百濟新特藥房提供洛拉替尼片(博瑞納)說明書，讓您了解洛拉替尼片(博瑞納)副作用、洛拉替尼片(博瑞納)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，洛拉替尼片(博瑞納)說明書如下:

【博瑞納核準日期】
2022年4月27日
【博瑞納藥品名稱】
通用名稱：洛拉替尼片
商品名稱：博瑞納/LORBRENA
英文名稱：LorlatinibTablets
漢語拼音：LuolatiniPian
【博瑞納成份】
博瑞納活性成份為洛拉替尼。
化學名稱：(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氫-2H-4,8-亞甲基吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并噁二氮雜環十四烯-3-腈
化學結構式：
分子式：C21H19FN6O2
分子量：406.41
輔料：微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、薄膜包衣預混劑。
【博瑞納性狀】
25mg：博瑞納為淺粉色圓形薄膜衣片，一面刻有“Pfizer”字樣，另一面刻有“25”和“LLN”字樣，除去包衣后顯白色。
100mg：博瑞納為深粉色橢圓形薄膜衣片，一面刻有“Pfizer”字樣，另一面刻有“LLN100”字樣，除去包衣后顯白色。
【博瑞納適應癥】
博瑞納單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。
【博瑞納規格】
（1）25mg；（2）100mg
【博瑞納用法用量】
患者選擇
經驗證的檢測方法證實為ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者方可使用博瑞納（見[適應癥])和[臨床試驗]）。
推薦劑量
博瑞納的推薦劑量為每日一次口服100mg（與食物同服或不同服），直至疾病進展或出現不可耐受的毒性（見[藥代動力學]）。
應整片吞服，不要咀嚼、掰碎或分割藥片。若藥片出現破損、裂紋或其他不完整的情況，請勿服用。
每天在大致相同的時間服用博瑞納。如果錯過了某次劑量，可以補服漏服的劑量，除非距下次給藥時間在
4小時以內。不要一次服用兩次劑量藥物以補服漏服的劑量。
如果在服用博瑞納后發生了嘔吐，不要服用追加劑量，應在下一次給藥時間繼續服用推薦劑量。
針對不良反應的劑量調整
推薦的劑量降低方法如下：
?第一次降低劑量：每日一次口服75mg
?第二次降低劑量：每日一次口服50mg
對于不能耐受每日一次口服50mg的患者，則永久停用博瑞納。
表1提供了針對博瑞納不良反應的劑量調整。
表1針對博瑞納不良反應的劑量調整建議
不良反應a劑量調整
中樞神經系統影響（見[注意事項]）
1級
按相同劑量水平繼續用藥或暫停用藥直到恢復至基線。以相同劑量或降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
2級或3級
暫停服用博瑞納，直到恢復至0或1級。降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
4級永久停用博瑞納。
高脂血癥（見[注意事項]）
4級高膽固醇血癥或4級高甘油三酯血癥
暫停服用博瑞納，直到高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥恢復至2級或以下。以相同劑量繼續服用博瑞納。
如果重度高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥復發，則降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
房室(AV)傳導阻滯（見[注意事項]）
二度房室傳導阻滯
暫停服用博瑞納，直到PR間期小于200ms。降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
首次出現完全性房室傳導阻滯暫停服用博瑞納，直到
?植入起搏器或
?PR間期小于200ms。
如果植入了起搏器，則以相同劑量繼續服用博瑞納。
如果沒有植入起搏器，則降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
再次出現完全性房室傳導阻滯植入起搏器或永久停用博瑞納。
間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎（見[注意事項]）
表1針對博瑞納不良反應的劑量調整建議
不良反應a劑量調整
任何級別的與治療相關的ILD/非感染性肺炎
永久停用博瑞納。
高血壓（見[注意事項]）
3級（收縮壓大于或等于160mmHg
或舒張壓大于或等于100mmHg；需要進行醫療干預；需要使用一種以上的降壓藥物，或需要進行比以前更加強化的治療）
暫停服用博瑞納直到高血壓恢復至1級或以下（收縮壓小于140mmHg和舒張壓小于90mmHg），然后以相同劑量繼續服用博瑞納。
如果3級高血壓復發，則暫停服用博瑞納直到高血壓恢復至1級或以下，并降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
如果不能通過最佳的醫療措施有效控制高血壓，則永久停用博瑞納。
4級（危及生命，需要緊急干預）暫停服用博瑞納直到高血壓恢復至1級或以下，并降低一個劑量水平繼續服用博瑞納或永久停用博瑞納。
如果4級高血壓復發，則永久停用博瑞納。
高血糖（見[注意事項]）
3級（盡管進行了最佳的降糖治療，但仍大于250mg/dL）或4級。
暫停服用博瑞納直到高血糖得到充分控制，然后降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
