百濟新特藥房提供奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊(奧康澤)說明書，讓您了解奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊(奧康澤)副作用、奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊(奧康澤)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊(奧康澤)說明書如下:

【奧康澤藥品名稱】
通用名稱:奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊
英文名稱:NetupitantandPalonosetronHydrochlorideCapsules
商品名稱:奧康澤
【奧康澤成份】
奧康澤為復方制劑,其組份為:每粒硬膠囊含奈妥匹坦0.39g(0.1g/片×3片)和鹽酸帕洛諾司瓊0.5mg(以C19H24N20計,軟膠囊粒)。
奈妥匹坦
化學名稱:2[3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基N-{4(2-甲苯基)6-(4甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基丙酰胺
化學結構式
分子式:C30H32F6N4O
分子量:578.61
鹽酸帕洛諾司瓊
化學名稱:2-1-氮雜雙環(2.2.2)辛-3S-基」2,3,3aS,4,5,6-六氫1H苯并del異喹啉-1-酮鹽酸鹽
化學結構式:
分子式:C19H24N20-HCl
分子量:332.87
奧康澤輔料:
硬膠囊內容物
奈妥匹坦片:微晶纖維素、蔗糖月桂酸酯、聚維酮K-30、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化硅/二氧化硅水合膠體、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂鹽酸帕洛諾司瓊軟膠囊:甘油一酯水解酶(型)、甘油、聚甘油油酸酯、純化水、叔丁基對羥基茴香醚、明膠、甘油/山梨醇脫水山梨糖醇溶液(50:50)、二氧化鈦
硬膠囊殼:
明膠、二氧化鈦、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、印刷油墨
【奧康澤性狀】
奧康澤為一粒0號硬膠囊，以黑色油墨印制“HEI”的白色囊體和焦糖色囊帽構成，內容物為三個片劑（奈妥匹坦片）和一粒軟膠囊（鹽酸帕洛諾司瓊膠囊）。
【奧康澤適應癥】
用于成年患者預防高度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。預防中度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。
【奧康澤用法用量】
劑量
成人
在每個化療周期開始前約1小時服用1粒(0.39/0.5mg)膠囊與奧康澤聯合使用時,需將推薦的口服地塞米松劑量下調約50％。
老年人
在老年患者中,無需調整劑量。因為活性物質的半衰期長且該人群的用藥經驗有限,所以,奧康澤應慎用于75歲以上患者中
兒童:
尚未確立奧康澤用于兒童的安全性和有效性,目前尚無兒童用藥劑量建議。
特殊人群
腎功能不全者
對于輕度至重度腎功能不全患者無需調整劑量。奈妥匹坦的腎排泄可忽略不計。輕度至中度腎功能不全,對帕洛諾司瓊的藥代動力學參數沒有顯著影響。與健康受試者相比,重度腎功能不全患者靜脈給藥帕洛諾司瓊后全身總暴露量約增加28％。尚未在需血液透析的終末期腎病患者中進行帕洛諾司瓊或奈妥匹坦的藥代動力學研究,尚無奧康澤在這些患者中的有效性或安全性數據,應避免使用奧康澤。
