博路定專題 >> 恩替卡韋療效在日本臨床研究中再獲肯定
恩替卡韋療效在日本臨床研究中再獲肯定
- 來(lái)源： 百濟(jì)新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時(shí)間：2008-3-5 18:42:00
2007年9月21日在武漢感染病學(xué)會(huì)主辦的乙肝治療研討會(huì)上,日本東京大學(xué)Omata教授應(yīng)邀進(jìn)行了專題演講。Omata通過(guò)翔實(shí)的基礎(chǔ)和臨床研究論述了長(zhǎng)期抗病毒治療的關(guān)鍵是耐藥的預(yù)防和處理,并首次公布了由他牽頭在日本進(jìn)行的恩替卡韋（博路定）治療核苷類似物初治和拉米夫定耐藥患者臨床研究結(jié)果。
病毒耐藥降低核苷類似物療效
1998年香港黎青龍教授在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了拉米夫定治療慢性乙肝患者1年的研究結(jié)果。該研究表明,拉米夫定治療慢性乙肝患者1年能改善患者的肝臟組織學(xué)。在同期的評(píng)論中,Omata教授非常有預(yù)見性地指出,對(duì)該研究的1年結(jié)果應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)分析。因?yàn)閷?duì)于出生時(shí)感染乙肝病毒的亞洲中年乙肝患者來(lái)說(shuō),1年的病毒抑制對(duì)長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響很小,只有長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制才有可能改變慢性乙肝的自然進(jìn)程。為預(yù)防肝纖維化的發(fā)生,需采用安全藥物進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療,需研發(fā)出新型抗病毒藥物以抑制拉米夫定耐藥病毒株,而且拉米夫定與其他藥物對(duì)比的中長(zhǎng)期隨訪結(jié)果也是必須的。
這里說(shuō)的抗病毒藥物“安全”是指核苷類抗病毒藥物的耐藥問(wèn)題,耐藥株一旦出現(xiàn),就有可能影響療效。體外研究顯示,YMDD耐藥變異株對(duì)拉米夫定的敏感性下降超過(guò)1000倍,很不幸的是,第一個(gè)應(yīng)用于臨床的核苷類似物拉米夫定耐藥發(fā)生率最高,一旦其發(fā)生主要耐藥位點(diǎn)變異,會(huì)與其他多種核苷類藥物存在交叉耐藥,由此也影響了之后的治療選擇。
日本學(xué)者Ono等進(jìn)行的體外研究表明,檢測(cè)的21個(gè)新藥中,9個(gè)對(duì)野生型HBV敏感,其中恩替卡韋的敏感性排在第一位,拉米夫定和阿德福韋分別列第7、8位(表1)。恩替卡韋（博路定）比拉米夫定、阿德福韋的敏感性高1500~1600倍。
多中心Ⅱ期研究AI463-005研究評(píng)估了恩替卡韋（博路定）0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg和拉米夫定100 mg治療24周對(duì)HBV DNA的抑制能力,共納入169例患者。結(jié)果顯示,恩替卡韋0.1 mg、0.5 mg對(duì)HBV DNA的抑制程度均顯著強(qiáng)于拉米夫定100 mg(P=0.0001,圖1),也再次驗(yàn)證了體外研究的結(jié)果。
針對(duì)拉米夫定耐藥變異株的研究表明,相對(duì)野生型HBV,發(fā)生主要耐藥位點(diǎn)rtM204V/I變異的拉米夫定耐藥變異株復(fù)制能力顯著下降,但如果進(jìn)一步選擇出了補(bǔ)償性的耐藥位點(diǎn)變異,會(huì)重建拉米夫定耐藥變異株的復(fù)制能力。而拉米夫定耐藥變異株對(duì)所有L-核苷類抗乙肝病毒藥物的敏感度顯著下降,足以產(chǎn)生對(duì)藥物耐藥。拉米夫定耐藥變異株對(duì)恩替卡韋敏感度下降8~30倍,但由于體外研究顯示僅需29 nM恩替卡韋濃度就能有效抑制拉米夫定耐藥變異株的復(fù)制,因此拉米夫定失效的患者給予恩替卡韋1.0 mg治療仍能夠有效抑制乙肝病毒。
目前尚沒有直接頭對(duì)頭研究對(duì)比幾種用于臨床的核苷類似物的抗病毒療效。綜合分析,目前美國(guó)指南認(rèn)可核苷類藥物中恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定的抗病毒療效最強(qiáng);而替比夫定、拉米夫定由于耐藥率高,在長(zhǎng)期治療過(guò)程中其抗病毒的療效因耐藥的發(fā)生而喪失,所以指南不推薦優(yōu)先使用;恩替卡韋治療核苷初治患者在目前上市的核苷類藥物中耐藥發(fā)生率最低,研究顯示持續(xù)治療3年的患者,HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(<300拷貝/毫升)和ALT復(fù)常率均呈逐年上升。