如果不能通過最佳的醫療措施有效控制高血糖，則永久停用博瑞納。
其他不良反應
1級或2級以相同劑量或降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
3級或4級
暫停服用博瑞納，直到癥狀緩解至≤2級或基線。然后降低一
個劑量水平繼續服用博瑞納。
a根據美國國家癌癥研究所(NCI)不良事件通用術語標準(CTCAE)4.03版進行分級。
合用強效CYP3A誘導劑
博瑞納禁用于正在服用強效CYP3A誘導劑的患者。停用強效CYP3A誘導劑的3個血漿半衰期后，開
始服用博瑞納（見[禁忌]、[注意事項]、[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
合用中效CYP3A誘導劑
避免博瑞納與中效CYP3A誘導劑合用。如果不能避免與中效CYP3A誘導劑合用，則應將博瑞納劑量增加至125mg每日一次（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
針對強效CYP3A抑制劑的劑量調整
避免博瑞納與強效CYP3A抑制劑合用。如果不能避免與強效CYP3A抑制劑合用，則應將博瑞納的起始
劑量從每日一次口服100mg減至每日一次口服75mg。
如患者因不良反應而將每日口服劑量減至75mg，并開始服用強效CYP3A抑制劑，則應將博瑞納劑量減至每日一次口服50mg。
如果停止合用強效CYP3A抑制劑，則應將博瑞納劑量（在停用強效CYP3A抑制劑的3個血漿半衰期
后）增至開始使用強效CYP3A抑制劑之前的劑量（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
針對氟康唑的劑量調整
避免博瑞納與氟康唑合用（見[藥代動力學]）。如果不能避免合用，則應將博瑞納的起始劑量從每日一次口
服100mg減至每日一次口服75mg（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
肝損害
對于輕度肝損害的患者，不建議進行劑量調整（總膽紅素≤正常值上限[ULN]伴AST>ULN，或者總膽紅素>1至1.5×ULN伴任何AST）。尚未確定博瑞納對于中度（總膽紅素≥1.5至3.0×ULN伴
任何AST）或重度（總膽紅素>3.0×ULN伴任何AST）肝損害患者的推薦劑量（見[藥代動力學]）。
腎損害對重度（采用Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率[CLcr]為15至<30mL/min）腎損害患者給予博瑞納時應將博瑞納的起始劑量從每日一次口服100mg減至每日一次口服75mg。（見[藥代動力學]）。
對于輕度或中度腎損害（采用Cockcroft-Gault公式估算的CLcr為30至89mL/min）的患者，不建議進行劑量調整（見[藥代動力學]）。
[不良反應]
以下不良反應在說明書的其他部分進行描述：
?合用強效CYP3A誘導劑的嚴重肝臟毒性風險（見[注意事項]）
?中樞神經系統影響（見[注意事項]）
?高脂血癥（見[注意事項]）
?房室傳導阻滯（見[注意事項]）
?間質性肺病/非感染性肺炎（見[注意事項]）
?高血壓（見[注意事項]）
?高血糖（見[注意事項]）
臨床試驗經驗
由于不同的臨床試驗在不同的條件下完成，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接和其他藥物的臨床試驗中的不良反應率相比較，且未必反映實際臨床應用中的不良反應率。
[注意事項]項下提供了在研究B7461001(N=327)和研究B7461006(N=149)中接受博瑞納100mg每日一次給藥的476名患者的數據。在476名接受博瑞納的患者中，75％的患者暴露時間為6個月或更長，61％的患者暴露時間超過1年。在該合并安全性人群中，476名接受博瑞納的患者中最常見的不良反應（≥20％）為水腫(56％)、周圍神經病(44％)、體重增加(31％)、認知影響(28％)、疲乏(27％)、呼吸困難(27％)、關節痛(24％)、腹瀉(23％)、情緒影響(21％)和咳嗽(21％)。476名接受博瑞納的患者中最常見的3-4級實驗室檢查值異常（≥20％）為高膽固醇血癥(21％)和高甘油三酯血癥(21％)。
既往未接受過治療的ALK陽性轉移性NSCLC（CROWN研究）
在一項治療既往未針對晚期疾病進行系統性治療的ALK陽性、局部晚期或轉移性NSCLC患者的隨機、開放、陽性對照試驗中，在149名ALK陽性NSCLC患者中評估了博瑞納的安全性（見[臨床試驗]）。博瑞納的中位暴露持續時間為16.7個月（4天至34.3個月），76％的患者接受了至少12個月的博瑞納治療。
接受博瑞納治療的患者中，有34％出現了嚴重不良反應；最常見的嚴重不良反應為肺炎(4.7％)、呼吸困難(2.7％)、呼吸衰竭(2.7％)、認知影響(2.0％)和發熱(2.0％)。在接受博瑞納治療的患者中，有3.4％
出現了致死性不良反應，包括肺炎(0.7％)、呼吸衰竭(0.7％)、急性心力衰竭(0.7％)、肺栓塞(0.7％)和突然死亡(0.7％)。
6.7％的患者因不良反應而永久停用博瑞納。導致永久停用博瑞納的最常見不良反應為認知影響(1.3％)。在接受博瑞納治療的患者中，有49％因不良反應導致中斷給藥。導致博瑞納中斷給藥的最常見不良反應為高甘油三酯血癥(7％)、水腫(5％)、肺炎(4.7％)、認知影響(4.0％)、情緒影響(4.0％)和高膽固醇血癥(3.4％)。在接受博瑞納治療的患者中，有21％因不良反應導致降低劑量。導致降低劑量的最常見不良反應為水腫(5％)、高甘油三酯血癥(4.0％)和周圍神經病(3.4％)。
表2和表3分別匯總了在研究B7461006中接受博瑞納治療的患者的最常見不良反應和實驗室檢查異常。