肝功能不全者
對于輕度或中度肝功能不全的患者(Child-Pugh評分5-8)無需調整劑量。重度肝功能不全患者(ChildPugh評分29)中的數據有限,由于重度肝功能不全患者可能會使奈妥匹坦的暴露量增加,因此,應慎用于奧康澤。
給藥方法
口服。硬膠囊應整粒吞服。奧康澤可與食物同時服用,或不與食物同時服用。
【奧康澤不良反應】
【奧康澤不良反應】
國外開展的臨床研究中,報告的奧康澤的常見不良反應(ADRs有頭痛(3.6％)、便秘(3.0％)和疲乏(1.2％)。這些事件均不屬于嚴重事件。
不良反應列表
在三項雙盲、陽性對照研究中評價了奧康澤的安全性特征,1169名腫瘤患者接受了至少ー個周期的高度或中度致吐性化療,使用奧康澤報告的不良反應發生率高于單獨口服0.5mg帕洛諾司瓊的發生率,按照MEDDRA身體系統器官分類和頻率列示如下
頻率分類的慣例如下:十分常見(≥10％)
常見(1％~10％,含1％
偶見(0.1％~1％,含0.1％)
罕見(0.01％~0.1％,含0.01％)
十分罕見(<0.01％)
不詳(不能根據現有的數據進行估計）
表1A.按照系統器官分類列示的不良反應
特定不良反應的描述
由于奧康澤的常見不良反應發生頻率與單獨口服帕洛諾司瓊的頻率相似,因此沒有歸因于新成分奈妥匹坦的常見不良反應。曾報道眼部腫脹、呼吸困難和肌痛為口服帕洛諾司瓊的不良反應,而在奧康澤的研究過程中并未出現這些不良反應,這些反應均不常見。帕洛諾司瓊注射液上市后報道過十分罕見的過敏反應、速發過敏反應類速發過敏性反應和休克。在一項亞洲區域多中心川期臨床研究NETU-12-07中,中國人群中觀察到的安全性特征與國外人群大致相似,未發現新的安全性信號。
【奧康澤禁忌】
對奧康澤的活性物質或任何輔料過敏者禁用。
孕婦禁用。
【奧康澤注意事項】
奧康澤不應在化療后用于預防惡心和嘔吐,除非與另外的化療相關。
奧康澤不應在化療后用于治療惡心和嘔吐。由于在重度肝功能不全患者中的可用數據有限,因此奧康澤應慎用于重度肝功能損傷患者。如果患者正在同時使用主要通過CYP3A4代謝和治療范圍窄的口服用活性物質,如環孢菌素、他克莫司、西羅莫司、依維莫司、阿芬太尼、diergotamine、麥角胺、芬太尼和奎尼丁,則應慎重使用奧康澤(見[藥物相互作用]
便秘
由于帕洛諾司瓊可能會延長大腸內的傳送時間,因此有便秘史或亞急性腸梗阻病史的患者應在給藥后監測。曾報告與0.75mg帕洛諾司瓊給藥相關的便秘并伴隨糞便梗塞而需住院治療。
5-羥色胺綜合征
當5-HT3拮抗劑單獨給藥時或與其它5-羥色胺能藥物(包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)以及5-色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)聯合給藥時,曾報告有5-羥色胺綜合征,并且一些報告的病例是致命性的。與5-羥色胺綜合征相關的癥狀可能包括以下癥狀和或體征:精神狀態改變(例如,躁動、幻覺、譫妄和昏迷)、自律神經失調(例如,心動過速、血壓不穩定、頭暈發汗、潮紅和體溫過高)、神經肌肉癥狀(例如,震顫、僵硬、肌陣攣、反射亢進和不協調)、癲癇發作、以及胃腸道癥狀(例如,惡心、嘔吐和腹瀉)。應監測患者是否出現5-羥色胺綜合征,特別是奧康澤和其他5-羥色胺能藥物聯合用藥時。如果出現5-羥色胺綜合征的癥狀,應停用奧康澤,并啟動支持治療。使用前應告知患者出現5-羥色胺綜合征的風險增大,特別是當奧康澤與其他5-羥色胺能藥物聯合用藥時。
QT間期延長
一項在健康的成年男性及女性的心電圖研究中,分別口服200mg或600mg的奈妥匹坦聯用口服0.5mg或1.5mg的帕洛諾司瓊。研究表明心電圖參數無重要的臨床影響:觀察超劑量給藥(600mg奈妥匹坦和1.5mg帕洛諾司瓊)16小時后發現,安慰劑和基線校正QTc間期的最大點估值為7.0ms(單側95％置信上限為8.8ms)。在給予研究藥物后2天內的所有時間點,安慰劑和基線校正QTcl的點估值的95％置信上限始終保持在10ms內。
