立即進(jìn)行肝功能檢測(cè)。如懷疑發(fā)生肝損傷或肝損傷的惡化，應(yīng)立即停用托伐普坦，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熀脱芯科浒l(fā)生的原因。肝損傷患者不能再次使用托伐普坦，除非確定肝損傷的發(fā)生與使用托伐普坦無(wú)關(guān)。
3.肝硬化
在以低鈉血癥患者為受試者的臨床試驗(yàn)中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦組63例受試者中有6例(10％)、53例安慰劑組中有1例(2％)出現(xiàn)了胃腸道出血。對(duì)于肝硬化患者，只有判定治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能使用欣速安。
4.脫水及血容量不足
服用托伐普坦片后，可出現(xiàn)明顯排水利尿作用，一般情況下通過(guò)攝入液體可以削弱其影響。尤其是正在使用利尿劑或限制液體攝入而可能存在血容量不足的患者，服用托伐普坦片有發(fā)生脫水和血容量不足的可能性。在一項(xiàng)低鈉血癥患者連續(xù)服用托伐普坦或安慰劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，脫水的發(fā)生率托伐普坦組(607例)為3.3％，安慰劑組為1.5％。對(duì)于服用欣速安后出現(xiàn)醫(yī)學(xué)上明顯的血容量不足的體征或癥狀的患者，應(yīng)中斷或停止服藥治療，并應(yīng)密切關(guān)注生命體征、液體平衡以及電解質(zhì)，提供支持治療。在服用欣速安期間，限制液體攝入會(huì)增加發(fā)生脫水和血容量不足的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)出現(xiàn)口渴、脫水時(shí)，應(yīng)指導(dǎo)患者補(bǔ)充水分。
5.高滲鹽水的合并應(yīng)用
尚無(wú)欣速安和高滲鹽水合并應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。不推薦與高滲鹽水合并應(yīng)用。
6.高鉀血癥或升高血清鉀濃度的藥物
欣速安的排水利尿作用，引起循環(huán)血量減少、血清鉀濃度升高，可能誘發(fā)心室纖顫、室性心動(dòng)過(guò)速。因此對(duì)于正在使用升高血清鉀濃度藥物的患者或血清鉀濃度＞5mEq/L的患者，服藥開(kāi)始后應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鉀濃度。
7.排尿困難
必須確保排尿量。有部分排尿困難的患者，例如前列腺肥大或者有排尿疾患的患者發(fā)生急性尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)升高。
8.糖尿病
血糖濃度升高的糖尿病患者(例如超過(guò)300mg/dl)可能出現(xiàn)假性低鈉血癥。在托伐普坦治療之前和治療期間應(yīng)排除這種情況。
托伐普坦可能引起高血糖。因此，接受托伐普坦治療的糖尿病患者應(yīng)謹(jǐn)慎管理。尤其那些沒(méi)有得到很好控制Ⅱ型糖尿病患者。
9.乳糖和半乳糖不耐受
欣速安含有輔料乳糖，有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受、缺少乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用欣速安。
10.肝性腦病
肝硬化患者可能出現(xiàn)伴有意識(shí)障礙的肝性腦病，應(yīng)注意觀察，若出現(xiàn)異常應(yīng)停止服用托伐普坦，并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?br/>11.欣速安在服用后24小時(shí)內(nèi)利尿作用較強(qiáng)，因此，至少在服用后4～6小時(shí)以及8～12小時(shí)測(cè)定血清鈉濃度。服藥次日起至1周內(nèi)每天測(cè)定，此后繼續(xù)服藥時(shí)也應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)血清鈉濃度。
