通常，抗病毒藥物針對病毒生命周期中的各個環(huán)節(jié)，包括病毒進(jìn)入細(xì)胞、病毒蛻殼并進(jìn)入受感染細(xì)胞核、轉(zhuǎn)錄和復(fù)制、裝配等。例如對于HBV來說，除了干擾素-α（IFN-α）主要起免疫調(diào)節(jié)，并對病毒蛋白合成的抑制起作用外，廣泛應(yīng)用的核苷（酸）類似物只針對DNA聚合酶起到抑制病毒復(fù)制的作用。考慮到HBV對已有的核苷（酸）類似物均具有耐藥現(xiàn)象，故開發(fā)新的靶位或作用環(huán)節(jié)的藥物具有十分重要的意義。目前發(fā)現(xiàn)，一些新的中草藥提取物可有效抑制病毒復(fù)制而無嚴(yán)重肝毒性，特簡介如下。 

    賽菊寧黃質(zhì)（Helioxanthin） 

    柳杉屬喬木，其根皮、樹皮和枝葉具有解毒、殺蟲、止癢及清熱解毒作用。賽菊寧黃質(zhì)是從柳杉中提取的一種活性成分。Ying等研究了賽菊寧黃質(zhì)類似物8-1在穩(wěn)定產(chǎn)生HBV的肝癌細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)后發(fā)現(xiàn)，賽菊寧黃質(zhì)類似物8-1可抑制HBV RNA和蛋白表達(dá)以及野生型和拉米夫定（LAM）耐藥病毒株的DNA復(fù)制。Ying等進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)該藥通過降低肝細(xì)胞核因子（HNF）4α和HNF3β水平抑制HBV啟動子活性。HNF4α和HNF3β在轉(zhuǎn)錄后受到影響，但HBV RNA和蛋白質(zhì)的未定型均無影響。這種影響主要發(fā)生在儲存病毒的細(xì)胞中，這表明HBV可能致敏細(xì)胞且藥物可選擇性清除被感染的肝細(xì)胞。 

    臺灣的一項研究發(fā)現(xiàn)，一種賽菊寧黃質(zhì)（HE-145）可抑制肝癌細(xì)胞中HBV的基因表達(dá)及復(fù)制。研究結(jié)果顯示，HE-145能在肝臟組織特異性地抑制HBsAg啟動子Ⅱ（SPⅡ）和核心啟動子（CP），而對HBsAg啟動子Ⅰ（SPⅠ）和X基因啟動子（XP）無抑制作用。體內(nèi)試驗表明HE-145抑制HBV核心啟動子轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成。由此推測，HE-145可能代表一類新型抗HBV藥物，它們選擇性地調(diào)節(jié)人體肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄而抑制HBV基因表達(dá)和復(fù)制。 

    最近，Janmanchi等研究了賽菊寧黃質(zhì)亞甲二氧基及內(nèi)酯環(huán)修飾物的抗HBV活性，在合成并分析了一系列賽菊寧黃質(zhì)類似物后發(fā)現(xiàn)32號化合物是最有效的抗HBV藥物。它抑制HepA2細(xì)胞株HBsAg和HBeAg的產(chǎn)生；同時抑制野生型和LAM耐藥型HBV的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及核心蛋白的表達(dá)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)32號化合物選擇性地抑制HBsAg、核心抗原和增強(qiáng)子Ⅰ等病毒啟動子的活性。這種類型的化合物具有獨特的作用模式，與現(xiàn)有的治療藥物不同，從而成為新的潛在抗HBV藥物。 

    苦味葉下珠（Phyllanthus Amarus） 

    植物苦味葉下珠屬大戟科油柑屬，為一年生草本植物，雌雄同株。其味苦，性涼，具有平肝清熱、利水解毒等功效，可應(yīng)用于治療泌尿生殖系、婦科、呼吸系統(tǒng)等疾病。今年研究顯示，苦味葉下珠在體外可抑制HBV RNA轉(zhuǎn)錄，也表現(xiàn)出在慢性HBV攜帶者中治療的潛力。Ott等發(fā)現(xiàn)該藥通過減少C/EBP與HBV DNA的結(jié)合，特異性抑制HBV Enh Ⅰ的活性。 