但由于奧康澤含有5-HT3受體拮抗劑,奧康澤應慎用于與使QT間期延長的藥物同時用藥或用于曾出現或可能出現QT間期延長的患者。慎用藥患者包括有QT間期延長、電解質異常、充血性心力衰竭、緩慢心律失常和傳導障礙個人史或家族史的患者,以及包括正在服用抗心律失常藥物或其它導致QT間期延長或電解質異常藥物的患者。應在給藥前矯正低血鉀癥和低鎂血癥。
屬于CYP3A4底物的化療藥物
奈妥匹坦是一種CYP3A4的中度抑制劑,可使屬于CYP3A4底物的化療藥物(如多西他賽)的暴露量增加(見[藥物相互作用])。因此作為CYP3A4底物的化療藥物(包括伊立替康),應監測其在患者中的毒性是否增加。此外,奈妥匹坦還可能會影響須通過CYP3A4代謝活化的化療藥物的效果。
輔料
奧康澤含有山梨醇和蔗糖。奧康澤禁用于有罕見遺傳果糖不耐受癥、葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶缺乏的患者。
奧康澤還可能含有源于大豆的微量卵磷脂。因此,對花生或大豆過敏的患者應密切監測超敏反應特征。
對駕駛和操作機器能力的影響
奧康澤對駕駛和操作機器能力具有中度影響。由于可能誘發頭暈、嗜睡或疲乏,患者如出現此類癥狀,切勿駕駛或操作機器。
【奧康澤孕婦及哺乳期婦女用藥】
育齡婦女/女性避孕:
育齡婦女在接受奧康澤治療期間不應懷孕或計劃懷孕。在治療前應對所有絕經前婦女進行妊娠試驗。育齡婦女在治療期間以及在奧康澤治療后1個月內均須采取有效的避孕措施。
妊娠:
奈妥匹坦:
無妊娠女性使用奈妥匹坦的數據。動物研究表明存在生殖毒性,包括在兔中存在致畸作用且無安全范圍(見[藥理和毒理])
帕洛諾司瓊
無妊娠女性使用帕洛諾司瓊的數據。關于生殖毒性,動物研究數據不能表明帕洛諾司瓊會產生直接或間接的不良影響(見[藥理和毒理])
妊娠期禁用奧康澤。
哺乳:
尚不清楚帕洛諾司瓊或奈妥匹坦是否會分泌到人的乳汁中。
不能排除其對哺乳兒童的風險。哺乳期禁用奧康澤在奧康澤治療期間以及末劑給藥后1個月內均應終止哺乳。
【奧康澤兒童用藥】
尚未確立奧康澤用于兒童的安全性和有效性，不推薦兒科患者使用。
【奧康澤老年用藥】
在老年患者中，無需調整劑量。由于活性物質的半衰期長且該人群的用藥經驗有限，因此，奧康澤應神用于75歲以上患者。
【奧康澤藥物相互作用】
當奧康澤與其它CYP3A4抑制劑同時使用時,奈妥匹坦的血藥濃度會升高。當奧康澤與能誘導CYP3A4活性的藥物同時使用時,奈妥匹坦的血藥濃度會降低,這可能導致療效降低。奧康澤可使同時使用的通過CYP3A4代謝的藥物的血藥濃度升高。
在人體中,奈妥匹坦主要通過CYP3A4介導的肝代謝進行消除,少量通過腎排泄。在人體中劑量為03g時,奈妥匹坦為cyP3A4的底物和中度抑制劑。帕洛諾司瓊通過腎排泄和代謝途徑從體內消除,其中代謝途徑由多種CYP酶介導。帕洛諾司瓊主要通過CYP2D6進行代謝,次要代謝途徑為通過cy34和CyP1A2同工酶進行代謝。體外研究結果表明在臨床相關濃度水平下,帕洛諾司瓊不會抑制或誘導細胞色素P450同工酶。
口服奈妥匹坦與口服帕洛諾司瓊的相互作用:口服奈妥匹坦與口服帕洛諾司瓊無臨床相關的藥代動力學相互作用。
奧康澤與CYP3A4底物的相互作用:
地塞米松
單劑量0.3g奈妥匹坦與地塞米松方案(第1天為20mg,此后從第2天到第4天為8mg,每日兩次)聯合用藥使地塞米松的暴露量隨時間和劑量依賴性顯著增加。與0.3g奈妥匹坦聯合用藥時,地塞米松的濃度時間曲線下面積(AUC-24)(第1天)、AUC2436(第2天)以及AUC84-108與AUC840(第4天)升高2.4倍。與地塞米松聯合用藥時,奈妥匹坦的藥代動力學特征未改變。因此,與奧康澤聯合用藥時,口服地塞米松的劑量應下調約50％。化療藥物(多西他賽,依托泊苷,環磷酰胺與奧康澤同時用藥時,多西他賽和依托泊苷的暴露量分別增加37％和21％。環磷酰胺與奈妥匹坦同時用藥后,未發現有一致的影響。