表2研究B7461006中接受博瑞納治療的患者發生的不良反應（所有NCICTCAE等級≥10％或
3-4級≥2％）*
*使用NCICTCAE4.03版對不良反應進行分級。
縮略詞：NCICTCAE=美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準；SOC=系統器官分類。
a情緒影響（包括情感障礙、情感易變、激越、憤怒、焦慮、雙相I型障礙、抑郁情緒、抑郁、抑郁癥狀、欣快感、故意自殘、易激惹、情緒改變、情緒波動、壓力）。
b周圍神經�。ò�括感覺遲鈍、步態障礙、感覺減退、運動功能障礙、肌無力、神經痛、周圍神經病、感覺異常、外周運動神經病變、外周感覺神經元病變）。
c認知影響（包括SOC神經系統疾病中的事件：失憶癥、認知障礙、注意力障礙、記憶受損、精神損害；還包括SOC精神疾病中的事件：意識模糊狀態、譫妄、定向障礙）。
d睡眠影響（包括失眠、夢魘、睡眠障礙、夢游癥）
e視覺異常（包括復視、畏光、閃光幻覺、視物模糊、視覺敏感度減退、視力損害、飛蚊癥）。
f肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。
g水腫（包括水腫、外周水腫、眼瞼水腫、面部水腫、全身水腫、局部水腫、眶周水腫、外周腫脹、腫脹）。
h疲乏（包括乏力、疲乏）。
i上呼吸道感染（包括上呼吸道感染）。
j皮疹（包括痤瘡樣皮炎、斑丘疹、皮疹）。
發生率在1％至10％之間的其他具有臨床意義的不良反應為語言影響(6.7％)和精神影響(3.4％)。
表3研究B7461006中在≥20％的患者中較基線發生惡化的實驗室檢查值異常*
*根據NCICTCAE4.03版分級。
縮略詞：ALT=丙氨酸氨基轉移酶；AST=天冬氨酸氨基轉移酶；CPK=肌酸磷酸激酶；GGT=γ谷氨酰轉移酶；NCICTCAE=美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準；PTT=部分凝血活酶時間。
N=研究中至少接受過1次關注參數評估的患者例數。
aN=149(博瑞納)。
AN=141（克唑替尼）。
bN=148(博瑞納)。
BN=135（克唑替尼）。
cN=138(博瑞納)。
既往接受過治療的ALK陽性轉移性NSCLC
下述數據反映了研究B7461001（一項多隊列、非比較性試驗）中295名接受博瑞納100mg每日一次口服治療的ALK陽性或ROS1陽性轉移性NSCLC患者的暴露情況（見[臨床試驗]）。博瑞納的中位暴露持續時間為12.5個月（1天至35個月），52％的患者接受了博瑞納≥12個月的治療�；颊咛卣魅缦拢褐形荒挲g53歲（19至85歲），年齡≥65歲(18％)，女性(58％)，白人(49％)，亞裔(37％)，美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀態0或1(96％)。
最常見(≥20％)的不良反應為水腫、周圍神經病、認知影響、呼吸困難、疲乏、體重增加、關節疼痛、情緒影響和腹瀉；在≥20％的患者中出現的實驗室檢查值異常中，最常見的為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、貧血、高血糖、AST升高、低白蛋白血癥、ALT升高、脂肪酶升高和堿性磷酸酶升高。
在這295名患者中，32％發生了嚴重不良反應；最常見的嚴重不良反應為肺炎(3.4％)、呼吸困難(2.7％)、發熱(2％)、精神狀態改變(1.4％)和呼吸衰竭(1.4％)。2.7％的患者發生致命的不良反應，包括肺炎(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、急性肺水腫(0.3％)、栓塞(0.3％)、外周動脈閉塞(0.3％)和呼吸窘迫(0.3％)。8％的患者因不良反應而永久停用博瑞納。
導致永久停藥的最常見不良反應為呼吸衰竭(1.4％)、呼吸困難(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、認知影響(0.7％)和情緒影響(0.7％)。約48％的患者需要中斷給藥。導致中斷給藥的最常見不良反應為水腫(7％)、高甘油三酯血癥(6％)、周圍神經病(5％)、認知影響(4.4％)、脂肪酶升高(3.7％)、高膽固醇血癥(3.4％)、情緒影響(3.1％)、呼吸困難(2.7％)、肺炎(2.7％)和高血壓(2.0％)。約24％的患者因不良反應而至少需要降低一次劑量。導致降低劑量的最常見不良反應為水腫(6％)、周圍神經病(4.7％)、認知影響(4.1％)和情緒影響(3.1％)。
表4和表5分別匯總了研究B7461001中接受博瑞納治療的患者的最常見不良反應和實驗室檢查異常。
表4研究B7461001中在≥10％的患者中發生的不良反應*
縮略詞：NCICTCAE=美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準；SOC=系統器官分類。
a情緒影響（包括情感障礙、情感易變、攻擊性、激越、焦慮、抑郁情緒、抑郁、欣快感、易激惹、躁狂、情緒變化、情緒波動、人格改變、應激、自殺想法）。
b周圍神經�。ò�括燒灼感、腕管綜合征、感覺遲鈍、蚊行感、步態障礙、感覺減退、肌無力、神經痛、周圍神經病、神經毒性、感覺異常、外周感覺神經病變、感覺障礙）。
c認知影響（包括SOC神經系統疾病中的事件：失憶癥、認知障礙、癡呆、注意力障礙、記憶損害、精神損害；還包括SOC精神疾病中的事件：注意力缺陷/多動癥、意識模糊狀態、譫妄、定向障礙、閱讀障礙）。
d言語影響（包括失語、構音障礙、言語遲緩、言語障礙）
e睡眠影響（包括睡夢異常、失眠、夢魘、睡眠障礙、囈語、夢游癥）
