通過鹽酸度洛西汀腸溶片制備檢驗其療效的穩定性

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2010/12/21 3:44:00

鹽酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride）為對5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的攝取有雙重抑制作用的化合物。現有的研究資料已經表明，鹽酸度洛西汀對抑郁癥、糖尿病性周圍神經病引起疼痛以及緊張性尿失禁等均有一定療效。鹽酸度洛西汀在酸性環境中易產生萘酚，故本品目上市劑型均為腸溶制劑。我們通過次處方篩選，采用濕法制粒制得鹽酸度洛西汀腸溶片。對其進行質量分析，各項檢測結果均符合規定，同時對其進行穩定性考察，結果表明鹽酸度洛西汀在24月內穩定。

　　1 儀器與試藥
　　UV-2401PC型紫外分光光度計，Agilent1100系列高效液相色譜儀（安捷倫儀器有限公司）；RCZ-5A型智能溶出儀（天津學無線電廠）。鹽酸度洛西汀原料藥（批號：040210）、鹽酸度洛西汀對照品（批號：040216，含量99.6%），均由揚子江藥物研究院合成室提供；樣品（自制，批號：040315，040317，040319）；聚維酮K30（河南玉源公司焦作市開源制藥廠，批號：20031211）；微晶纖維素（PH101，批號20020408）；低取代羥丙纖維素（L-HPC，批號20020802）；預膠化淀粉（批號20030915），均為湖州展望化學藥業有限公司提供，上述輔料均為藥用級，隔離包衣粉、腸溶包衣粉由上海卡樂康包衣技術有限公司提供。

　　2 方法與結果
　　2.1 腸溶片的制備稱取原輔料，分別過80目篩；取鹽酸度洛西汀337g（相當于度洛西汀300g）、PH101 580g、預膠化淀粉400g、L-HPC 30g，置混合制粒機內混勻，用10%聚維酮K30溶液適量制軟材，24目整粒，65℃熱風干燥，水分控制在3.0%以內，加15g硬脂酸鎂混勻，取樣檢測中間體含量，計算片重，壓素片，分別再進行隔離層包衣（增重10%）和腸溶層包衣（增重20%），檢驗，包裝，即得鹽酸度洛西汀腸溶片（規格：30mg/片）。

　　2.2 有關物質取本品10片，除去腸溶衣，研細，精密稱取適量（相當于鹽酸度洛西汀28mg），置100ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件試驗，精密量取對照溶液和供試品溶液各10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，3批樣品檢測結果見表1。

　　2.3 重量差異取鹽酸度洛西汀腸溶片20片，照重量差異項下方法檢查，結果見表1。表1 3批樣品的檢驗結果注：*指腸溶片，除去腸溶后為類白色

　　2.4 腸溶片的HPLC含量測定色譜條件：色譜柱：Inertsil CN-3柱（4.6mm×250mm，5μm），流動相1%三乙胺溶液（用磷酸調pH 6.0）-乙腈（30：70）；檢測波長290nm；流速為1ml/min；柱溫為35℃；進樣量10μl。理論板按鹽酸度洛西汀峰計算不低于2000。標準曲線: 精密稱取鹽酸度洛西汀對照品適量，用流動相溶解并稀釋制成0.063、0.127、0.253、0.507、1.013mg/ml對照品溶液，進樣測定，以峰面積（A）對濃度（C）線性回歸，得方程A=11250.55C+20.10554（r=0.99999）。取鹽酸度洛西汀腸溶片20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（相當于鹽酸度洛西汀28mg），置100ml量瓶中，加流動相至刻度，超聲20min，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另精密稱取鹽酸度洛西汀對照品28mg，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩溶液各10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算含量，3批樣品含量檢測結果見表1。

　　2.5 體外釋放度檢查
　　2.5.1 酸中釋放度取本品，以鹽酸溶液（9→1000）1000ml為溶劑，轉速75r/min，依法操作，經2h時，立即在規定取樣點吸取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取鹽酸度洛西汀對照品適量，精密稱定，用鹽酸溶液（9→1000）溶解并定量稀釋制成每1ml中約含鹽酸度洛西汀33.7μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩溶液，在290nm的波長處分別測定吸光度，以外標法計算每片的酸中釋放量，結果見表1。

　　2.5.2 緩沖液中釋放度標準曲線：取鹽酸度洛西汀對照品適量，加磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）溶解并稀釋制成每1ml約含7.5、15.0、30.0、60.0、90.0μg的溶液，作為供試品溶液，以磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）為參比溶液，在290nm的波長處分別測定吸光度，以對照品濃度（C）與吸光度（A）繪制曲線，得方程C=61.37701A+1.07018，r=0.9996。取本品，以鹽酸溶液（1→1000）1000ml為溶出介質，依法檢查，經2h時停轉，立即將轉籃升出液面，棄去上述各溶出杯中的酸液，立刻加入預先預熱至37℃的磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）1000ml，繼續依法操作，經45min時，取溶液20ml，濾過，取續濾液在290nm的波長處測定吸收度；另取鹽酸度洛西汀對照品適量，精密稱定，用磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）溶解并定量稀釋制成每1ml中約含鹽酸度洛西汀33.7μg的溶液，搖勻，作為對照品溶液，同法測定。計算每片在緩沖液中的累積百分率，見圖1。

　　3 討論
本品處方中L-HPC作崩解劑，聚維酮K30作粘合劑，PH101作稀釋劑兼崩解劑，硬酸酸鎂作潤滑劑。由于鹽酸度洛西汀對熱較敏感，在生產與檢驗時應盡量避高溫操作；另不同隔離衣層和腸溶衣層對藥品釋放度有影響，我們選用上海卡樂康技術有限公司提供的03K19229型10%水溶性歐巴代作為隔離衣，選用OY-P-7171型15%醇溶性歐巴代作為腸溶衣，緩沖鹽中釋放度達95.0%以上。影響因素試驗表明，本品在強光、高溫條件下放置有關物質均略有上升，除去腸溶衣去后顯淡黃褐色，同時在緩沖液中釋放量與含量均略有下降，故本品應在陰涼、干燥處密封保存。加速試驗與長期留樣試驗表明，本品在室溫條件下放置24個月內基本穩定。

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