    最近，Ravikumar等研究發(fā)現(xiàn)苦味葉下珠根的提取物可顯著抑制HCV NS3蛋白酶，苦味葉下珠葉的提取物在體外對HCV NS5B聚合酶具有抑制作用。此外，苦味葉下珠根及葉的提取物可明顯抑制HCV單順反子復(fù)制子、HCV（H77S）RNA在培養(yǎng)細(xì)胞中的復(fù)制，且在Huh7肝癌細(xì)胞中用MTT法檢測并未顯示出細(xì)胞毒性。同時，研究發(fā)現(xiàn)苦味葉下珠根聯(lián)合IFN-α在抑制HCV RNA復(fù)制方面具有協(xié)同作用。上述結(jié)果表明，苦味葉下珠具有抑制病毒活性的分子基礎(chǔ)及體外效應(yīng)，成為開發(fā)新型抗病毒藥物的天然來源。 

    姜黃屬（Curcuma） 

    姜黃屬屬于姜科，自然界已發(fā)現(xiàn)50余種，分布于亞洲東南部，國產(chǎn)本屬植物的根莖及膨大的塊根均可供藥用，具有行氣解郁、破瘀止痛等作用。Kim等證實姜黃屬提取物在穩(wěn)定產(chǎn)生HBV的HepG2.2.15細(xì)胞中有抗病毒作用。它可降低HBV RNA水平，從而抑制HBV抗原表達(dá)及病毒顆粒的產(chǎn)生。該提取物通過加強(qiáng)p53基因的轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)定性，導(dǎo)致P53蛋白的積聚，從而具有潛在抗病毒及抑制癌變作用。 

    姜黃屬是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種化學(xué)成分，是植物界很稀少的具有二酮的色素，為二酮類化合物。Rechtman等研究顯示，天然酚類化合物姜黃素可有效抑制在肝癌細(xì)胞中穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HBV基因表達(dá)和復(fù)制，這種抑制作用通過下調(diào)饑餓誘導(dǎo)蛋白（PGC-1α）得以實現(xiàn)。姜黃素與LAM聯(lián)合應(yīng)用還具有以抑制HBV逼到的協(xié)同效應(yīng)。研究結(jié)果提示，姜黃素可能作為以感染宿主為目標(biāo)的靶向療法，成為區(qū)別于與當(dāng)前病毒靶向療法的另一有效途徑。 

    黃岑（Radix Scutellariae） 

    黃岑為唇形科植物，以根入藥，含有黃岑苷元、黃岑苷、漢黃岑素、漢黃岑苷和黃岑新素等，具有顯著的生物活性。Guo等對漢黃岑素的抗HBV活性進(jìn)行了研究，明顯其可抑制HBV與宿主肝細(xì)胞的細(xì)胞融合（阻斷病毒侵入與釋放），同事具有抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）的活性以及抑制HBsAg、HbcAg、HBeAg的表達(dá)。此外研究還發(fā)現(xiàn)，黃岑苷能夠有效地抑制HepG2.2.15細(xì)胞分泌HBV病毒抗原，提示黃岑苷可用于抗HBV治療。近年，國內(nèi)已有黃岑苷上市，據(jù)初步研究顯示，黃岑苷聯(lián)合其他抗病毒藥物抗HBV治療對HBV DNA的下降及HBeAg血清轉(zhuǎn)換具有協(xié)同作用，明顯優(yōu)于單藥抗HBV治療，且患者耐受良好。然而，目前關(guān)于黃岑苷單藥抗HBV治療的報道較少，且聯(lián)合其他藥物抗病毒治療的臨床樣本較少，故仍需隨機(jī)、大樣本的臨床研究驗證。 