f視覺異常（包括失明、復視、畏光、閃光幻覺、視物模糊、視覺敏感度減退、視力損害、飛蚊癥）。
g肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。
h水腫（包括水腫、外周水腫、眼瞼水腫、面部水腫、全身水腫、局部水腫、眶周水腫、外周腫脹、腫脹）。
i疲乏（包括乏力、疲乏）。
j上呼吸道感染（包括上呼吸道真菌感染、上呼吸道感染和上呼吸道病毒感染）。
k皮疹（包括痤瘡樣皮炎、斑丘疹、皮疹瘙癢、皮疹）。
發生率在1％至10％之間的其他具有臨床意義的不良反應為精神影響(7％)。
表5研究B7461001中在≥20％的患者中發生的實驗室檢查值異常*
【博瑞納禁忌】
博瑞納禁用于正在服用強效CYP3A誘導劑的患者，因為可能發生嚴重肝臟毒性（見[注意事項]）。
【博瑞納注意事項】
合用強效CYP3A誘導劑的嚴重肝臟毒性風險
接受博瑞納單次給藥和利福平（一種強效CYP3A誘導劑）多次每日給藥的12名健康受試者中有10名出現了嚴重肝臟毒性。50％的受試者出現4級丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高，33％的受試者出現3級ALT或AST升高，8％的受試者出現2級ALT或AST升高。ALT或AST升高發生在3天內并在中位時間15天后（7至34天）恢復到正常范圍內；3或4級ALT或AST升高的受試者中位恢復時間為18天，2級ALT或AST升高的受試者中位恢復時間為7天（見[藥物相互作用]）。
博瑞納禁用于正在服用強效CYP3A誘導劑的患者。停用強效CYP3A誘導劑的3個血漿半衰期后，開始服用博瑞納（見[禁忌]和[藥物相互作用]）。
中樞神經系統影響
服用博瑞納的患者可能會發生廣泛的中樞神經系統(CNS)影響。這些影響包括癲癇發作、精神影響和認知功能、情緒（包括自殺想法）、言語、精神狀態和睡眠改變。總體而言，在臨床研究中接受博瑞納100mg每日一次的476名患者中，有52％發生了中樞神經系統影響（見[不良反應]）。有28％發生了認知影響；這些事件中有2.9％為重度影響（3或4級）。有21％的患者出現了情緒影響；這些事件中有1.7％為重度影響。有11％的患者出現了言語影響；這些事件中有0.6％為重度影響。有7％的患者出現了精神影響；這些事件中有0.6％為重度影響。有1.3％的患者出現了精神狀態改變；這些事件中有1.1％為重度影響。有1.9％的患者出現癲癇發作，有時與其他神經系統疾病相關。有12％的患者出現睡眠影響。任何CNS影響首次出現的中位時間為1.4個月（1天至3.4年）�？傮w而言，2.1％的患者因CNS影響需要永久停用博瑞納；10％的患者需要暫時停用，8％的患者需要降低劑量。
根據嚴重程度暫停用藥并以相同劑量或降低一個劑量水平恢復給藥，或者永久停用博瑞納（見[用法用量]）。
高脂血癥
在接受博瑞納給藥的患者中可能出現血清膽固醇和甘油三酯升高的情況（見[不良反應]）。在476名接受博瑞納100mg每日一次給藥的患者中，有18％發生了3或4級總膽固醇升高，有19％發生了3或4級甘油三酯升高。高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的中位發生時間為15天。在研究B7461001和研究B7461006中的膽固醇和甘油三酯升高的患者中，約4％和7％的患者需要暫時停用博瑞納，1％和3％的患者需要降低劑量。有83％的患者需要開始服用降脂藥物，開始服用這類藥物的中位時間為17天。
在高脂血癥患者中開始使用或增加降脂劑的劑量。在開始服用博瑞納之前，以及在開始服用博瑞納之后第1和第2個月時監測血清膽固醇和甘油三酯，并在此后定期監測。對第一次出現的情況，暫停并以相同劑量恢復給藥；根據嚴重程度，對復發的情況，以相同劑量或降低一個劑量水平繼續給藥（見[用法用量]）。
房室傳導阻滯
在接受博瑞納給藥的患者中可能會發生PR間期延長和房室(AV)傳導阻滯（見[不良反應]和[藥代動力學]）。在接受博瑞納100mg每日一次給藥并且具有基線心電圖(ECG)的476名患者中，有1.9％出現房室傳導阻滯，且0.2％發生了3級房室傳導阻滯并接受了起搏器植入。
在開始服用博瑞納之前監測ECG，并在此后定期監測。對于接受起搏器植入的患者，應暫停用藥并以降低一個劑量水平或相同的劑量恢復給藥。對于沒有起搏器的患者，如果復發，應永久停用博瑞納（見[用法用量]）。
間質性肺病/非感染性肺炎
博瑞納給藥可能會引起重度或危及生命的肺部不良反應，即間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在接受博瑞納100mg每日一次給藥的患者中，有1.9％發生了ILD/非感染性肺炎，其中0.6％的患者發生了3或4級ILD/非感染性肺炎。4名患者(0.8％)因ILD/非感染性肺炎而停止服用博瑞納。
對任何呼吸系統癥狀惡化且可能預示ILD/非感染性肺炎（例如呼吸困難、咳嗽和發熱）的患者，立即診斷是否為ILD/非感染性肺炎。如果懷疑患有ILD/非感染性肺炎，應立即停用博瑞納。對于與博瑞納治療相關的任何程度的ILD/非感染性肺炎，應永久停用博瑞納（見[用法用量]）。
高血壓
接受博瑞納治療的患者可能出現高血壓（見[不良反應]）。在接受博瑞納100mg每日一次治療的患者中，有13％出現了高血壓，其中6％的患者出現了3或4級事件。至高血壓發作的中位時間為6.4個月（1天至2.8年），2.3％的患者因高血壓而暫停服用博瑞納。
應在開始博瑞納治療之前控制血壓，服藥2周后監測血壓，之后在博瑞納治療期間至少每月監測一次。根據高血壓的嚴重程度暫停用藥并降低一個劑量水平恢復給藥，或者永久停用博瑞納（見[用法用量]）。
高血糖
接受博瑞納治療的患者可能出現高血糖（見[不良反應]）。在接受博瑞納100mg每日一次治療的患者中，有9％出現了高血糖，其中3.2％的患者出現了3或4級事件。至高血糖發作的中位時間為4.8個月（1天至2.9年），0.8％的患者因高血糖而暫停服用博瑞納。
