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一、多巴胺受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制和藥理特點(diǎn)

1、作用機(jī)制：人體中腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的缺失和多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭是PD的病理基礎(chǔ)，也是其臨床癥狀產(chǎn)生的主要原因。因此臨床上主要以補(bǔ)充外源性左旋多巴，后者經(jīng)腦內(nèi)代謝為多巴胺，從而達(dá)到治療目的，而DR激動(dòng)劑則直接激動(dòng)多巴胺能神經(jīng)元的受體發(fā)揮臨床治療作用。DR主要分布在中腦多巴胺能神經(jīng)元上行纖維的突觸后膜，也可見于突觸前膜和和黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元胞體。根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)可大致分為D1~D5五個(gè)亞型，若根據(jù)所介導(dǎo)的信號(hào)途徑差異又可將這些受體歸為D1和D2兩類，其中前者主要包括D1和D5亞型，后者則包括D2、D3和D4亞型。目前多巴胺受體激動(dòng)劑并非專一激動(dòng)某個(gè)受體亞型，而是對(duì)不同亞型的親和度各有差異。D2受體是已知的臨床治療主要靶點(diǎn)，而D3受體與精神活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)功能調(diào)節(jié)有關(guān)，因此一些對(duì)D2和D3均有較強(qiáng)激動(dòng)作用的多巴胺受體激動(dòng)劑在臨床治療中不僅可以控制PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)抑郁可能也有所改善。

2、藥理特點(diǎn)：左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)需通過多巴胺脫羧酶（dopa decarboxylase，DDC）轉(zhuǎn)化為多巴胺方可起效。而多巴胺受體激動(dòng)劑的直接激動(dòng)作用使其既不依賴多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的DDC酶，也無需發(fā)生氧化反應(yīng)或產(chǎn)生氧自由基，因此多巴胺受體激動(dòng)劑的療效不受多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性缺失的影響；同時(shí)一定程度上還可緩解腦內(nèi)氧化應(yīng)激對(duì)多巴胺能細(xì)胞的毒性作用。多巴胺受體激動(dòng)劑在紋狀體內(nèi)的半衰期比左旋多巴長(zhǎng)，因此藥效時(shí)間長(zhǎng)，血藥濃度平穩(wěn)，不易對(duì)多巴胺受體產(chǎn)生脈沖樣刺激，有利于克服癥狀波動(dòng)。此外，多巴胺受體激動(dòng)劑口服后不與食用氨基酸競(jìng)爭(zhēng)腸道上皮和血腦屏障，故不受服藥時(shí)間限制，顯著提高了患者的依從性。一些多巴胺受體激動(dòng)劑還可通過非腸道途徑給藥，如皮下注射、靜脈注射和經(jīng)皮貼劑等，這些給藥途徑擴(kuò)大了臨床治療的適用范圍，不僅可用于急性發(fā)作時(shí)癥狀的緩解，同時(shí)這些方式可以實(shí)現(xiàn)多巴胺受體激動(dòng)劑的持續(xù)給藥，進(jìn)而避免對(duì)多巴胺能神經(jīng)元脈沖樣的刺激，對(duì)臨床癥狀的控制和延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥方面可能有著重要的意義。

二、多巴胺受體激動(dòng)劑藥物種類

根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同，多巴胺受體激動(dòng)劑可分為麥角類和非麥角類兩大類。前者主要包括溴隱亭(bromocriptine)、培高麗特(pergolide)、麥角乙脲(lisuride)和卡麥角林(carbergoline)等；后者包括啊撲嗎啡(apomorphine)、吡貝地爾(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)和羅替戈汀(rotigotine)等。兩類激動(dòng)劑在臨床中均有良好的治療效果，但近期由于國(guó)外陸續(xù)報(bào)道了麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑容易導(dǎo)致心臟瓣膜纖維化等病變，因而逐漸淡出治療。

三、多巴胺受體激動(dòng)劑在PD早期臨床治療中的優(yōu)勢(shì)

有關(guān)多巴胺受體激動(dòng)劑的臨床薈萃分析結(jié)果充分肯定了多巴胺受體激動(dòng)劑在PD早期治療的作用和優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為多巴胺受體激動(dòng)劑可有效改善運(yùn)動(dòng)癥狀和降低遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在早期PD患者治療藥物選擇方面，多巴胺受體激動(dòng)劑等同甚至可能優(yōu)于左旋多巴。多巴胺受體激動(dòng)劑在早期PD治療中的優(yōu)勢(shì)作用主要包括以下幾個(gè)方面。