口服避孕藥
奧康澤與單次口服60ug炔雌醇和300g左炔諾孕酮同時用藥時,奧康澤對炔雌醇的AUC無顯著影響,左炔諾孕酮的AUC增加1.4倍;在臨床上對激素避孕的有效性不太可能產生影響。未見奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的藥代動力學發生相關改變。
紅霉素和咪達唑侖
奈妥匹坦與紅霉素和咪達唑侖分別同時用藥時,紅霉素和咪達唑侖的暴露量分別增加約1.3倍和2.4倍。此結果沒有重要的臨床意義。與紅霉素或與咪達唑侖同時用藥均未影響奈妥匹坦的藥代動力學特征。奧康澤與咪達唑侖或與通過CYP3A4代謝的其它苯二氮卓類藥物(阿普唑侖,三唑侖)同時用藥時,應考慮這些活性物質的血藥濃度升高的潛在影響。
奧康澤與5-羥色胺能藥物(如ssR和SNRI
同時使用5-HT3拮抗劑和其它5-羥色胺能藥物(包括SSRI和SNRI)后,曾報告有5-羥色胺綜合征(見[注意事項])酮康唑和利福平對奧康澤藥代動力學的影響奈妥匹坦主要通過CYP3A4進行代謝;所以與抑制或誘導CYP3A4活性的藥物同時用藥可能會影響奈妥匹坦的血藥濃度。CYP3A4抑制劑酮康唑與奧康澤同時用藥時與單獨使用奧康澤相比奈妥匹坦的AUC升高1.8倍,最大血藥濃度(Cmax)升高1.3倍。與酮康唑同時用藥不影響帕洛諾司瓊的藥代動力學yP3A4誘導劑利福平與奧康澤同時用藥時,奈妥匹坦的AUC降低5.2倍,Cmax降低2.6倍。與利福平同時用藥不影響帕洛諾司瓊的藥代動力學。因此與強效CYP3A4抑制劑(如酮康唑)同時用藥時應慎重,要避免與強效CYP3A4誘導劑(如利福平)同時用藥。
其它相互作用
奧康澤與以P-gp為底物的藥物不太可能發生相互作用。奈妥匹坦不是P-gp的底物。在12天地高辛治療方案中的第8天給藥奈妥匹坦后,未觀察到地高辛的藥代動力學發生改變。奈妥匹坦及其代謝產物不太可能抑制外排轉運BCRP和葡醛酸化同工酶UGT2B7,如果發生抑制,也沒有臨床意義。體外數據表明奈妥匹坦可抑制UGT2B7,這種影響的意義大小在臨床上尚不確定。奈妥匹坦與這種酶的口服底物(如齊多夫定、丙戊酸、嗎啡)同時用藥時應慎重。體外數據表明奈妥匹坦可抑制轉運體BCRP外排。尚未確認該效應的臨床相關性。
體外數據表明奈妥匹坦為一種Pgp抑制劑。在一項健康受試者中進行的研究表明,奈妥匹坦未影響地高辛(一種P-gp底物)的暴露量,而使其Cmx增加1.09倍[90％C10.9-1.31]。在癌癥患max者中,尤其是腎功能異常的癌癥患者中,這種作用可能會更顯著,不排除在臨床上可能有相關性。因此,奈妥匹坦與地高辛或與其它P-gp底物(如達比加群或秋水仙堿)同時用藥應慎重。
【奧康澤藥物過量】
無奧康澤過量用藥治療的明確信息。在臨床研究中曾將奈妥匹坦劑量加至600mg以及將帕洛諾司瓊劑量加至6mg,未發現任何安全問題。如果出現藥物過量，則需停用奧康澤，并絡予常規支持治療及藥物監測。由于奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的止吐活性，嘔吐的藥物誘導未必有效。尚未進行透析研究。但由于帕洛諾司瓊和奈妥匹坦具有廣泛的分布容積，透析不太可能作為有效治療用藥過量的手段。
【奧康澤臨床試驗】
奧康澤開展了三項關鍵性的國際多中心研究,其中兩項在國外開展,一項在包括中國大陸的4個亞洲國家或地區開展,證實了口服奧康澤與地塞米松聯用可預防高度和中度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。
國外臨床試驗
高度致吐性化療(HEC)研究