在開始博瑞納治療之前評估空腹血糖并在此后定期評估。根據高血糖的嚴重程度暫停用藥并降低一個劑量水平恢復給藥，或者永久停用博瑞納（見[用法用量]）。
胚胎-胎兒毒性
基于動物研究的發現及博瑞納的作用機制，妊娠女性服用博瑞納可能會對胎兒造成傷害。在器官形成期間向妊娠大鼠和兔灌胃給藥，母體暴露量等于或低于推薦劑量每日一次100mg下的人體暴露量（基于曲線下面積(AUC)）的洛拉替尼時，導致畸形、胎盤植入后丟失率增加和流產。
應告知妊娠女性博瑞納對胎兒的潛在風險。建議有生育能力的女性使用有效的非激素避孕法，因為博瑞納在治療期間和末次劑量后至少6個月可使激素避孕藥失效。對于女性伴侶具有生育能力的男性患者，建議在接受博瑞納治療期間及末次給藥后3個月內使用有效的避孕措施（見[藥物相互作用]、[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]）。
【博瑞納孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
風險總結
基于動物研究的發現及博瑞納的作用機制（見[藥理毒理]），妊娠女性服用博瑞納可能會造成胚胎-胎兒傷害。目前尚無博瑞納在妊娠女性中使用的數據。在器官形成期間向妊娠大鼠和兔灌胃給藥，母體暴露量等于或低于推薦劑量每日一次100mg下的人體暴露量（基于AUC）的洛拉替尼時，導致畸形、胎盤植入后丟失率增加和流產（見數據）。應告知妊娠女性對胎兒的潛在風險。
在美國一般人群中，估計主要出生缺陷和流產在臨床識別妊娠中的背景風險分別為2％-4％和15％-20％。
數據
動物數據
在大鼠和兔中進行了初步胚胎-胎仔發育研究，旨在研究器官形成期間給與洛拉替尼的影響。在兔中，劑量為15mg/kg（約為推薦劑量100mg下人體暴露量的3倍）或更高時，洛拉替尼給藥導致流產和妊娠完全丟失。劑量為4mg/kg（約為推薦劑量100mg下人體暴露量的0.6倍）時，毒性包括著床后丟失率增加和畸形（包括四肢旋轉、腎臟畸形、半球形頭、高弓形上顎和腦室擴張）。在大鼠中，劑量為4mg/kg（約為推薦劑量100mg下人體暴露量的5倍）或更高時，洛拉替尼給藥導致妊娠完全丟失。劑量為1mg/kg（約等于推薦劑量100mg下的人體暴露量）時，出現著床后丟失率增加、胎仔體重減輕和畸形（包括腹裂、四肢旋轉、多指/趾和血管異常）。
哺乳期
風險總結
尚無有關人或動物乳汁中含有洛拉替尼或其代謝物以及對哺乳嬰兒或產奶的影響的數據。由于哺乳嬰兒存在發生嚴重不良反應的潛在可能性，因此應告知女性在接受博瑞納治療期間以及末次給藥后至少7天內不要哺乳。
具有生育潛能的女性和男性妊娠檢查
對于具有生育能力的女性，在開始博瑞納給藥之前檢查妊娠狀態。
避孕
妊娠女性使用博瑞納可能會引起胚胎-胎兒傷害。
女性
應告知具有生育能力的女性患者在接受博瑞納治療期間及末次給藥后至少6個月內使用有效的非激素避孕措施。建議具有生育能力的女性使用非激素避孕措施，因為博瑞納可能使激素類避孕藥失效（見[藥物相互作用]）。
男性
基于遺傳毒性的研究結果，對于女性伴侶具有生育能力的男性，應告知在接受博瑞納治療期間及末次給藥后至少3個月內使用有效的避孕措施（見[藥理毒理]）。
不孕
男性
基于動物研究的研究結果，博瑞納可能會短暫損傷男性生育力（見[藥理毒理]）。
【博瑞納兒童用藥】
兒童患者使用博瑞納的安全性和有效性尚未確定。
【博瑞納老年用藥】
對于在研究B7461001(N=295)和研究B7461006(N=149)中接受100mg博瑞納每日一次口服給藥的患者中，分別有18％和40％的患者的年齡為65歲或更高。65歲或更高年齡的患者與較年輕患者之間未觀察到安全性或療效出現具有臨床意義的差異。
【博瑞納藥物相互作用】
其他藥物對博瑞納的影響
強效CYP3A誘導劑
博瑞納與強效CYP3A誘導劑合用可使洛拉替尼血漿濃度降低，從而可能降低博瑞納的療效（見[藥代動力學]）。
接受博瑞納與利福平（一種強效CYP3A誘導劑）同時給藥的健康受試者曾發生嚴重肝臟毒性。在12名接受100mg博瑞納單次給藥和利福平多次每日給藥的健康受試者中，83％受試者發生3或4級ALT或AST升高，8％受試者發生2級ALT或AST升高。一種可能的機制是博瑞納和利福平（兩者都是PXR激動劑）對孕烷X受體的激活作用。
博瑞納禁用于正在服用強效CYP3A誘導劑的患者（見[禁忌]）。停用強效CYP3A誘導劑的3個血漿半衰期后，開始服用博瑞納（見[用法用量]）。
中效CYP3A誘導劑
博瑞納與中效CYP3A誘導劑合用可使洛拉替尼血漿濃度降低，從而可能降低博瑞納的療效（見[藥代動力學]）。避免博瑞納與中效CYP3A誘導劑合用。如果不能避免合用，則應增加博瑞納劑量（見[用法用量]）。
強效CYP3A抑制劑
與強效CYP3A抑制劑合用可使洛拉替尼血漿濃度升高（見[藥代動力學]），從而可能增加博瑞納不良反應的發生率和嚴重程度。避免博瑞納與強效CYP3A抑制劑合用。如果不能避免合用，則應降低博瑞納劑量（見[用法用量]）。
氟康唑
博瑞納與氟康唑合用可使洛拉替尼血漿濃度升高（見[藥代動力學]），從而可能增加博瑞納不良反應的發生率和嚴重程度。避免博瑞納與氟康唑合用。如果不能避免合用，則應降低博瑞納劑量（見[用法用量]）。
博瑞納對其他藥物的影響
某些CYP3A底物
博瑞納是一種中效CYP3A誘導劑。與博瑞納合用會降低CYP3A底物的濃度（見[藥代動力學]），這可能會降低這些底物的療效。避免博瑞納與某些CYP3A底物合用，因為底物濃度的極小改變可能會導致嚴重的治療失敗。如果合用無法避免，則根據批準的產品說明書增加CYP3A底物的劑量。
某些P-糖蛋白(P-gp)底物