12.血清鈉濃度低于125mEq/L的患者服藥時(shí)，由于血清鈉濃度急速升高有導(dǎo)致滲透性脫髓鞘的危險(xiǎn)，因此在24小時(shí)內(nèi)血清鈉濃度升高超過(guò)12mEq/L時(shí)，應(yīng)停止服藥。
13.因可能會(huì)出現(xiàn)頭暈等，應(yīng)注意防止跌到。另外，從事高空作業(yè)、機(jī)動(dòng)車駕駛等危險(xiǎn)工作時(shí)，應(yīng)注意避免發(fā)生危險(xiǎn)。
14.運(yùn)動(dòng)員慎用
15.使用注意事項(xiàng)
交付藥物時(shí)，應(yīng)指導(dǎo)患者將藥物從PTP包裝內(nèi)取出后服用。有報(bào)告稱，患者因誤服PTP包裝后，被其堅(jiān)硬角部刺破食管粘膜，甚至發(fā)生穿孔、縱膈炎等嚴(yán)重合并癥。
【欣速安孕婦及哺乳期婦女用藥】
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(家兔)發(fā)現(xiàn)欣速安有致畸性，發(fā)生顎裂、短肢、小眼畸形、骨骼畸形、胎仔體重下降、骨化延遲，并可導(dǎo)致胚胎、胎仔死亡。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(家兔、大鼠)還發(fā)現(xiàn)，在胚胎及胎仔中有藥物分布。
孕婦或可能妊娠的婦女不能服用欣速安。另外，對(duì)于可能妊娠的婦女，應(yīng)指導(dǎo)進(jìn)行適當(dāng)?shù)乇茉小?br/>欣速安對(duì)人體產(chǎn)程和分娩的影響尚不清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（大鼠）發(fā)現(xiàn)藥物可分布于乳汁中。哺乳期婦女服用欣速安期間應(yīng)避免哺乳。
【欣速安兒童用藥】
欣速安為18歲以下兒童及青少年中用藥的安全性和有效性尚未確立，不推薦于18歲以下的兒童及青少年。
【欣速安老年用藥】
在臨床試驗(yàn)中所有接受托伐普坦片治療的低血鈉癥患者中，2％的人年齡≥65歲，19％的患者年齡≥75歲。在安全性和有效性上未觀察到老年患者和年輕患者的差別，且在其他臨床實(shí)驗(yàn)中，老年患者和年輕患者也沒(méi)有什么不同，但是不能排除其他老年患者的敏感性更高。年齡增加對(duì)托伐普坦血藥濃度沒(méi)有影響，一般情況下，老年患者的生理功能有所下降，且易出現(xiàn)脫水癥狀，因此，應(yīng)密切觀察患者的狀態(tài)，慎重給藥。
【欣速安藥物相互作用】
本制劑主要肝臟代謝，酶CYP3A4代謝。另外，本制劑是P糖蛋白的底物，同時(shí)對(duì)P糖蛋白有抑制作用。（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）
合并用藥注意事項(xiàng)（欣速安與以下藥物或者實(shí)物合并使用時(shí)應(yīng)注意）
1.合并用藥對(duì)托伐普坦的影響
(1)酮康唑及其它強(qiáng)效CYP3A抑制劑
托伐普坦主要通過(guò)CYP3A代謝。酮康唑是強(qiáng)效CYP3A抑制劑，也是P糖蛋白抑制劑，托伐普坦與酮康唑200mg/日合并應(yīng)用后，可致托伐普坦的暴露量增加5倍。欣速安與酮康唑400mg/日或其它強(qiáng)效CYP3A抑制劑(如克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素、沙奎那韋、尼非那韋、利托那韋、奈法唑酮)的最高劑量聯(lián)合應(yīng)用，托伐普坦的暴露量將會(huì)進(jìn)一步增高。因此，欣速安不能與強(qiáng)效CYP3A抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。
(2)中效CYP3A抑制劑
尚未對(duì)中效CYP3A抑制劑（如紅霉素、氟康唑、阿瑞匹坦、地爾硫卓、維拉帕米）與托伐普坦合并應(yīng)用對(duì)托伐普坦暴露量的影響進(jìn)行研究。可以預(yù)料中效CYP3A抑制劑和托伐普坦合并應(yīng)用會(huì)增加托伐普坦的暴露量。因此，一般應(yīng)避免欣速安與中效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用。