    刺槐（Acacia） 

    刺槐屬于豆科樹種，作為中草藥，其皮、花及心材具有抗氧化、抗炎癥等作用。臺灣的一項研究發(fā)現(xiàn)，刺槐n-丁醇甲醇提取物能夠抑制HCV復(fù)制評價體系中HCV RNA的復(fù)制；在HCV復(fù)制子報告體系中和IFN-α、特拉匹韋（Telaprevir）、2’-C-甲基胞苷（2’-C-methylcytidine）聯(lián)合用藥時均具有協(xié)同效應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，該提取物通過下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子kB(NF-kB)的活性來抑制并降低環(huán)氧化酶-2（COX-2）的表達(dá)，從而抑制HCV RNA的復(fù)制。據(jù)此推測，刺槐可作為HCV感染者的保護(hù)性治療藥物。 

    樺樹皮提取物（Birch Bark Extract） 

    樺樹皮為樺木科植物白樺的外皮，藥用價值很廣，近年來，收到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛重視。樺樹皮化學(xué)成分復(fù)雜、藥理作用多樣，其提取物具有抗菌、抗腫瘤、降脂、利膽和保肝等作用。最近，Shikov等研究發(fā)現(xiàn)，樺樹皮提取物除了具有保肝作用外，還具有抗HCV作用（表1）。研究顯示，樺樹皮提取物治療慢性丙肝炎可顯著降低HCV RNA，這可能與抑制HCV與宿主肝細(xì)胞的細(xì)胞融合（阻斷病毒侵入與釋放）有關(guān)，但具體抗病毒機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。Freysdottira等的一項研究發(fā)現(xiàn)，樺樹皮提取物可以調(diào)整突狀細(xì)胞與T細(xì)胞之間的相互作用，從而導(dǎo)致宿主免疫反應(yīng)，而已知T細(xì)胞特別是細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）在抗病毒方面具有重要作用。這就為今后研究樺樹皮的抗病毒機(jī)制提供了一個研究方向。 

    水飛薊素（Silymarin） 

    中藥水飛薊素系由水飛薊草種子提取的黃體甙，具有增強(qiáng)肝細(xì)胞穩(wěn)定性，并可促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用；國外常用于毒蕈中毒所致肝衰竭。近年研究顯示，水飛薊素具有抗HCV作用。2007年的一項研究對高度標(biāo)準(zhǔn)化的水飛薊提取物在人體細(xì)胞中的抗炎癥和抗病毒效應(yīng)進(jìn)行了評估。結(jié)果證實，水飛薊素通過抑制人肝癌細(xì)胞中NF-kB的轉(zhuǎn)錄激活，以及人外周血單個核細(xì)胞中炎癥因子的活化來發(fā)揮抗炎癥作用；同事也提示，水飛薊素尤其是聯(lián)合IFN-α治療時，對HCV感染具有預(yù)防和治療效果。 