博瑞納是一種中效P-gp誘導劑，與博瑞納合用會降低P-gp底物的濃度（見[藥代動力學]），這可能會降低這些底物的療效。避免博瑞納與某些P-gp底物合用，因為底物濃度的極小改變可能會導致嚴重的治療失敗。如果合用無法避免，則根據批準的產品說明書增加P-gp底物的劑量。
【博瑞納藥物過量】
藥物過量的治療包括一般性支持措施�？紤]到對PR間期的劑量依賴性效應，建議進行心電圖監測。博瑞納沒有解毒劑。
【博瑞納臨床試驗】
既往未接受過治療的ALK陽性轉移性NSCLC（CROWN研究）
在一項開放、隨機、陽性對照、多中心研究（研究B7461006；NCT03052608）中，確定了博瑞納用于治療既往未接受過針對轉移性疾病的系統性治療的ALK陽性NSCLC患者的療效。要求患者的ECOG
體力狀態為0至2，并且經VENTANAALK(D5F3)CDx檢測確定為ALK陽性NSCLC。同時納入了存在接受過或未接受過治療的無癥狀中樞神經系統(CNS)轉移（包括軟腦膜轉移）、達到神經系統穩定的患者。要求患者在隨機分組前至少2周（對于立體定向放射或部分放射）或4周（對于全腦放射）完成放射治療。將患有嚴重的急性或慢性精神病（包括近期[過去一年內]或目前有自殺想法或行為）的患者排除在外。
患者按1:1的比例隨機分組，以博瑞納100mg每日一次口服給藥或克唑替尼250mg每天兩次口服給藥。按人種（亞洲人與非亞洲人）和基線時是否存在CNS轉移進行隨機化分層。兩組的治療均持續到出現疾病進展或不可接受的毒性。主要的療效結果指標是由盲態獨立中心審查(BICR)根據實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1版(v1.1)確定的無進展生存期(PFS)。其他的療效結果指標包括總生存期(OS)和由BICR確定的腫瘤評估相關數據，包括總體緩解率(ORR)和緩解持續時間(DOR)。在基線時存在可測量的CNS轉移的患者中，結果指標還包括由BICR確定的顱內總體緩解率(IC-ORR)和顱內緩解持續時間(IC-DOR)。
共296名患者被隨機分配接受博瑞納(n=149)或克唑替尼(n=147)治療�？傮w研究人群的基線特征為：中位年齡59歲（范圍：26至90歲），年齡≥65歲(35％)，女性59％，白人49％，亞裔44％，黑人0.3％。96％的患者基線時的ECOG體力狀態評分為0或1。大多數患者患有腺癌(95％)，并且從不吸煙(59％)。26％(n=78)的患者存在CNS轉移：其中30例患者具有可測量的CNS病變。表6和圖1匯總了研究B7461006中經BICR評定的療效結果。結果表明，洛拉替尼組的PFS較克唑替尼組有顯著改善。在數據截止點時，OS數據尚不成熟。
表6研究B7461006(CROWN)的療效結果療效指標
表7總結了對基線時具有經BICR評定的可測量CNS病變的30例患者的顱內緩解率進行的預設的探索性分析結果。
曾接受過ALK激酶抑制劑治療的ALK陽性轉移性NSCLC
在一項非隨機、劑量范圍與活性評估、多隊列、多中心的研究（研究B7461001；NCT01970865）中，在曾接受一種或多種ALK激酶抑制劑治療的ALK陽性轉移性NSCLC患者亞組中證實了博瑞納的療效。按照要求，該研究中包括的患者根據RECISTv1.1確定具有至少1處可測量靶病灶的轉移性疾病，ECOG體力狀態為0至2，并且有根據熒光原位雜交(FISH)試驗或通過免疫組織化學(IHC)檢測確定的腫瘤組織ALK重排記錄，接受博瑞納100mg每日一次口服給藥。同時納入了存在無癥狀CNS轉移的患者（包括進入研究前的2周內使用穩定或降低劑量的激素的患者）。將患有嚴重、急性或慢性精神病（包括有自殺想法或行為）的患者排除在外。此外，對于ALK陽性轉移性NSCLC患者，規定了每個單獨隊列先前治療的程度和類型（見表8）。主要療效指標為ORR和顱內ORR，由獨立中心審查(ICR)委員會根據RECISTv1.1進行評估。對表8列出的各亞組數據進行匯總。其他療效指標包括DOR和顱內DOR。
研究中各亞組共計入組了215名患者（見表8）。表8提供了按既往治療的類型和程度列出的患者分布。215名患者的基線特征為：女性59％，白人51％，亞裔34％，中位年齡53歲（29至85歲），其中18％的患者≥65歲。96％的患者的基線時ECOG體力狀態為0或1。所有患者均存在轉移性疾病，95％的患者為腺癌。69％的患者通過ICR確定發生腦轉移；其中60％先前曾接受過腦部放療，而有60％(n=89)的患者經ICR判定有可測量疾病。
表8研究B7461001中曾接受治療的ALK陽性轉移性NSCLC患者亞組中的既往治療情況
既往治療情況患者人數
表9研究B7461001的療效結果
在研究B7461001中，根據RECISTv1.1對基線時具有CNS可測量病變的89例患者亞組進行
CNS轉移瘤的顱內ORR評估和緩解持續時間評估，總結見表10。在這些患者中，有56位(63％)
先前曾接受過腦部放療，其中有42位患者(47％)在開始接受博瑞納治療至少6個月前已完成腦部放療。
表10研究B7461001中有可測量顱內病變患者的顱內緩解率
在對規定了先前治療方式的亞組的探究性分析中，博瑞納的緩解率為:
?曾接受克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑且伴或不伴化療的119名患者，ORR=39％（95％CI：30，48）
?曾接受阿來替尼作為唯一一種ALK抑制劑且伴或不伴化療的13名患者，ORR=31％（95％CI：9，61）
?曾接受塞瑞替尼作為唯一一種ALK抑制劑且伴或不伴化療的13名患者，ORR=46％（95％CI：19，75）
【博瑞納藥理毒理】
藥理作用