（3）西柚汁
服用托伐普坦時(shí)如引用西柚汁，托伐普坦的暴露量升高1.8倍。
（4）P糖蛋白的抑制劑
環(huán)孢素等P糖蛋白抑制劑，可抑制托伐普坦的排泄，可能使本制劑的血漿濃度升高，在聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)療效減少托伐普坦的用量。
(5)利福平及其它CYP3A誘導(dǎo)劑
利福平是CYP3A和P糖蛋白的誘導(dǎo)劑。與利福平合并應(yīng)用后，托伐普坦的暴露量降低85％。因此，常用劑量的托伐普坦與利福平或其它誘導(dǎo)劑（利福布汀、利福噴汀、巴比妥類藥物、苯妥英、卡馬西平、貫葉連翹等）合并應(yīng)用，可能觀察不到通常劑量下托伐普坦的臨床療效，此時(shí)應(yīng)該增加托伐普坦劑量。
（6）洛伐他丁，地高辛、呋塞米和氫氯噻嗪
與洛伐他丁，地高辛，呋塞米，氫氯噻嗪合并應(yīng)用后，托伐普坦的暴露量降低85％。因此，常用劑量的托伐普坦與利福平或其他誘導(dǎo)劑（利福布丁、利福噴丁、巴比妥類藥物、苯妥英、卡馬西平、貫葉連翹等）合并應(yīng)用，可能觀察不到通常劑量下托伐普坦的臨床療效，此時(shí)應(yīng)該增加托伐普坦的劑量。
2.托伐普坦對(duì)其它藥物的影響
(1)地高辛
地高辛是P糖蛋白的底物，而托伐普坦是P糖蛋白的抑制劑，托伐普坦和地高辛合并應(yīng)用，可置地高辛的暴露量升高1.3倍，使地高辛的作用增強(qiáng)。
(2)華法林、胺碘酮、呋塞米、氫氯噻嗪
與托伐普坦合并應(yīng)用，華法林、呋寨米、氫氯噻嗪、胺碘酮(或其活性代謝物，去乙胺碘酮)的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有明顯變化。
(3)洛伐他汀
托伐普坦是CYP3A的弱抑制劑。洛伐他汀與托伐普坦合并應(yīng)用后，洛伐他汀和活性代謝物洛伐他汀-?羥化物的暴露量分別升高1.4倍和1.3倍，但臨床上沒(méi)有明顯變化。
3.藥效學(xué)的相互作用
(1)呋塞米和氫氯噻嗪：與呋塞米和氫氯噻嗪比較，服用托伐普坦后的24小時(shí)尿最多、排尿速度快。托伐普坦與呋塞米和氫氯噻嗪合并應(yīng)用時(shí)，24小時(shí)尿量、排尿速度與單獨(dú)服用托伐普坦時(shí)相同。
(2)鉀制劑或影響血鉀的藥物：與鉀制劑，保鉀利尿劑(螺內(nèi)酯、氨本蝶啶等)，抗醛固酮制劑(依普利酮等)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(馬來(lái)酸依那普利等)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(氯沙坦鉀等)，腎素抑制劑(富馬酸阿利吉侖等)合用時(shí)，可能導(dǎo)致血清鉀濃度升高，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血清鉀濃度。
(3)加壓素衍生物(醋酸去氨加壓素水合物等)：本制劑有加壓素V2受體拮抗作用，可能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管性血友病因子，可能使加壓素衍生物的止血作用減弱。
【欣速安藥物過(guò)量】健康受試者進(jìn)行的試驗(yàn)中，托伐普坦單次口服劑量高達(dá)480mg、以及連續(xù)口服5天、300mg/日，結(jié)果均顯示欣速安耐受性良好。對(duì)于托伐普坦中毒，沒(méi)有特異性解毒劑。急性過(guò)量給予托伐普坦所產(chǎn)生的癥狀和體癥是可以預(yù)期的過(guò)強(qiáng)的藥理作用反應(yīng)，即血鈉濃度的升高、多尿、口渴、脫水、血容量不足。
大鼠和狗經(jīng)口給予托伐普坦的LD50為＞2000mg/kg。大鼠及狗單次經(jīng)口給予托伐普坦2000mg/kg(最大可用量)，未觀察到動(dòng)物死亡。小鼠單次經(jīng)口給藥的致死量是2000mg/kg，死亡動(dòng)物曾出現(xiàn)自主運(yùn)動(dòng)減少、蹣跚步態(tài)、震顫及體溫過(guò)低等中毒癥狀。