1.顯著改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀：國(guó)外就多巴胺受體激動(dòng)劑在早期PD的療效進(jìn)行了多年的多中心臨床評(píng)價(jià)，并與左旋多巴進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果均顯示多巴胺受體激動(dòng)劑單藥治療可顯著改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。多巴胺受體激動(dòng)劑治療組患者在臨床評(píng)價(jià)期間，統(tǒng)一PD評(píng)定量表(UPDRS)總分和UPDRS-III項(xiàng)運(yùn)動(dòng)評(píng)分均呈持續(xù)性下降，提示多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)PD臨床癥狀的改善效果較為持久。此外，多巴胺受體激動(dòng)劑治療組患者在早期評(píng)價(jià)UPDRS總分和UPDRS-III下降程度雖不如左旋多巴組，但是隨病程進(jìn)展，兩類藥物在治療效果的差異逐漸不明顯。值得注意的是，僅以UPDRS作為單一的療效評(píng)價(jià)工具，可能并不完全反映多巴胺受體激動(dòng)劑與左旋多巴治療效果的異同。2項(xiàng)有關(guān)普拉克索的臨床研究除選用UPDRS外，還選取了其他一些評(píng)價(jià)工具對(duì)不同藥物組患者的日常生活能力和生活質(zhì)量進(jìn)行了比較（PD生活質(zhì)量量表、EuroQol視覺模擬量表以及施瓦布和英國(guó)日常生活活動(dòng)量表）。結(jié)果顯示，普拉克索組與左旋多巴組患者在這些量表的評(píng)分變化方面沒有差異，提示多巴胺受體激動(dòng)劑與左旋多巴在改善患者日常生活能力和生活質(zhì)量方面作用相似。隨病程的進(jìn)展，PD患者仍需要增加多巴胺受體激動(dòng)劑的劑量以更好地控制癥狀，這與服用左旋多巴情況相同。雖然部分患者還會(huì)加用左旋多巴，但多巴胺受體激動(dòng)劑組加用的左旋多巴劑量明顯低于左旋多巴組。因此PD患者早期接受多巴胺受體激動(dòng)劑的單藥治療不僅延遲其服用左旋多巴的時(shí)間，當(dāng)多巴胺受體激動(dòng)劑與左旋多巴聯(lián)合治療時(shí)還可減少左旋多巴的使用劑量。

2.降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率：以往認(rèn)為，PD患者接受左旋多巴治療數(shù)年后才會(huì)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。然而近期左旋多巴治療PD的早期與晚期對(duì)比(ELLDOPA)研究^[9]顯示，尚未用藥的PD患者在服用左旋多巴(600 mg/d)40周后也出現(xiàn)了上述癥狀，其中劑末現(xiàn)象的發(fā)生率為16.5%，異動(dòng)癥發(fā)生率為29.7%，均顯著高于安慰劑組。此外持續(xù)左旋多巴治療可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率以每年約10%的速度上升，在早發(fā)型PD患者中更為顯著。目前有關(guān)左旋多巴繼發(fā)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和紋狀體神經(jīng)元失神經(jīng)支配有關(guān)，然而頻繁和大劑量的左旋多巴補(bǔ)給造成的對(duì)多巴胺受體脈沖樣刺激也可能是重要的原因。多項(xiàng)臨床研究顯示，與左旋多巴相比，多巴胺受體受體激動(dòng)劑可顯著降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率和延遲癥狀發(fā)生時(shí)間，對(duì)異動(dòng)癥效果尤其明顯，這可能與多巴胺受體激動(dòng)劑的半衰期較長(zhǎng)、血藥濃度穩(wěn)定，不易對(duì)多巴胺受體形成脈沖樣刺激有關(guān)。

3多巴胺受體激動(dòng)劑的抗抑郁作用：普拉克索對(duì)伴有抑郁癥狀的非PD患者抑郁情緒改善程度與氟西汀相近。近期有臨床研究就普拉克索對(duì)PD患者抑郁的改善情況與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類抗抑郁藥舍曲林進(jìn)行了比較，研究期間2組患者的漢密爾頓抑郁量表(Hanmilton Depression Rating Scale，HAMD)評(píng)分均下降顯著，而普拉克索最終抑郁治愈(HAMD≤8分)的患者比例顯著高于舍曲林組；此外，普拉克索組患者在PD運(yùn)動(dòng)癥狀和生活能力方面（UPDRS-II和III）也有顯著改善，但舍曲林組改善尚不明顯。進(jìn)一步分析顯示，普拉克索組抑郁癥狀（HAMD評(píng)分）和PD癥狀（UPDRS-II和III）嚴(yán)重程度并不相關(guān)，提示這些患者抑郁的緩解并非完全因運(yùn)動(dòng)癥狀改善所致，而與普拉克索直接的抗抑郁作用更為密切。普拉克索抗抑郁的機(jī)制并不完全清楚，可能與該多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)D3受體較高的親和度有關(guān)，普拉克索對(duì)D2和D3受體都有很高的親和度，因此在抗PD運(yùn)動(dòng)癥和調(diào)節(jié)情緒方面可能都發(fā)揮一定作用。抑郁是較為常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，它不僅影響患者的生活質(zhì)量，還會(huì)造成患者癥狀的假性加重以及對(duì)臨床治療的抵觸情緒，但是早期PD患者抑郁癥狀表現(xiàn)通常不典型容易被忽視，使得抑郁成為患者病情加重的潛在危險(xiǎn)因素。因此，多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀和抑郁雙重的改善作用對(duì)PD患者整體病情的干預(yù)將更為有效。