    水飛薊賓是水飛薊素的主要活性成分之一。Ferenci等將PEG-IFN-α+利巴韋林（RBV）無應(yīng)答的丙型肝炎患者分成兩組進(jìn)行臨床抗病毒研究，一組接受水飛薊賓，10 mg.kg-1.d-1，靜注7d 并治療后第8天試用PEG-IFN-α+RBV治療；另一組分別接受水飛薊賓5 mg.kg-1.d-1 、10 mg.kg-1.d-1 、15 mg.kg-1.d-1 、和20 mg.kg-1.d-1 ，靜注14 d，并在治療第8天聯(lián)合PEG-IFN-α+RBV綜合治療。第一組研究結(jié)果顯示，靜注水飛薊賓后HCV RNA較基線顯著下降（1.32±0.55）log IU/mL（P<0.001），停用水飛薊賓后盡管試用了PEG-IFN-α+RBV，仍有6例患者出現(xiàn)HCV RNA的再度升高。第二組研究結(jié)果表明，靜注水飛薊賓后HCV RNA下降呈劑量依賴性，水飛薊賓5 mg.kg-1.d-1 （n=3）、10 mg.kg-1.d-1 （n=19）、15 mg.kg-1.d-1 （n=5）和20 mg.kg-1.d-1 （n=9）靜注7d后HCV RNA較基線下降水平逐漸升高，下降值分別為（0.55±0.5）log IU/mL、（1.41±0.59）log IU/mL、（2.11±1.34）log IU/mL和（3.02±1.01）log IU/mL。結(jié)果提示，水飛薊賓對抗HCV無應(yīng)答者具有較強(qiáng)的抗病毒作用，與PEG-IFN-α+RBV聯(lián)合使用也取得較好效果，且在治療過程中除了個別患者出現(xiàn)輕微的胃腸道癥狀外，尚未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)，其耐受性良好。然而，此臨床研究樣本較少，尚需大樣本的隨機(jī)臨床研究驗證。近來的一項研究顯示，水飛薊賓具有抑制HCV RNA依賴的RNA聚合酶的功能，可有效抑制HCV RNA及全基因組丙型肝炎病毒JFH-1的復(fù)制。提示其可作為特殊的抗HCV藥物。 

    新近美國西雅圖華盛頓大學(xué)Wagoner等也進(jìn)一步研究了水飛薊素的抗病毒活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，水飛薊素對于HCV細(xì)胞培養(yǎng)具有抗病毒感染的作用，表現(xiàn)在抑制病毒入侵、抑制RNA和蛋白表達(dá)以及抑制傳染性病毒顆粒的生成等方面。研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊素并不直接阻斷培養(yǎng)的HCV感染細(xì)胞結(jié)合正常細(xì)胞，但其通過抑制多種病毒假顆粒的入錢及HCV假顆粒與脂質(zhì)體的融合，來發(fā)揮抗病毒感染的作用。本研究中值得注意的一個發(fā)現(xiàn)是水飛薊素和水飛薊賓對HCV NS5B-RNA依賴的RNA多聚酶活性的抑制作用不同，同樣使用體外抗病毒有效劑量的5~10倍時，水飛薊素能抑制基因2a型JFH-1 NS5B-RNA依賴的RNA多聚酶活性，但水飛薊賓卻僅顯示出極輕微的抑制作用。在該研究中，水飛薊素被發(fā)現(xiàn)能抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白、載脂蛋白B分泌，抑制培養(yǎng)上清液感染性病毒顆粒的產(chǎn)生，同事也具有阻斷細(xì)胞細(xì)胞間病毒傳播的作用。以上研究表明，盡管在體外實驗中水飛薊素已經(jīng)被證實具有抑制NS5B聚合酶活性的作用，但其抗病毒的機(jī)制還包括阻斷病毒對宿主細(xì)胞的入侵及細(xì)胞間的傳播。 

    理想的抗HBV和HCV藥物應(yīng)具備以下條件：①具有強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制的能力；②具有良好的安全性，可長期用藥；③作用持久，停藥物無復(fù)發(fā)；④耐藥變異幾率低；⑤可激發(fā)宿主自身的抗病毒免疫活力；⑥可最終清除病毒。然而，迄今為止國內(nèi)外尚無理想的抗HBV和HCV藥物，多數(shù)價格昂貴、療程長、不良反應(yīng)多、停藥后可發(fā)生反彈，且臨床療效遠(yuǎn)遜于理論設(shè)計。因此，上述提出的抗HBV和HCV的新藥物新療法，可能會克服病毒耐藥等問題，且為抗病毒治療提供了更多的藥物選擇。不過，目前研究結(jié)果是初步的，仍需大量臨床研究驗證。 

    以上來源：王宇明。《中藥抗HBV和HCV研究新進(jìn)展》。《國際肝病》。2012年1月第1期

TAG：抗病毒藥物 中藥 HBV HCV