一項在694名患者中開展的多中心、隨機、平行分組、雙盲、對照臨床研究,在接受含順鉑(中位劑量=75mg/m2)化療方案的癌癥患者中評價單次口服奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的復方制劑與單次口服帕洛諾司瓊相比的有效性和安全性。在135名單次口服奧康澤(奈妥匹坦0.3g和帕洛諾司瓊0.5mg)的患者和136名口服單藥帕洛諾司瓊0.5mg的患者中評價了奧康澤的有效性。
表2列出了奧康澤與0.5mg帕洛諾司瓊組的治療方案。
表2.口服止吐治療方案HEC研究
主要有效性終點為高度致吐性化療給藥開始后120小時內(整體期)的完全緩解(CR)率(指無嘔吐發作,無急救用藥)表3總結了此項研究的主要結果。
表3.按照治療組和治療期列示的順鉑化療的患者緩解率
中度致吐性化療(MEC)研究
一項多中心、隨機、平行分組、雙盲、陽性對照、優效性研究中,在計劃接受蒽環類抗生素和環磷酰胺方案第1周期以治療惡性實體瘤的癌癥患者中比較單次口服奧康澤與單次口服0.5mg帕洛諾司瓊的有效性和安全性。在研究期間,含蒽環類抗生素-環磷酰胺的化療方案屬于中度致吐性。最新指南已將此方案更新為高度致吐性。
表4列出了奧康澤與0.5mg帕洛諾司瓊組的治療方案。
表4、口服止吐治療方案-MEC研究
第1周期結束后,患者可選擇繼續參加多周期延長期以接受與第1周期相同的治療。對任何患者均未提前規定接受重復連續周期次數的限制。共1450名患者(奧康澤n=725;帕洛諾司瓊n725)接受了研究藥物治療。其中1438名患者(98.8％)完成了第1周期,1286名患者(88.4％)在多周期延長期繼續接受治療。共907名患者(62.3％)完成了多周期延長期,最多為8個治療周期。共724名患者(99.9％)接受了環磷酰胺治療。所有患者都額外接受了多柔比星(68.0％)或表柔比星(320％)治療。主要有效性終點為化療給藥開始后25-120小時延遲期的CR率。
表5總結了此項研究的主要結果。
表5.按照治療組和治療期列示的接受蒽環類抗生素和環磷酰胺
化療的患者緩解率一第1個周期
Cochran-Mantel-haenszel7檢驗中的p值,按照年齡段相地區進行分層
+急性期:蒽環類抗生素和環磷酰胺方案治療后024小時
延遲期:蒽環類抗生素和環磷酰胺方案治療后25-120小時
S整體期:蒽環類抗生素和環磷酰胺方案治療后0-120小時
進入多周期延長期繼續接受治療的患者,最多額外接受7個化療周期。在繼續接受多周期治療的患者中,持續使用奧康澤維持整個重復周期的止吐作用，通過嘔吐生活功能指數(FLIE)問卷評估惡心和嘔吐對患者日常生活的影響。奧康澤組中總體上對日常生活無影響的患者所占比例(78.5％)比帕洛諾司瓊組的比例(72.1％)高6.3％(p=0.005)。
中國及其他亞裔人群臨床試驗
在中國大陸、泰國、臺灣和韓國開展了一項隨機、雙盲、雙模擬、平行對照國際多中心研究,在834名接受以順鉑為基礎化療藥物的患者中比較了奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與阿瑞匹坦格拉司瓊臨時聯合用藥預防化療引起的惡心和嘔吐的有效性和安全性。第1天于化療前1小時單劑量口服奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與以下方案作比較:第1天阿瑞匹坦口服125mg、格拉司瓊IV3mg,第2、3天阿瑞匹坦口服80mg。兩個治療組都采用地塞米松(第1天12mg,第2-4天8mg/天)。主要研究終點為完全緩解率(CR,即在化療開始后整體期0-120小時內無嘔吐發作且無急救藥物使用)。如果奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與陽性對照藥組相比在整體期(0-120小時)內CR患者比例差異的置信區間下限(CI雙側95％?顯著性水平)高于-10％,則認為可證明奈妥匹坦/帕洛諾司瓊療效的非劣效性。在采用性別作為分層變量的模型中,采用Cochran-Mantel-haenszell(CMH)檢驗對風險差異和相關95％Cl實施了分析。