4.多巴胺受體激動(dòng)劑的神經(jīng)保護(hù)作用：大量體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)多巴胺受體激動(dòng)劑具有神經(jīng)保護(hù)作用。多巴胺受體激動(dòng)劑起效時(shí)無需氧化發(fā)應(yīng)，不產(chǎn)生自由基而不加重氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)元的毒性作用。多巴胺受體激動(dòng)劑還可激動(dòng)突觸前膜受體抑制多巴胺的合成、釋放和代謝來減少自由基的產(chǎn)生，而多巴胺受體激動(dòng)劑的羥化苯環(huán)結(jié)構(gòu)還賦予了這些藥物清除氧自由基的特性。此外，有研究顯示多巴胺受體激動(dòng)劑還可通過清除自由基來干擾細(xì)胞凋亡途徑，一定程度上減緩多巴胺能神經(jīng)元死亡的速度。近年2項(xiàng)大型的臨床研究分別采用SPECT和PET技術(shù)，在影像學(xué)上評(píng)估多巴胺受體激動(dòng)劑（普拉克索和羅匹尼羅）與左旋多巴在干預(yù)PD患者病程進(jìn)展的差異，均得到了陽(yáng)性的結(jié)果。在普拉克索的研究中，研究者以¹²³碘-去甲基托烷(I¹²³-β-CIT)標(biāo)記的多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter，DAT)來反映患者多巴胺能神經(jīng)元缺失程度，在4年的連續(xù)觀察中，普拉克索組紋狀體中I¹²³-β-CIT下降幅度始終低于左旋多巴組；而在另一項(xiàng)羅匹尼羅的臨床研究中，研究者借助PET技術(shù)，以紋狀體多巴胺能神經(jīng)元攝取的¹⁸氟-多巴信號(hào)的強(qiáng)弱來反映該類神經(jīng)元存活情況。結(jié)果顯示羅匹尼羅組¹⁸氟-多巴信號(hào)強(qiáng)度在2年觀察中始終高于左旋多巴組。但由于2項(xiàng)研究均不能排除多巴胺受體激動(dòng)劑藥物對(duì)DAT表達(dá)情況或¹⁸氟-多巴代謝情況的影響，且缺乏安慰劑對(duì)照組，兩類藥物在影像學(xué)方面的差異歸于多巴胺受體激動(dòng)劑的保護(hù)作用還是左旋多巴的毒性作用尚不能肯定，因此有關(guān)多巴胺受體激動(dòng)劑神經(jīng)保護(hù)作用方面還有待進(jìn)一步證實(shí)。

5.多巴胺受體激動(dòng)劑的非口服給藥途徑：同其他抗PD藥物相比，多巴胺受體激動(dòng)劑的給藥途徑多樣，除經(jīng)口途徑還有皮下注射、靜脈滴注和經(jīng)皮貼劑等幾種方式，其重要的臨床意義在于通過持續(xù)性給藥來維持多巴胺能神經(jīng)元激動(dòng)作用，以期在PD患者臨床癥狀和左旋多巴運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥方面得到更好的治療效果。但是前幾種給藥方式較為復(fù)雜，在臨床中廣泛應(yīng)用較難。相比之下，經(jīng)皮貼劑操作簡(jiǎn)單，使用方便，是持續(xù)給藥套的理想方式，目前已成為臨床研究的熱點(diǎn)，其中有關(guān)羅替戈汀經(jīng)皮貼劑的研究較多。羅替戈汀是非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)D2和D3受體的親和力都很高，較高脂溶性和容易滲透皮膚的理化特點(diǎn)使其成為理想的治療藥物。目前有關(guān)羅替戈汀的臨床研究尚不充分，主要為安慰劑以及多巴胺受體激動(dòng)劑的臨床比較。在PD早期臨床治療方面，幾項(xiàng)大型臨床多中心對(duì)照研究顯示，羅替戈汀經(jīng)皮貼劑在癥狀控制方面顯著好于安慰劑，但并不優(yōu)于羅匹尼羅；此外，羅替戈汀的臨床安全性較好，不良反應(yīng)與羅匹尼羅相似。雖然貼劑部位不良反應(yīng)多見，但癥狀較輕，貼劑移除后可消失。

