糖尿病腎病（DN）是糖尿病微血管的主要并發癥，是當前終末期腎病（ESRD）的主要原因。在美國新診斷的ESRD中DN占44%，而中國由DN所致的ESRD正在逐年上升，從1997年的5%上升到近年的16%，到了令人擔憂的地步，因此迫切需要有效的干預來預防和延緩DN的發生發展。

　　微量白蛋白尿是DN病的早期診斷線索。如不進行干預，約80%的1型糖尿病和20%-40%的2型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者在10-15年進展為臨床腎病，并逐漸進展為ESRD。微量白蛋白尿不僅是早期腎病的臨床標志，而且是全身內皮廣泛損害、心血管事件和死亡率增加的標志。DN的治療策略是降低蛋白尿，預防腎小球率過濾的進行性下降，及控制其它相關的心血管危險因素，目前主要的治療措施為嚴格控制血糖（HbA1C<6.5%）和血壓（<130/80mmHg，臨床腎病期<120/75mmHg）、限制蛋白質攝入（臨床腎病0.8g?kg-1?d-1，ＧＦＲ開始下降時0.６g?kg-1?d-1）、糾正脂代謝紊亂、戒煙、抗凝等，晚期需要腎臟替代治療（透析和腎移植）。

　　DN的發病機制為高血糖相關的葡萄糖毒性產物的形成及糖毒性產物對細胞信號通路的影響。前者主要為多元醇通路活躍、氧化應激增加、糖基化終產物（AGEs）形成及己糖通路活躍；后者包括多種信號通路如蛋白激酶C（PKC）通路、絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路、炎癥信號級聯通路激活等，DN發病機制的各個環節都可能成為治療的靶點。

　　1. AGEs抑制劑及AGE受體（RAGE）抑制劑：已有動物實驗和初步的臨床研究報告，AGE受體（RAGE）抑制劑pyridoxamine和ALT-711（alagebrium）能抑制腎組織中與纖維化有關的生長因子（TGF-β、CTGF、VEGF等）的表達和細胞外基質蛋白表達，減輕腎小球基底膜的增厚和系膜增生，減少蛋白尿，改善腎功能，延緩腎小球硬化及腎小球率過濾的下降。RAGE抑制劑可能預防糖尿病腎病。有研究顯示，應用可溶性RAGE（sRAGE）中和AGE及防止AGEs與細胞膜上的RAGE結合，可抑制糖尿病小鼠動脈粥樣硬化及其它血管功能的異常。

　　2. 內皮素抑制劑：內皮素在糖尿病腎病的發生發展中有重要作用，抑制內皮素產生及阻滯內皮素作用的藥物可能是糖尿病腎病治療的方向之一。有研究表明，內皮素受體拮抗劑改善腎血流動力學，抑制系膜細胞增生，減少基質堆積，抑制炎癥反應，減少腎臟的纖維化，改善DN的預后，有望成為DN的新的治療藥物。

　　3. PKC抑制劑：體內外研究表明，Ruboxistaurin（RBX，LY333531）可以通過抑制過度活躍的PKC預防或逆轉高血糖引起的腎小球基底膜增厚和腎系膜擴張。隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究表明，RBX減少2型糖尿病伴持續臨床蛋白尿患者的尿蛋白排泄量，減慢GFR下降速率。

　　4. PPARs激動劑或抑制劑：PPAR-α、PPAR-γ及PPAR-δ都能在腎臟不同程度地表達，已有報道吡格列酮和羅格列酮都能降低早期糖尿病腎病足細胞損害，逆轉糖尿病大鼠腎小球MMP-2表達的降低，抑制糖尿病大鼠腎組織TGF-β1及Ⅳ型膠原的表達，減少白蛋白的排泄量。但需要尋找更特異的作用于腎臟的PPARs激動劑或抑制劑。

　　5. 雌激素及雌激素受體調節劑：有研究發現，絕境前婦女腎病發生率低于男性，提示雌激素可能有腎臟保護作用。雌激素可能通過調節血管緊張素Ⅱ受體亞型間的比例、調節一氧化氮的合成與功能、并通過對基質金屬蛋白酶、轉化生長因子β作用的調節，影響細胞外基質代謝而發揮腎臟保護作用。

　　6. 基因治療：TGF-β是糖尿病腎病發病機制中的共同的中介，細胞培養、動物實驗和人類的研究均提示TGF-β與糖尿病腎病的發生發展密切相關。有報道，TGF-βⅡ/FC融合基因治療可顯著阻斷大鼠糖尿病相關的腎小球肥大。Decorin基因治療可抑制糖尿病大鼠腎組織TGF-β、Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白的表達，抑制腎小球系膜細胞的增殖，減輕腎小球肥大，抑制腎組織細胞的凋亡，減少尿蛋白排泄率。專家預言，在未來的十年當中，以TGF-β產生/作用為靶點的糖尿病腎病治療策略將會有重要的地位。（來源：醫脈通）

TAG：糖尿病腎病治療展望 糖尿病腎病