總體上,全分析集(FAS)有828名患者進入,大多數為男性,分別是奈妥匹坦/洛諾司瓊組70.6％、阿瑞匹坦、格拉司瓊聯合用藥組71.4％。兩個治療組中患者的平均年嶺、身高、體重和體質指數(BM)均相似。828名患者中667名來自中國,其中339名接受奈妥匹坦/帕洛諾司瓊治療,328名接受陽性對照藥治療,兩組人口統計學特征相似。關鍵性結果總結如表6和表7所示。
表6.主要和次要療效終點結果一一總體人群
急性期:順鉑治療后0-24小時
延遲期:順鉑治療后25-120小時
整體期:順鉑治療后0-120小時
表7.主要和次要療效終點結果一一中國亞組人群
XxX急性期:順鉑治療后0-24小時
十延遲期:順鉑治療后25-120小時
S整體期:順鉑治療后0-120小時
總體人群及中國亞組的主要療效分析結果均顯示:奧康澤不劣于作為標準對照藥的格拉司瓊和阿瑞匹坦的臨時聯合用藥。并且,奧康澤在大多數的次要療效終點中的療效更好,盡管兩組間的差異多數無統計學顯著性。在接受高度致吐性化療或中度致吐性化療的患者中實施的多周期安全性研究在一項獨立研究中,對接受了第1周期和重復周期化療(包括卡鉑、順鉑、奧沙利鉑和多柔比星方案)的413名患者進行隨機分組,分別接受奧康澤治療(n=309)或阿瑞匹坦和帕洛諾司瓊聯合治療(n=104)。在所有周期中安全性和有效性均得以保障。
【奧康澤藥理毒理】
藥理作用
奈妥匹坦是一種人體P物/質/神經激肽1(NK1)受體的選擇性拮抗劑。
帕洛諾司`瓊是一種5-HT3受體拮抗劑,它與該受體的結合力強,與其它受體的親和力弱或無親和力。癌癥化療可能伴隨出現惡心和嘔吐,特別是當使用某些藥物如順鉑時。5-HT3受體位于外周的迷走神經末梢,以及中樞的化學感受器觸發區。化療藥物通過刺激小腸嗜鉻細胞釋放5-HT而引起惡心和嘔吐,然后5-HT通過激活位于迷走神經傳^入纖維上的5H3受體引起嘔吐反射。已知急性嘔吐的發生依賴于5-t,5ht體已被證明可選擇性地刺激催吐反應。延遲性嘔吐主要與P物質激活速激肽家族神經激肽1(NK1)受體(廣泛分布于中樞和周圍神經系統)有關。體外和體內試驗顯示奈妥匹坦可抑制P物質介導的反應。奈妥匹坦可透過血腦屏障,人給予奈妥匹坦0.3g后6、24、48、72和96小時時紋狀體中NK1受體結合率分別為92.5％、86.5％、85.0％、78.0％和76.0％
毒理研究
遺傳毒性
奈妥匹坦Ames試/驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、大鼠體內微核試驗`結果均為陰性。帕洛諾司瓊Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞(CHO/HGPRT)正向突變試驗、離體肝細胞程序外DNA合成(UDS)試驗和小鼠體內微核試驗結果均為陰性,但是中國倉鼠卵巢(CHO)細胞染色體畸變試驗結果為陽性。
生殖毒性
大鼠每天經口給予奈妥匹坦劑量達30mg/kg(在雄性和雌性大鼠中分別相當于人每個化療周期單次給藥推薦劑量所產^生AUC的1.9倍、3.7倍),對生育力或生殖功能未見影響。妊娠大鼠于器官發生期經口給予奈妥匹坦劑量達到30mg/kg/天(相當于人每個化療周期單次給藥推薦劑量所產生AUC的3.7倍),對胚胎胎仔發育未見影響。妊娠兔在器官發生期經口給予奈妥匹坦10mg/kg/天(相當于人每個化療周期單次給藥推薦劑量所產生AUC的0.2倍)或以上劑量時,觀察到劑量依賴性的胚胎胎仔發育的不良影響,胎仔外觀和骨骼異常發生率增加,包括肢和爪的位置異常以及胸骨融合;30mg/kg/天劑量時觀察到胎仔體重降低和母體毒性(即給藥期間體重降低)。