如果藥物過(guò)量，首先重要的是明確中毒程度。獲得藥物過(guò)量使用詳細(xì)過(guò)程和內(nèi)容，并且要進(jìn)行體格檢查。也應(yīng)當(dāng)考慮可能與多個(gè)藥物有關(guān)。
治療包括監(jiān)測(cè)呼吸、心電圖、血壓，同時(shí)給予對(duì)癥和支持治療，根據(jù)需要補(bǔ)充水和電解質(zhì)。對(duì)于長(zhǎng)期使用強(qiáng)效排水利尿劑，僅靠攝入液體不能滿足需要的患者，應(yīng)該密切關(guān)注電解質(zhì)及體液平衡情況，同時(shí)靜脈給予低滲液體。
立即進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)，直至心電圖參數(shù)恢復(fù)正常。托伐普坦與人血漿蛋白的結(jié)合率較高(＞99％)，因此透析不能去除托伐普坦。在過(guò)量服藥患者康復(fù)前，應(yīng)當(dāng)持續(xù)對(duì)患者進(jìn)行密切的醫(yī)學(xué)管理和監(jiān)測(cè)。
【欣速安藥理毒理】藥理作用
托伐普坦是選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，與血管加壓素V2受體的親和力是天然精氨酸血管加壓素(AVP，又稱抗利尿激素ADH)的1.8倍。托伐普坦與血管加壓素V2受體的親和力是托伐普坦與V1a受體親和力的29倍。
毒理研究
遺傳毒性：
托伐普坦Ames試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予托伐普坦100、300或1000mg/kg/天，高劑量組黃體數(shù)和吸收胎數(shù)明顯減少。
妊娠大鼠經(jīng)口給予托伐普坦10、100或1000mg/kg/天，中、高劑量組母鼠可見(jiàn)體重增量和攝食量減少，高劑量組(按體表面積計(jì)算，約為最大推薦人用劑量(MRHD)的162倍)可見(jiàn)胎仔體重降低且骨化延遲。妊娠兔經(jīng)口給予托伐普坦100、300或1000mg/kg/天，各組母兔可見(jiàn)體重增量和攝食量減少，中、高劑量組可見(jiàn)流產(chǎn)。高劑量組(約為MRHD的324倍)可見(jiàn)胚胎-胎仔死亡、胎兒小眼畸形、眼瞼翻開(kāi)、腭裂、短肢癥和骨骼畸形的發(fā)生率增加。
致癌性：
雌、雄大鼠經(jīng)口給予托伐普坦達(dá)1000mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為MRHD的162倍)，雌、雄小鼠經(jīng)口給予托伐普坦分別達(dá)100mg/kg/天和60mg/kg/天(分別約為MRHD的8和5倍)，連續(xù)給藥2年，未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。
【欣速安藥代動(dòng)力學(xué)】
1.血漿濃度
(1)健康成人的藥代動(dòng)力學(xué)
1)單次服藥
健康成人空腹單次口服本制劑15～120mg時(shí)的血漿濃度及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如圖1及表4所示。

圖1健康成人服用托伐普坦時(shí)的血漿濃度變化(平均值)6例，僅30mg組12例
表4單次服用托伐普坦時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
用量 tmax(h) Cmax(ng/mL) AUCt(ng.h/mL) t1/2(h)
15mg 2.0(1.0～4.0) 135±53 645±367 3.3±1.2
30mg 2.0(1.5～6.0) 213±76 1302±553 3.9±1.7
45mg 2.5(1.0～3.0) 363±318 2098±1950 2.9±0.8
60mg 3.0(1.5～4.0) 315±105 2321±634 4.6±0.8
90mg 2.0(1.0～3.0) 429±146 3600±922 5.8±1.4
120mg 2.0(2.0～3.0) 661±276 5908±2091 9.3±3.2