洛拉替尼為ALK、ROS1激酶抑制劑，對TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2、ACK激酶也具有體外抑制活性。洛拉替尼對ALK激酶的多種突變形式具有體外抑制活性，包括疾病進展（克唑替尼和其它ALK抑制劑治療）時腫瘤中所檢測到的一些突變。
在EML4與ALK變體1或ALK突變體（包括在ALK抑制劑治療后進展的腫瘤中檢測到的G1202R和I1171T突變）融合的小鼠皮下移植瘤模型中，可見洛拉替尼抗腫瘤活性。洛拉替尼在EML4-ALK顱內移植瘤模型小鼠中也可見抗腫瘤活性，并可延長小鼠生存期。洛拉替尼在體內模型中的整體抗腫瘤活性呈劑量依賴性，并與抑制ALK的磷酸化相關。
毒理研究
遺傳毒性：
洛拉替尼Ames試驗結果為陰性，人淋巴母細胞TK6細胞的體外染色體畸變試驗和大鼠骨髓體內微核
試驗結果陽性。
生殖毒性：
洛拉替尼未進行專門的生育力試驗。在重復給藥毒性試驗中，大鼠和犬分別給予洛拉替尼15mg/kg/天和7mg/kg/天（以AUC計，約為臨床推薦劑量100mg時人暴露量的8倍、2倍），雄性生殖系統可見睪丸、附睪和前列腺重量下降，睪丸小管變性/萎縮，前列腺萎縮、附睪炎癥等。上述雄性生殖器官改變可恢復。
在大鼠和兔中，開展了洛拉替尼在器官形成期給藥的初步的胚胎-胎仔發育毒性試驗。兔給予洛拉替尼15mg/kg（約為臨床推薦劑量100mg時人暴露量的3倍）及以上劑量時，可導致流產和妊娠完全丟失；給予4mg/kg（約為臨床推薦劑量100mg時人暴露量的0.6倍）劑量時，毒性包括著床后丟失率增加和畸形（包括前/后肢掌外/內翻、腎畸形、腦膜膨出、高顎穹和腦室擴張）。大鼠給予洛拉替尼4mg/kg（約為臨床推薦劑量100mg時人暴露量的5倍）及以上劑量時，可導致妊娠完全丟失；給予1mg/kg（約相當于臨床推薦劑量100mg的人暴露量）劑量時，可見著床后丟失率增加、胎仔體重減輕和畸形（包括腹裂、前/后肢掌外/內翻、多指/趾和血管異常）。
致癌性：
洛拉替尼尚未開展致癌性研究。
其它毒性：
大鼠和犬分別給予洛拉替尼15mg/kg/天和2mg/kg/天（以AUC計，分別約為臨床推薦劑量100mg時人暴露量的8倍和0.5倍），可見動物腹部腫脹、皮疹、膽固醇和甘油三酯升高，伴隨肝臟中膽管增生、擴張以及胰腺腺泡萎縮。上述毒性作用恢復期內可恢復。
【博瑞納藥代動力學】
在每日一次口服給藥10mg至200mg劑量范圍內（推薦劑量的0.1至2倍），穩態洛拉替尼最大血漿濃度(Cmax)按比例增加并且AUC的增加略低于藥物增加比例。在推薦劑量下，癌癥患者的平均[變異系數(CV)％]Cmax為577ng/mL(42％)，AUC0-24h為5650ng?h/mL(39％)。與單次給藥相比，洛拉替尼口服清除率在穩態下有所增加，表明存在自身誘導。
吸收
100mg單次口服給藥和100mg每日一次口服給藥后穩態下洛拉替尼的Tmax中位數分別為1.2小時（0.5至4小時）和2小時（0.5至23小時）。
與靜脈給藥相比，口服給藥后平均絕對生物利用度為81％（90％CI75.7％，86.2％）。
食物的影響
隨高脂肪、高熱量餐（大約1000卡路里，其中150卡路里來自蛋白質，250卡路里來自碳水化合物及500至600卡路里來自脂肪）給予博瑞納對洛拉替尼的藥代動力學沒有臨床意義的影響。
分布
在體外，洛拉替尼的濃度為2.4μM時與血漿蛋白質結合率為66％。血液-血漿比為0.99。在單次靜脈給藥后，平均(CV％)穩態分布容積(Vss)為305L(28％)。
消除
在單次口服100mg劑量博瑞納后的平均血漿半衰期(t?)為24小時(40％)。100mg單次口服給藥后的平均口服清除率(CL/F)為11L/h(35％)，穩態時增加到18L/h(39％)，表明存在自身誘導。
代謝
在體外，洛拉替尼主要通過CYP3A4和UGT1A4代謝，一小部分通過CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5和UGT1A3代謝。
在血漿中，通過洛拉替尼的酰胺和芳香醚鍵的氧化裂解產生的洛拉替尼苯甲酸代謝物(M8)占循環放射性的21％。氧化裂解代謝物M8為藥理學非活性產物。
排泄
單次口服100mg放射性標記的洛拉替尼后，48％的放射性在尿中回收（無變化形式<1％），41％在糞便中回收（無變化形式約9％）。
特殊人群
根據年齡（19至85歲）、性別、人種/種族、體重、輕度至中度腎損害（采用Cockcroft-Gault公式估算的CLcr為30至89mL/min）、輕度肝損害（總膽紅素≤ULN和AST>ULN或總膽紅素>1-1.5×ULN和任何AST）、或CYP3A5和CYP2C19的代謝物表現型，未觀察到洛拉替尼藥代動力學出現顯著的臨床變化。中度至重度肝損害（總膽紅素≥1.5×ULN伴任何AST）對洛拉替尼的藥代動力學的影響尚不清楚。
重度腎損害患者
單次口服100mg劑量的博瑞納后，相比腎功能正常（采用Cockcroft-Gault公式估算的CLcr≥90mL/min）的受試者，重度腎損害（采用Cockcroft-Gault公式估算的CLcr為15至<30mL/min）受試者的洛拉替尼AUCinf增加了42％。尚未在需要血液透析的終末期腎病患者中進行洛拉替尼的藥代動力學研究。
藥物相互作用研究
臨床研究和基于模型的方法
強效CYP3A誘導劑對洛拉替尼的影響：接受8天利福平（一種強效CYP3A誘導劑，還可激活PXR）600mg每日一次給藥（第1至8天）并在第8天接受博瑞納100mg單次口服給藥，使洛拉替尼AUCinf平均值下降85％，Cmax下降76％。在3天內出現ALT或AST2至4級升高。50％的受
試者出現4級ALT或AST升高，33％的受試者出現3級ALT或AST升高，8％的受試者出現2級ALT或AST升高。7至34天（中位數為15天）內ALT和AST恢復至正常限度范圍內（見[藥物相互作用]）。
