抗抑郁藥物的分類及作用機制研究進展

來源：中國民康醫藥作者：尹桂華瀏覽：發布時間：2009/8/14 3:31:00

    抑郁癥是一種常見而易被忽略的精神疾病。隨著人們生活節奏的加快、社會壓力的增加、心理承受力降低，患抑郁癥的比率有增無減。據世界衛生組織公布，各種抑郁癥患病占全球人口3%～5%。預計到2020年，抑郁癥將成為全球的第二大常見疾病。
　　1 抑郁癥癥狀
    抑郁是一種不愉快的情緒體驗，但不是只要存在抑郁體驗就是抑郁癥，它是一組癥狀群，只有抑郁心境發展到一定程度，并持續相當長時間，嚴重影響工作、學習和生活，才可考慮診斷為抑郁癥。其臨床表現為顯著而持久的心情低落；注意力不集中或思考能力下降；失眠、食欲不振；厭倦日常生活；精神行暴躁或遲滯；有自殺死亡的念頭。一般以上癥狀持續2周以上，即可能是抑郁癥。
　　2 抑郁癥的發病原因
　　2.1 心理和社會因素
　　對抑郁癥心理因素的研究，精神分析理論、行為認知理論均有不同的理解。社會學研究表明，重大的應激性生活事件是導致抑郁的重要原因。
　　2.2 遺傳因素
　　抑郁癥是一種以情感性精神障礙為主要表現類型。調查表明，雙向情感性精神性障礙的一級親屬同病率是14%，且血緣關系愈近，患病幾率愈高，具有遺傳傾向。
　　2.2 生化機制方面的因素
　　研究認為，抑郁癥的發病原因主要是體內中樞的去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）這些特定的神經遞質含量過低及其受體功能下降。研究表明，腦內單胺類神經遞質的功能比較復雜，其中5-HT似乎在控制感覺反應起到基本作用；NE主要與失眠、注意力有關；DA則更多控制運行和認知功能，這些神經遞質又有復雜的相互作用，NE、5-HT、DA共同影響人體的焦慮、緊張等心理行為。
　　3 抗抑郁藥物的作用機制
　　3.1 單胺遞質理論