妊娠大鼠在器官發生期至哺乳期經口給予奈妥匹坦劑量達到30mg/kg/天(相當于人推薦劑量所產生AUC的3.7倍)時,未對子代產生不良影響。大鼠經口給予帕洛諾司瓊達到60mg/kg/天(按體表面積折算,約相當于人口服推薦劑量的921倍)對雄性和雌性大鼠的生力和生殖功能未見影響。妊娠大鼠和兔在器官發生期經口給予帕洛諾司瓊劑量均達到60mg/kg/天(按體表面積折算,分別相當于人口服推薦劑量的921倍和1841倍),未觀察到對胚胎-胎仔發育的影響。
致癌性
奈妥匹坦未進行動物長期致癌性試驗。在CD-1小鼠104周致癌性試驗中,小鼠經口給予帕洛諾司瓊10、30、60mg/kg/天,未見致瘤性,最高劑量所產生的帕洛諾司瓊全身暴露(血漿AUC)相當于人口服推薦劑量(0.5mg)所產生人體暴露(AUC=49.7ng.h/mL)的約90倍至173倍。在SD大鼠104周致癌性試驗中,雄性和雌性大鼠分別經口給予帕洛諾司瓊15、30、60mg/kg/天和15、45、90mgkg/天,最高劑量所產生的帕洛諾司瓊全身暴露(血漿AUC)相當于人推薦劑量所產生人體暴露的82倍和185倍。在雄性大鼠中,帕羅諾司瓊引起腎上腺良性嗜鉻細胞瘤和合并良性和惡性嗜鉻細胞瘤、胰島細胞腺瘤和合并腺瘤和癌、垂體腺瘤發生率增加;在雌性大鼠中,帕洛諾司瓊引起肝細胞腺癌和癌,以及甲狀腺C細胞腺瘤和合并腺瘤和癌發生率增加。
【奧康澤藥代動力學】
吸收
奈妥匹坦
尚無奈/妥匹坦在人體中絕對生物利用度的數據;根`據靜脈奈妥匹坦的兩項研究,預估奈妥匹坦在人體的生物利用度高于60％
在單次口服研究中,給藥后15分鐘-3小時期間測量奈妥匹坦的血藥濃度。血藥濃度呈一級吸收過程,約在5小時內達到Cmax劑量從10mg到0.3g范圍時,cmax和AUC參數呈超劑量比例升高。
在單次口服0.3g奈妥匹坦的82例健康受試者中,奈妥匹坦的Cmax為486±268ng/mL(均值標準差),中位達峰時^間(Tmax)為5.25小時,AUC為150326858h.ng/mL。在一項匯總分析中,奈妥匹坦在女性中的暴露量高于男性;Cmax增加1.31倍,AUC增加1.02倍,半衰期增加1.36倍。高脂飲食后,奈妥匹坦的AUCo-和Cmax分別增加1.1倍和1.2倍。
帕洛諾司瓊
帕洛諾司瓊口服給藥后充分吸收,絕對生物利用度高達97％健康受試者用緩沖溶液單次口服奧康澤后,劑量從3.0ug/kg到80g/kg范圍時,帕洛諾司瓊的平均cmax和AUC-00均劑量依賴性。在單次口服0.5mg帕洛諾司瓊的36例健康男性和女性受試者中,帕洛諾司瓊的Cmax為0.81±1.66ng/mL(均值標準差),達峰時間(Tmax)為5.1±1.7小時。女性受試者(n=18)的平均AUC比男性受試者(n=18)高35％,其平均Cmax比男性受試者高26％在化療前1小時單次口服0.5mg帕洛諾司瓊的12例癌癥患者中,max為0.93±0.34ng/mL,Tmax為5.1±5.9小時。癌癥患者cmaxmax的AUC比健康受試者高30％。高脂飲食不會影響口服帕洛諾司瓊后的Cmax和AUC。max
分布
奈妥匹坦
癌癥患者單次口服0.3g奈妥匹坦后,奈妥匹坦分布呈二室模型,估計中位全身清除率為20.5L/h,且中央室的分布容積大(486)。在濃度10-1500ng/mL范圍內,奈妥匹坦及其2種主要代謝產物M1和M3的人體血漿蛋白結合率>99％。第3種主要代謝產物M2的血漿蛋白結合率>97％
帕洛諾司瓊
帕洛諾司瓊的分布容積約為8.3±2.5L/kg。約62％的帕洛諾司瓊與血漿蛋白結合。
生物轉化
奈妥匹坦