(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，僅tmax中值(范圍)，6例，僅30mg組12例)
2)連續(xù)服藥
健康成人1日1次、空腹連續(xù)7天服用本制劑30-120mg時(shí)，血漿托伐普坦?jié)舛葲](méi)有蓄積。
注)用于連續(xù)給藥的劑量不同于已批準(zhǔn)的日給藥劑量(見(jiàn)[用法用量])。
(2)患者的藥代動(dòng)力學(xué)
1)低鈉血癥
在各種原因引起的低血鈉癥狀的患者中，托伐普坦的消除率下降至2mL/min/kg。中、重度肝疾病及心力衰竭患者中，托伐普坦的消除率下降，表觀分布容積增加，但均無(wú)臨床意義。肌酐酸清除率為10～79mL/min的患者和腎功能正常患者之間，托伐普坦的血藥濃度和藥物反應(yīng)性沒(méi)有差異。
2)心力衰竭引起的體液潴留
心力衰竭引起的體液潴留患者服用本制劑15mg、1日1次、連續(xù)服用7天時(shí)的托伐普坦藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如表5所示。
表5心力衰竭引起的體液潴留患者連續(xù)7天服用托伐普坦15mg時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
tmax(h) Cmax(ng/mL) AUCt(ng.h/mL) t1/2(h)
服藥第1天 4.0(1.8～5.9) 258±95 2057±795 6.6±2.1
服藥第7天 3.9(2.0～6.0) 256±102 2173±1188 6.8±2.2
(平均值±標(biāo)準(zhǔn)值，僅tmax為中值(范圍)，10例)
(3)飲食影響
健康成人單次口服欣速安15mg時(shí)，餐后服藥的Cmax及AUC分別是空腹服藥時(shí)的1.3倍及1.1倍。
健康成人受試者在進(jìn)食狀態(tài)下接受欣速安60mg和90mg單劑量口服給藥后，血藥濃度峰值(Cmax)和曲線下面積(AUC)分別達(dá)到了空腹?fàn)顟B(tài)下服藥的1.4倍和2.0倍以及1.1倍和1.0倍。
(4)絕對(duì)生物利用度
健康成人口服藥物時(shí)的絕對(duì)生物利用度為56％。
2.蛋白結(jié)合率
人血漿蛋白結(jié)合率為98.0％以上(體外超濾)。
3.代謝酶
本制劑主要經(jīng)人肝臟微粒體細(xì)胞色素P450中的CYP3A4代謝(體外)。
4.排泄
健康成人單次空腹口服14C-托伐普坦60mg時(shí)，分別有58.7％及40.2％的放射性經(jīng)糞及尿排泄。糞及尿中的原型藥物回收率分別是服藥量的18.7％及1％以下。
5.其他
腎損傷：
腎功能不同的受試者(Ccr＜30mL/min、Ccr=30～60mL/min及Ccr＞60mL/min)服用本制劑60mg時(shí)，AUC分別為7360ng·h/mL、6980ng·h/mL及3890ng·h/mL。另外，血漿游離型藥物分別為1.2％、0.6％及1.0％。Ccr＜30mL/min的患者血漿游離型藥物AUC計(jì)算值為71.8ng·h/mL，Ccr在30至60mL/min之間的患者則為36.4ng·h/mL，而Ccr＞60mL/min的患者則為37.5ng·h/mL。
【欣速安貯藏】
遮光，密封，30℃以下保存
【欣速安包裝】
聚乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔組成的鋁塑泡罩包裝；7片/板*1板/盒，7片/板*1板/盒，7片/板*2板/盒
【欣速安有效期】
24個(gè)月
【欣速安執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBH05642021
【欣速安批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20213392
【欣速安生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：南京正大天晴制藥有限公司
生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路9號(hào)
【欣速安上市許可持有人】
南京正大天晴制藥有限公司