導(dǎo)讀：阿爾茨海默病發(fā)病率和患病率伴隨人口老齡化的加劇，越來(lái)越高。早期診斷，即盡早發(fā)現(xiàn)癥狀很輕微、特別是發(fā)現(xiàn)僅有腦部AD病理改變而無(wú)臨床癥狀的臨床前期（preclinical phase）AD (PCAD) 患者，進(jìn)行盡早干預(yù)，盡早治療，讓患者獲利更多。

 　　阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病率和患病率伴隨席卷全球的人口老齡化銀色浪潮迅速攀升，每7秒鐘世界上就增加1例癡呆患者，每年新增AD患者460萬(wàn)人[1]。全球AD患病人數(shù)已超過(guò)3600萬(wàn)人，2050年將達(dá)到⒈15億。2010年全球AD患者的花費(fèi)超過(guò)6000億美金，占國(guó)民生產(chǎn)總值的1﹪，到2030年還將增加85﹪[2]。美國(guó)AD患者已達(dá)500萬(wàn)人，患病率占疾病順位第四，病死率居疾病死亡順位第五[3]。中國(guó)AD患者超過(guò)700萬(wàn)人。AD是嚴(yán)重的致殘疾病之一，患者通過(guò)畢生奮斗獲得的各種知識(shí)與技能在病后逐漸衰退甚至蕩然無(wú)存。嚴(yán)重的智力衰退和語(yǔ)言能力障礙等導(dǎo)致患者交流困難、生活不能自理，還因精神行為異常而“無(wú)情地”折磨親人和照料者。目前對(duì)臨床確診的AD、特別是中重度AD還無(wú)特效治療方法。故癡呆的早期診斷和干預(yù)成為各國(guó)學(xué)者近年來(lái)探索的熱點(diǎn)[2-19]。
　　一、 AD早期診斷的研究概況
　　早期干預(yù)的前提是早期診斷，即盡早發(fā)現(xiàn)癥狀很輕微、特別是發(fā)現(xiàn)僅有腦部AD病理改變而無(wú)臨床癥狀的臨床前期（preclinical phase）AD (PCAD) 患者。Pauline等[2]在系統(tǒng)全面地復(fù)習(xí)相關(guān)證據(jù)后代表國(guó)際癡呆協(xié)會(huì)所寫(xiě)的《2011世界AD報(bào)告》中提出AD能夠早期診斷，并指出早期診斷和干預(yù)可明顯改善AD患者的認(rèn)知功能，推遲患者入住醫(yī)療和看護(hù)機(jī)構(gòu)的時(shí)間，且早期診斷的費(fèi)用顯著小于之后抗癡呆藥物的花費(fèi)，經(jīng)濟(jì)效益顯著。2010年美國(guó)國(guó)立老化研究院和AD聯(lián)合會(huì)推薦新的診斷定義和標(biāo)準(zhǔn)[3]中，提出AD病程3個(gè)階段的診斷框架：癡呆期（dementia phase）、有輕微癥狀的癡呆前期（pre-dementia phase）和無(wú)癥狀的PCAD。Sperling等[4]把PCAD分為3期：1期僅有腦定淀粉樣沉積而無(wú)臨床癥狀；2期有腦淀粉樣沉積和相關(guān)神經(jīng)變性證據(jù)；3期有腦淀粉樣沉積和神經(jīng)元損傷，再加輕度認(rèn)知和行為衰退。有證據(jù)顯示，AD臨床癥狀發(fā)生前幾年甚至10多年就已有腦部病理生理改變。如此長(zhǎng)的臨床前期為干預(yù)疾病的發(fā)展提供了時(shí)間窗。作者強(qiáng)調(diào)PCAD標(biāo)準(zhǔn)的提出僅限于研究目的。Lladó和Sánchez-Valle[7]認(rèn)為，PCAD還包括：⑴攜帶一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)致AD癡呆危險(xiǎn)因素增加的ApoEε4等位基因，同時(shí)伴AD病理性生物標(biāo)志物陽(yáng)性的個(gè)體；⑵攜帶常染色體突變基因伴有癥狀前生物標(biāo)志物陽(yáng)性，最終發(fā)展為癡呆的患者。
　　目前對(duì)PCAD的研究多聚焦在探索腦脊液中β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白等生物標(biāo)志物異常、腦容積改變和Aβ顯像及遺傳學(xué)異常等證據(jù)。患者腦組織中以Aβ1-42為核心的細(xì)胞外老年斑過(guò)度沉積導(dǎo)致腦脊液中Aβ1-42濃度降低。細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)、腦脊液總tau(t-tau)蛋白和磷酸化tau(p-tau)蛋白含量顯著增加。證實(shí)二者改變最直接、最可靠的方法是腦組織活體檢查，但臨床廣泛開(kāi)展較困難。因腦脊液直接與CNS的細(xì)胞外空間聯(lián)系，腦的生物學(xué)變化會(huì)在腦脊液中反映出來(lái)，故檢測(cè)腦脊液中Aβ和tau蛋白等能較客觀地反映腦組織的病理生理變化。