當口服奈妥匹坦的劑量≥30mg時,人體血漿中可檢出3種代謝產物(去甲基衍生物,M1;氮氧化物衍生物,M2;OH-甲基衍生物,M3)。體外代謝研究表明,奈妥匹坦的主要代謝酶為CYP3A4,其次為CYP2D6和CYP2C9。單次口服0.3g奈妥匹坦后96小時內,平均血漿奈妥匹坦/血漿放射性(與原藥和代謝產物總和相當)的比值范圍為0.13-0.49。此比率呈時間依賴性,在給藥后24小時內逐漸降低,這表明奈妥匹坦可被迅速代謝。M1、M2和M3的平均Cmax分別約為原型藥物的11％、47％和1max6％;相對于原型藥物而言M2的AUC最低(14％),而M1和M3的AUC分別約為原型藥物的29％和33％。在動物藥效學模型中已證實代謝產物M1、M2和M3均有藥理活性,其中M3的活性最強,M2的活性最弱。
帕洛諾司瓊
帕洛諾司瓊可通過多個途徑代謝,約50％的藥物代謝形成兩種主要代謝產物:N-氧化-帕洛諾司瓊和6-S-羥基-帕洛諾司瓊這些代謝產物的5-HT3受體拮抗活性不到帕洛諾司瓊的1％。體外代謝研究表明,帕洛諾司瓊的主要代謝酶是CYP2D6,其次為CYP3A4和CYP1A2。然而,CYP2D6底物在弱代謝者和強代謝者中的臨床藥代動力學參數并無顯著差異。
消除
奈妥匹坦
癌癥患者單次服用奧康澤后,奈妥匹坦呈多指數方式從體內消除,其表觀平均消除半衰期為88小時。腎臟清除不是奈妥匹坦相關物質的重要消除途徑。平均分數低于1％的口服劑量奈妥匹坦以原型通過尿液排泄;從尿液和糞便分別總計回收了3.95％和70.7％的放射量。在口服[4]奈妥匹坦120小時內,從尿液和糞便中回收了約半數的放射性。估計在給藥后第29-30通過這兩種途徑奈妥匹坦可完全消除。
帕洛諾司瓊
6名健康受試者單次口服0.75mg4c]-帕洛諾司瓊后,85％-93％的總放射性通過尿液排泄,5％-8％的總放射性通過糞便排泄。尿液排泄的原型帕洛諾司瓊約占給藥劑量的40％健康受試者口服0.5mg帕洛諾司瓊膠囊后,帕洛諾司瓊的終末消除半衰期(t1/2)為37±12小時(均值±標準差),而癌癥患者中t1/2為48±19小時。單次靜脈輸注約0.75mg帕洛諾司瓊后,健康受試者中帕洛諾司瓊的總清除率為160±35mL/h/kg(均值±標準差),腎清除率為66.5±18.2ml/h/kg
特殊人群
肝功能不全者
奈妥匹坦
雖然肝功能不全受試者與健康受試者間存在顯著的個體差異,但與匹配的健康受試者相比,輕度(n=8)、中度(n=8)和重度(n=2)肝功能不全受試者中奈妥匹坦的最大濃度和總暴露量均增加。輕度肝功能不全受試者中奈妥匹坦的暴露量(Cmax、AUCo-t和AUC-0)比-匹配的健康受試者分別高11％、28％和19％,中度肝功能不全受試者中奈妥匹坦的暴露量比匹配的健康受試者分別高70％、88％和143％。因此,對于輕度至中度肝功能不全的患者,無需調整劑量。重度肝功能不全患者(ChildPugh評分≥9)中的數據有限。
帕洛諾司瓊
肝功能不全受試者的帕洛諾司瓊總清除率并未受影響。雖然重度肝功能不全受試者中,帕洛諾司瓊的終末消除半衰期延長
且平均全身暴露量升高,但并不足以說明需要下調給藥劑量。
腎功能不全者
奈妥匹坦
在腎功能不全患者中未實施特定的實驗來研究奈妥匹坦。在藥代動力學實驗中,少于5％的所有奈妥匹坦相關物質通過尿液排泄,少于1％的奈妥匹坦劑量以原型從尿液排出,因此單劑量服用后奈妥匹坦或代謝產物的累積均可忽略不計。此外,群體藥代動力學研究表明奈妥匹坦的藥動學參數與腎功能不全標志物無關聯。
帕洛諾司瓊
輕度至中度腎功能不全,不會顯著影響帕洛諾司瓊的藥代動力學參數。重度腎功能不全患者中靜脈帕洛諾司瓊的全身總暴露量比健康受試者增加約28％。在一項群體藥動學研究中,肌酐清除率(CLCR)下降患者的帕洛諾司瓊清除率也降低,但這種降低并不會導致帕洛諾司瓊暴露量發生顯著的變化。因此,奧康澤用于腎功能不全患者時無需調整劑量。在終末期腎病患者中未評價奈妥匹坦與帕洛諾司瓊。
【奧康澤批準文號】
注冊證號H20190046
【奧康澤生產企業】
HelsinnBirexPharmaceuticalsLtd.