四、多巴胺受體激動(dòng)劑在PD臨床治療中的局限性

多巴胺受體激動(dòng)劑在臨床應(yīng)用中仍然存在諸多問題，最為關(guān)注的就是有關(guān)增加PD患者瓣膜纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑因被證實(shí)增加患者瓣膜纖維化風(fēng)險(xiǎn)而成為臨床二線用藥。目前研究認(rèn)為非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑尚不增加PD患者瓣膜纖維化的風(fēng)險(xiǎn)甚至可能逆轉(zhuǎn)瓣膜纖維化病變。一些患者在服用多巴胺受體激動(dòng)劑也可出現(xiàn)類似左旋多巴的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐和體位性低血壓等，通常減少服用劑量可有所改善。此外，多巴胺受體激動(dòng)劑可顯著增加PD患者下肢水腫、嗜睡和幻覺等癥狀的發(fā)生率，其中嗜睡和幻覺嚴(yán)重影響患者的日常生活，是PD患者拒絕多巴胺受體激動(dòng)劑的重要原因。當(dāng)PD患者選用多巴胺受體激動(dòng)劑時(shí)，須告知發(fā)生嗜睡的可能，且一旦出現(xiàn)需及時(shí)就診，必要時(shí)更換藥物以避免意外事故的發(fā)生。近年國(guó)外臨床研究陸續(xù)報(bào)道，多巴胺受體激動(dòng)劑可誘發(fā)PD患者出現(xiàn)一些病理性的異常行為，如性欲亢進(jìn)、賭博、強(qiáng)迫性購(gòu)物或進(jìn)食等，臨床稱之為“沖動(dòng)行為失控(impulse control disorders)”，這些異常行為一定程度上給PD患者社會(huì)生活造成了不良的影響。此外，由于多巴胺受體激動(dòng)劑價(jià)格較貴，而且患者需要長(zhǎng)期服用，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此在臨床治療中除了考慮臨床療效之外，患者個(gè)人的需求不容忽視。

五、多巴胺受體激動(dòng)劑在PD治療指南中的建議

美國(guó)和歐洲的PD治療指南均建議多巴胺受體激動(dòng)劑（非麥角類）可作為早期PD患者初始治療的首選用藥^[22-23]；當(dāng)患者癥狀較為明顯，需接受多巴胺治療時(shí)，多巴胺受體激動(dòng)劑和左旋多巴都可作為首選。指南中認(rèn)為，多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)PD癥狀控制效果尚不如左旋多巴，但顯著優(yōu)于其他的抗PD藥物，在眾多藥物中，僅有多巴胺受體激動(dòng)劑被證實(shí)在PD癥狀控制和延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥方面均有效。考慮到多巴胺受體激動(dòng)劑降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率以及延緩其發(fā)生時(shí)間的優(yōu)勢(shì)，指南中著重建議發(fā)病較早的PD患者更應(yīng)首選多巴胺受體激動(dòng)劑，以保證其遠(yuǎn)期生活質(zhì)量和長(zhǎng)期的治療效果。在我國(guó)2009年最新的修訂版PD治療指南[24]中就早期PD患者藥物選擇方面，建議小于65歲且不伴有智能減退的PD患者早期藥物治療可以首選多巴胺受體激動(dòng)劑或單胺氧化酶B抑制劑、金剛烷胺、安坦等藥物。

六、結(jié)語(yǔ)

PD臨床治療是一項(xiàng)長(zhǎng)期而艱巨的任務(wù)，早期合理的藥物選擇對(duì)PD患者近期病情的控制和遠(yuǎn)期良好的生活質(zhì)量至關(guān)重要。在臨床治療中，我們既要考慮到有效控制患者的臨床癥狀，又不能以犧牲他們遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量為代價(jià)，因此藥物選擇的尺度應(yīng)拿捏得當(dāng)。多巴胺受體激動(dòng)劑在PD早期臨床治療中可以作為首選。值得注意的是，在藥物選擇時(shí)，患者的個(gè)人意愿、經(jīng)濟(jì)能力和對(duì)藥物耐受性等因素亦不容忽視。因此我們要綜合考慮權(quán)衡利弊，盡最大可能為患者制定出最佳的治療方案。（來源：萬贏 劉振國(guó) 《多巴胺受體激動(dòng)劑在帕金森病早期治療中的作用研究進(jìn)展》 中華神經(jīng)科雜志 2010年5月 第43卷 第5期）

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