　　Nghiem[6] 報(bào)道利用MRI技術(shù)測(cè)定海馬萎縮和皮質(zhì)變薄等腦容積變化可提前10年預(yù)測(cè)出個(gè)體是否發(fā)生癡呆。PET加匹茲堡復(fù)合物B(PIB)技術(shù)可顯示腦組織中Aβ斑塊數(shù)量及預(yù)測(cè)癡呆。臨床癥狀聯(lián)合影像和腦脊液標(biāo)志物檢測(cè)可使AD診斷正確率提升80﹪以上。對(duì)ApoEε4易患基因、APP基因、PS1和PS2基因等進(jìn)行檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)AD，但不同AD亞型間其表達(dá)水平有差異。Lladó和Sánchez-Valle[7]報(bào)道非記憶障礙型AD較記憶障礙表型患者ApoEε4等位基因表達(dá)更低。Xiong等[15]利用MRI和PIB技術(shù)等對(duì)269例45~75歲認(rèn)知功能正常的自愿者進(jìn)行腦脊液中Aβ、tau蛋白和ApoE易患基因等檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有AD家族史的自愿者中Aβ1-42降低，ApoEε4等位基因增多，且存在顯著的年齡相關(guān)性。有ApoEε4增高又有陽(yáng)性家族史的自愿者PIB檢查顯示腦組織Aβ結(jié)合率也呈年齡相關(guān)性增高。Vidoni等[16]研究顯示中年期體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與認(rèn)知功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)BMI更低者較BMI增高者患輕度認(rèn)知損害（MCI）的比例顯著增高，前者腦Aβ斑信號(hào)（85﹪）較后者（48﹪）顯著增加，其他生物標(biāo)志物異常也更顯著。在無(wú)認(rèn)知損害的人群中也有類(lèi)似改變。近年來(lái)我國(guó)對(duì)AD的基礎(chǔ)與臨床研究成績(jī)斐然，在AD早期診斷的研究方面也已起步[9-12]。
　　二、 AD早期診斷的現(xiàn)狀
　　由于PCAD患者沒(méi)有癡呆臨床癥狀或僅有輕度認(rèn)知和行為衰退，故臨床上早期診斷特別困難而主要借助于實(shí)驗(yàn)室診斷。
目前對(duì)AD患者腦脊液中Aβ42、t-tau、p-tau和亞型p-tau181、199等及其他磷酸化特殊位點(diǎn)的檢測(cè)也多限于一些發(fā)達(dá)國(guó)家的大型研究機(jī)構(gòu)，診斷試劑盒還處于研究階段，敏感度和特異度有待提高，因其價(jià)格不菲，市場(chǎng)化率極低。對(duì)于更方便的血液、尿和其他體液的生物標(biāo)志物研究也剛起步。我國(guó)還缺少用于臨床診斷的AD特異性生物標(biāo)志物的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段，腦脊液生物標(biāo)志物如Aβ、tau蛋白檢測(cè)和PIB技術(shù)Aβ顯像等幾乎是空白。然而這些診斷標(biāo)志物的特異性也被質(zhì)疑。有研究顯示，正常老化而無(wú)AD的老年人腦脊液中也可有Aβ1-42和tau異常[6]，PIB顯示腦Aβ斑增多和MRI顯示腦容積縮小等，因而這些生物標(biāo)志物含量高低還不能提供診斷AD的全部資料，也不能肯定有此改變的人就必然發(fā)展為癡呆。因此，科學(xué)界定這些標(biāo)志物正常與異常的界線、確定不同亞型癡呆的某項(xiàng)或幾項(xiàng)具有特異性的診斷標(biāo)志物等問(wèn)題仍需多中心、大樣本和長(zhǎng)期縱向的前瞻性研究。目前多數(shù)醫(yī)院診斷AD主要依據(jù)臨床癥狀和神經(jīng)心理學(xué)量表，而大多數(shù)量表對(duì)輕度癡呆的敏感度較差，會(huì)遺漏大部分輕度AD和MCI患者，更難以發(fā)現(xiàn)PCAD。如MMSE可識(shí)別健康老人與癡呆，但不能鑒別健康老人與MCI，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表對(duì)MCI的敏感性較高，敏感度為92.4﹪，顯著優(yōu)于MMSE的24.2﹪，但其用于診斷PCAD的敏感度和特異度還有待研究。