　　此理論認為，抗抑郁藥物主要通過阻斷突觸前膜對NE和5-HT的再攝取，增加突觸后膜受體部位的神經遞質（NTs）濃度而起效。
　　3.2 神經遞質理論
　　單胺遞質理論對抗抑郁藥臨床效應滯后問題無法解釋，因為NTs濃度的增多是即刻發生的，而臨床作用一般在2～3周后才有效。這就促使抗抑郁藥作用機制轉移到受體水平，研究證明，長期服用抗抑郁藥有下調腦內β-腎上腺素能受體和5-HT受體敏感性的作用，尤其是三環類抗抑郁藥是其主要的作用機制。
　
　　3.3 受體后神經細胞信號轉導理論
　　抗抑郁藥物氟西汀（百憂解）、文拉法辛（怡諾思）長期應用并不下調β-腎上腺素能受體和5-HT受體，說明β-AR（腎上腺素）并不是產生抑郁作用的必需條件。隨著科學的不斷發展，抗抑郁作用模式已從受體水平轉向受耦聯的細胞內信號傳導，并且是目前抗抑郁藥研究的焦點之一，主要是環磷腺苷調節通路的信號轉導物質，信號傳導的時間與抗抑郁藥產生臨床效應的時間相一致，這合理解釋了臨床滯后的現象。單胺遞質濃度的增加和受體的下調或上調只是抗抑郁藥的開始，是信號轉導的基礎，最終將啟動信號轉導級聯反應而產生效應。
　　4 抗抑郁藥物分類
    盡管抑郁癥能導致嚴重的殘疾，但通過正確的治療，80%的患者都能得到恢復，除了非藥物療法（精神或心理），還通過藥物治療，均可使患者取得不同的療效。高發且難以根治，使得抗抑郁藥市場具有廣闊的前景，這也就是國外熱衷于此類藥物研究開發的主要原因。
　　4.1 三環類和單胺氧化酶抑制劑
　　作為經典的三環類抗抑郁藥，盡管療效肯定，但由于對心臟的毒性大，常使患者難以接受。此類藥物對內因性抑郁效果較好，尤其是情緒低落、興趣減退、悲觀厭世可獲80%以上的療效。常用藥物有多塞平、阿米替平、氯米帕明等。單胺氧化酶抑制劑由于選擇性以及對酶的不可逆性抑制導致中毒性肝損害，并與含奶制品發生嚴重的副作用，特別是高劑量導致高血壓危象，使其臨床作用受到限制。
　　4.2 選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOI）
　　單胺氧化酶是一種存在于細胞內的微粒體酶，它能降解單胺類遞質NE、5-HT、DA，使他們失活。嗎氯貝胺做為新型的可遞性選擇性單胺氧化酶抑制劑代表，可選擇性作用于MAO-A型，而對 MAO-B型作用短暫而輕微。MAO-A是中樞NE和5-HT的代謝酶，該類藥物使中樞單胺類介質破壞減少，在突觸間隙內濃度增加，從而使情緒提高。對其它部位如胃腸黏膜和肝臟中MAO抑制作用輕微，從而使奶酪制品增加效應明顯減少，使患者在用藥期間無需嚴格控制奶酪制品，同時不產生明顯的肝臟毒性。
    一般來講，該類藥品可用于TCA無效的患者，其作用特點是具有廣譜的抗抑郁作用，對精神運動性遲滯的抑郁患者尤為適用，對非典型性的抑郁和伴有焦慮的老年患者，療效較好。替換其它抗抑郁藥物時無需間隔清洗期，24小時內MAO功能活性完全恢復，療效確切，安全性能好是此類藥物的優勢。
　　4.3 選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）
　　選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）是20世紀80年代末出現的新型抗抑郁藥物。SSRI作用機制是通過阻斷5-HT突觸前膜再攝取，使神經細胞突觸間隙的5-HT濃度增加，從而提高5-HT能神經傳遞而發揮抗抑郁的藥理作用。常用藥物有氟西汀(百憂解）、帕羅西汀、舍曲林（左洛復）、西酞普蘭（來士普），氟伏沙明等。
    臨床顯示選擇性SSRI在保持經典抗抑郁的同時，顯著減少其他受體所出現的不良反應。因此臨床應用安全范圍較TCA顯著增加。成為現階段治療抑郁癥的一線藥物，對重癥抑郁患者2～3周即可顯效。服用方法簡單，不需要用藥監測。用藥時不能與MAOI合用，以免導致5-HT綜合征。需用MAOI時，至少停用SSRI 1～2周。由于經胃腸吸收，肝臟代謝，主要的不良反應是胃腸功能紊亂，部分也有性功能障礙。
　　4.4 選擇性NE再攝取抑制劑
　　20世紀90年代后期，發現了一些選擇性高、不良反應少、療效較好的NE再攝取抑制劑，第一個為1997年英國首次上市瑞波西汀，可有效阻滯NE再攝取，其它藥理活性較弱，臨床表明該藥抗抑郁效果與SSRI類似，適用于內源性、更年期抑郁癥。
　　4.5 5-HT和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑
　　此類藥物是一種具有獨特化學結構和藥理作用的新型抗抑郁藥。作用機制是通過阻滯NE和5-HT兩種遞質的再攝取而發揮作用。低劑量為抑制5-HT再攝取，高劑量為抑制NE的再攝取，對重癥和難治抑郁一周有效。但對腎上腺素能受體、組胺受體幾乎無作用。因此，副作用較小，起效較快。臨床常用有文拉法辛（怡諾思），它既是一種有效的抗抑郁藥，也是一種有效的抗焦慮藥（包括驚恐障礙治療）。
　　4.6 去甲腎上腺素和特異性5-HT能抗抑郁藥
　　該類藥物的代表藥是米氮平（瑞美隆），它通過選擇性拮抗位于5-HT能神經元末端突觸前α2受體，使NE釋放的抑制作用減弱，增加NE的釋放。釋放的NE作用于5-HT能神經元的α1受體，而加速5-HT能神經元瞬間點燃率，使神經末梢5-HT釋放增加。而早期的三環類和早期的SSRI都不作用于α1受體，這也是它們起效滯后的原因。因此，米氮平被認為是有雙重機制的抗抑郁藥物。由于對組胺H1受體拮抗產生的不良反應是鎮靜、疲倦、體重增加，尤其是體重增加被認為是最嚴重的問題。
　　4.7 其它新藥
　　除了上述作用機制比較明確的藥物外，還有無法歸類的新藥，如黛力新、布普品；天然植物提取品種路憂泰，它是圣約翰草提取物，為一種天然藥物，其藥理作用復雜，對腦細胞的5-HT、NA、DA的再攝取均有明顯的抑制作用，并對三個系統再攝取抑制作用維持平衡，對輕中度抑郁有良好療效，由于該藥為天然藥物，不良反應輕，在歐美有良好市場；還有抗抑郁增效劑，如丁螺環酮、再普樂等，中藥人參、銀杏、石菖蒲均有良好的抑制作用。
　　5 展望
    盡管抑郁癥已成為臨床常見疾病，但只要全社會人員積極行動起來，及早識別和認識，提高就醫率，抑郁癥將會得到很好的治療。雖然現有抗抑郁藥物仍然不能滿足臨床各類人群需要，但隨著對抑郁發病機制深入了解，雙重甚至三重作用機制抗抑郁藥物的開發，將會有更多療效可靠、起效迅速、劑量易于控制，安全耐受性好的新型抗抑郁藥物問世，天然抗抑郁藥物的研究將成為新的熱點和發展趨勢，從而較大提高抑郁患者的生命質量。

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