中效CYP3A誘導劑對洛拉替尼的影響：莫達非尼（一種中效CYP3A誘導劑）使單次口服100mg劑量博瑞納的AUCinf下降了23％，Cmax下降了22％（見[藥物相互作用]）。
強效CYP3A抑制劑對洛拉替尼的影響：伊曲康唑是一種強效CYP3A抑制劑，可使單次口服100mg
劑量博瑞納的AUCinf升高42％，Cmax升高24％（見[藥物相互作用]）。
氟康唑對洛拉替尼的影響：同時口服博瑞納（每日一次100mg）與氟康唑（每日一次200mg）后，氟康唑預計可使洛拉替尼的穩態AUCtau和Cmax分別升高59％和28％（見[藥物相互作用]）。
中效CYP3A抑制劑對洛拉替尼的影響：與維拉帕米或紅霉素合用時，預計不會對穩態洛拉替尼藥代動力學產生顯著的臨床影響。
洛拉替尼對CYP3A底物的影響：博瑞納150mg每日一次口服給藥15天，可使咪達唑侖（一種敏感的CYP3A底物）2mg單次口服給藥的AUCinf下降64％，Cmax下降50％（見[藥物相互作用]）。
洛拉替尼對CYP2B6底物的影響：博瑞納100mg每日一次口服給藥15天，可使安非他酮（一種敏感的CYP2B6底物）100mg單次口服給藥的AUCinf下降25％，Cmax下降27％。
洛拉替尼對CYP2C9底物的影響：博瑞納100mg每日一次口服給藥15天，可使甲苯磺丁脲（一種敏感的CYP2C9底物）100mg單次口服給藥的AUCinf下降43％，Cmax下降15％。
洛拉替尼對UGT1A底物的影響：博瑞納100mg每日一次口服給藥15天，可使對乙酰氨基酚（一種UGT1A底物）100mg單次口服給藥的AUCinf下降45％，Cmax下降28％。
洛拉替尼對P-gp底物的影響：博瑞納100mg每日一次口服給藥15天，可使非索非那定（一種P-gp底物）60mg單次口服給藥的AUCinf下降67％，Cmax下降63％（見[藥物相互作用]）。
抑酸劑對洛拉替尼的影響：合用質子泵抑制劑雷貝拉唑對洛拉替尼的藥代動力學未產生顯著的臨床影響。
體外研究
洛拉替尼對CYP酶的影響：洛拉替尼是CYP3A的一種時間依賴性抑制劑，也是誘導劑，且它可以激活PXR，體內凈效應是誘導。洛拉替尼誘導CYP2B6并激活人組成型雄甾烷受體(CAR)。
洛拉替尼
和主要的循環代謝物M8不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6。M8不抑制CYP3A。
M8不誘導CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。
洛拉替尼對尿苷二磷酸葡糖醛酸(UGT)的影響：洛拉替尼和M8不抑制UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7或UGT2B15。
洛拉替尼對轉運蛋白系統的影響：洛拉替尼是一種P-gp抑制劑，并且可以激活PXR（可能誘導P-gp），體內凈效應是誘導。洛拉替尼可抑制有機陽離子轉運蛋白(OCT)1、有機陰離子轉運蛋白(OAT)3、多藥物和毒素擠出物(MATE)1和腸乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)。洛拉替尼不抑制有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、MATE2K或全身性BCRP。M8不抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1或MATE2K。
藥效動力學
在推薦劑量下洛拉替尼達到的穩態暴露量下，觀察到3或4級高膽固醇血癥和任何3或4級不良反應具有暴露-反應關系，在洛拉替尼暴露量升高時發生不良反應的可能性更高。
心臟電生理學
在研究B7461001中295名接受100mg每日一次推薦劑量的洛拉替尼并進行ECG測量的患者中，PR間期相對于基線的最大平均變化為16.4ms（雙側90％置信區間上限[CI]為19.4ms）。在284名基線PR間期<200ms的患者中，14％的患者在開始洛拉替尼給藥后的PR間期延長≥200ms。
PR間期延長為濃度依賴性。1％的患者出現房室傳導阻滯。
在研究B7461001的活性評估階段接受推薦劑量的洛拉替尼的275名患者中，未檢測到QTcF間期
出現相對于基線的較大平均增幅（即，>20ms）。
【博瑞納貯藏】
30℃以下保存。
【博瑞納包裝】
25mg：
（1）口服固體藥用正方形塑料瓶，口服固體藥用兒童安全塑料蓋，口服固體藥用高密度聚乙烯干燥劑
罐。30片/瓶，60片/瓶。
（2）聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復合硬片，藥用鋁箔。90片/盒，120片/盒。
100mg：
（1）口服固體藥用正方形塑料瓶，口服固體藥用兒童安全塑料蓋，口服固體藥用高密度聚乙烯干燥劑
罐。30片/瓶。
（2）聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復合硬片，藥用鋁箔。30片/盒。
【博瑞納有效期】
36個月。
【博瑞納執行標準】
JX20220048。
【博瑞納批準文號】
25mg：國藥準字HJ20220040
100mg：國藥準字HJ20220041
【博瑞納藥品上市許可持有人】
名稱：PfizerEuropeMAEEIG
注冊地址：BoulevarddelaPlaine17,1050Bruxelles,Belgium
【博瑞納生產企業】
企業名稱：PfizerManufacturingDeutschlandGmbH
生產地址：BetriebsstatteFreiburg,Mooswaldallee1,79090Freiburg,Germany
【博瑞納境內聯系機構】
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