　　目前我國(guó)癡呆知識(shí)普及不夠廣泛，民眾甚至一些醫(yī)務(wù)人員對(duì)癡呆的知曉率低、誤解率高，致使癡呆患者就診率和治療率均低。醫(yī)療機(jī)構(gòu)中除神經(jīng)科、精神科、老年科等部分醫(yī)師外，大多數(shù)人缺乏癡呆的相關(guān)知識(shí)及不熟悉AD和老年期其他癡呆類(lèi)型的臨床特征和鑒別要點(diǎn)，不會(huì)正確使用神經(jīng)心理學(xué)量表和借助相應(yīng)輔助檢查，導(dǎo)致有臨床癥狀的病例漏診和誤診，更難做到PCAD的早期診斷。
　　三、 AD早期診斷任重道遠(yuǎn)
　　早期診斷和干預(yù)能讓AD患者更多獲益，因此研究AD早期診斷的序幕已經(jīng)開(kāi)啟。作為世界人口大國(guó)和癡呆患者最多的國(guó)家，我們?cè)谔剿鰽D早期診斷方面應(yīng)有所作為。
　　⒈應(yīng)在政府資助下，利用全國(guó)資源和人才優(yōu)勢(shì)，由學(xué)界組織多學(xué)科專(zhuān)家、多中心聯(lián)合開(kāi)展AD早期診斷的研究。首先對(duì)AD診斷性特異認(rèn)知標(biāo)志物（cognitive markers）進(jìn)行攻關(guān)，如重點(diǎn)研究腦脊液和血液等體液中Aβ、tau蛋白及其亞型等生物標(biāo)志物，研發(fā)特異性診斷試劑盒；開(kāi)展腦影像學(xué)研究如腦組織Aβ顯像等；開(kāi)展特異性易患基因研究；鼓勵(lì)神經(jīng)心理學(xué)量表的創(chuàng)制及國(guó)外量表本土化研究，確定不同亞型PCAD和MCI的神經(jīng)心理學(xué)特征。同時(shí)，鼓勵(lì)和資助根據(jù)不同病因和發(fā)病機(jī)制開(kāi)展的基礎(chǔ)與臨床研究。
　　⒉參照如瑞典國(guó)王島計(jì)劃、荷蘭鹿特丹研究和美國(guó)卡什谷鎮(zhèn)研究等定群研究，在全國(guó)有計(jì)劃地建立以城市居委會(huì)和村鄉(xiāng)為單位的研究基地，前瞻性、大樣本、長(zhǎng)時(shí)期地觀察研究我國(guó)不同地域、不同民族自然人群AD的發(fā)病率，患病率，危險(xiǎn)因素（如高血壓、血管事件、糖尿病、BMI、血脂異常、遺傳因素、飲食和生活方式等與AD相關(guān)性），藥物治療效果和轉(zhuǎn)歸等，有可能從臨床角度發(fā)現(xiàn)PCAD的某些有診斷價(jià)值的線索。
　　⒊建立基礎(chǔ)與臨床多學(xué)科專(zhuān)家參與的全國(guó)性AD專(zhuān)家診斷研究中心及各省級(jí)分中心網(wǎng)絡(luò)，制定全國(guó)AD癡呆的基礎(chǔ)研究和臨床防治近期和遠(yuǎn)期計(jì)劃。在目前發(fā)布的《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》基礎(chǔ)上，增加PCAD研究計(jì)劃，制定PCAD研究策略。
　　⒋借助媒體加強(qiáng)宣傳和普及癡呆科普知識(shí)，提高民眾對(duì)癡呆的知曉率。舉辦各種專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)班，提高綜合醫(yī)院相關(guān)專(zhuān)業(yè)及基層醫(yī)務(wù)人員像對(duì)待高血壓病和糖尿病等那樣關(guān)注癡呆的意識(shí)，具備對(duì)癡呆、MCI和PCAD的診斷和干預(yù)的基本技能。

參考文獻(xiàn)
[1] Ferri CP，Prince M，Brayne C，et al. Global prevalence of dementia：a Delphi consensus study.Lancet，2005，366：2112-2117.
[2] Pauline Anderson. World Alzheimer Report 2011 Encourages Earlier Diagnosis. [2011-10-22].http：∥www. alz.co. uk／research／world-report-2011.
[3] Jack CR Jr，Albert MS，Knopman DS，et al. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement，2011，7：257-262.
[4] Sperling RA，Aisen PS，Beckett LA，et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease：recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement，2011，7：280-292.
[5] Gomar JJ，Bobes-Bascaran MT，Conejero-Goldberg C，et al. Utility of combinations of biomarkers，cognitive markers，and risk factors to predict conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease in patients in the Alzheimer’s disease neuroimaging initiative. Arch Gen Psychiatry，2011，68：961-969.
[6] Nghiem HT. Cognitive tests predict AD better than biomarkers. Arch Gen Psychiatry，2011，68：961-969.
[7] Lladó A，Sánchez-Valle R. Focusing on atypical symptoms for improved diagnosis of early-onset Alzheimer’s disease. Future Neurol，2011，6：575-578.
[8] McKhann GM，Knopman DS，Chertkow H，et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease：recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement，2011，7：263-269.
[9] 程哲，秦偉，賈建平.早老素-1V97L突變對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞啡肽酶表達(dá)的影響.中華神經(jīng)科雜志，2010，44：155-158.
[10] 曹麗，姚明，董屹，等.不同亞型輕度認(rèn)知功能損害的神經(jīng)心理學(xué)特征.中華神經(jīng)科雜志，2010，45：90-95.
[11] 劉曉燕，張志軍，史詠梅，等.遺忘型輕度認(rèn)知障礙與tau蛋白通路候選基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)分析.中華神經(jīng)科雜志，2012，45：78-83.
[12] 羅紅波，楊金升，石向群，等.β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元自噬通路啟動(dòng)及二苯乙烯苷的干預(yù).中華神經(jīng)科雜志，2012，45：96-101.
[13] 溫洪波，張振馨，牛福生，等.北京地區(qū)蒙特利爾認(rèn)知量表的應(yīng)用研究.中華內(nèi)科雜志，2008，47：36-39.
[14] 魏鏡，洪霞，武力勇，等.如何檢測(cè)記憶功能更有助于早期阿爾茨海默病的臨床診斷.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，26：128-133.
[15] Xiong CJ，Roe CM，Buckles V，et al. Role of family distory for Alzheimer biomarker abnormalities in the adult children study.Arch Neurol，2011，68：1311-1317.
[16] Vidoni ED，Townley RA，Honea RA，et al. Alzheimer disease biomarkers are associated with body mass index. Neurology，2011，77：1913-1920.
[17] 賈建平，李放.重視輔助檢查在阿爾茨海默病中的診斷作用.中華神經(jīng)科雜志，2009，42：721-722.
[18] 王華麗，于欣，陳玉芳，等.北京城郊老人阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知部分中文版評(píng)分分布模式研究.中華神經(jīng)科雜志，2009，42：310-313.
[19] 孫彬彬，賈建軍，郭喆，等. 11C-匹茲堡復(fù)合物B正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)腦顯像在阿爾茨海默病早期診斷中的臨床應(yīng)用.中華神經(jīng)科雜志，2008，41：808-811.

TAG：阿爾茨海默病 早期診斷