采用核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程,人們希望在長(zhǎng)期抗病毒治療過(guò)程中其療效不會(huì)因?yàn)槟退幍陌l(fā)生而喪失,從而延緩或阻止乙肝疾病進(jìn)展。長(zhǎng)期治療的關(guān)鍵是抗病毒藥物耐藥的預(yù)防和處理。幾項(xiàng)研究表明,對(duì)于核苷類似物初治患者,3年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率拉米夫定為55%,恩替卡韋為1.2%,阿德福韋在HBeAg陰性患者為11%,替比夫定2年因基因型耐藥導(dǎo)致病毒學(xué)反彈的累計(jì)發(fā)生率,HBeAg陽(yáng)性患者為22%,HBeAg陰性患者為9%。
恩替卡韋日本研究最新數(shù)據(jù)
Omata教授對(duì)恩替卡韋日本臨床研究中接受恩替卡韋治療的核苷類似物初治和拉米夫定失效患者進(jìn)行了3年的耐藥監(jiān)測(cè)。核苷類似物初治患者來(lái)源于恩替卡韋多劑量日本Ⅱ期臨床研究,137例來(lái)自ETV-047研究,66例來(lái)自ETV-053研究;84例拉米夫定失效的患者來(lái)自于ETV-052研究。以上3項(xiàng)研究的患者大部分在研究結(jié)束后進(jìn)入之后的延續(xù)治療ETV-060研究。
3年耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示:169例核苷類似物初治患者中有5例在治療148周前出現(xiàn)病毒學(xué)反彈,有2人分別在治療100周和148周之間檢測(cè)到恩替卡韋基因型耐藥,核苷類似物初治患者中恩替卡韋治療3年基因型耐藥發(fā)生率為1.2%。84例拉米夫定失效患者中有21例在治療148周前出現(xiàn)病毒學(xué)反彈,19例患者檢測(cè)到恩替卡韋基因型耐藥,拉米夫定失效患者中恩替卡韋治療3年基因型耐藥發(fā)生率為22.6%。
這一耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果與恩替卡韋全球耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果一致,全球核苷類似物初治患者恩替卡韋治療4年基因型耐藥發(fā)生率為1.2%,拉米夫定失效患者中恩替卡韋治療4年基因型耐藥發(fā)生率為43%。
因此,恩替卡韋（博路定）日本研究結(jié)果再次確認(rèn)其強(qiáng)效、低耐藥的特點(diǎn),能夠在核苷類似物初治患者中達(dá)到長(zhǎng)期治療、持續(xù)獲益的治療目的。
1998年香港黎青龍教授在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了拉米夫定治療慢性乙肝患者1年的研究結(jié)果。該研究表明,拉米夫定治療慢性乙肝患者1年能改善患者的肝臟組織學(xué)。在同期的評(píng)論中,Omata教授非常有預(yù)見性地指出,對(duì)該研究的1年結(jié)果應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)分析。因?yàn)閷?duì)于出生時(shí)感染乙肝病毒的亞洲中年乙肝患者來(lái)說(shuō),1年的病毒抑制對(duì)長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響很小,只有長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制才有可能改變慢性乙肝的自然進(jìn)程。為預(yù)防肝纖維化的發(fā)生,需采用安全藥物進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療,需研發(fā)出新型抗病毒藥物以抑制拉米夫定耐藥病毒株,而且拉米夫定與其他藥物對(duì)比的中長(zhǎng)期隨訪結(jié)果也是必須的。
這里說(shuō)的抗病毒藥物“安全”是指核苷類抗病毒藥物的耐藥問(wèn)題,耐藥株一旦出現(xiàn),就有可能影響療效。體外研究顯示,YMDD耐藥變異株對(duì)拉米夫定的敏感性下降超過(guò)1000倍,很不幸的是,第一個(gè)應(yīng)用于臨床的核苷類似物拉米夫定耐藥發(fā)生率最高,一旦其發(fā)生主要耐藥位點(diǎn)變異,會(huì)與其他多種核苷類藥物存在交叉耐藥,由此也影響了之后的治療選擇。
日本學(xué)者Ono等進(jìn)行的體外研究表明,檢測(cè)的21個(gè)新藥中,9個(gè)對(duì)野生型HBV敏感,其中恩替卡韋的敏感性排在第一位,拉米夫定和阿德福韋分別列第7、8位(表1)。恩替卡韋（博路定）比拉米夫定、阿德福韋的敏感性高1500~1600倍。
多中心Ⅱ期研究AI463-005研究評(píng)估了恩替卡韋（博路定）0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg和拉米夫定100 mg治療24周對(duì)HBV DNA的抑制能力,共納入169例患者。結(jié)果顯示,恩替卡韋0.1 mg、0.5 mg對(duì)HBV DNA的抑制程度均顯著強(qiáng)于拉米夫定100 mg(P=0.0001,圖1),也再次驗(yàn)證了體外研究的結(jié)果。
針對(duì)拉米夫定耐藥變異株的研究表明,相對(duì)野生型HBV,發(fā)生主要耐藥位點(diǎn)rtM204V/I變異的拉米夫定耐藥變異株復(fù)制能力顯著下降,但如果進(jìn)一步選擇出了補(bǔ)償性的耐藥位點(diǎn)變異,會(huì)重建拉米夫定耐藥變異株的復(fù)制能力。而拉米夫定耐藥變異株對(duì)所有L-核苷類抗乙肝病毒藥物的敏感度顯著下降,足以產(chǎn)生對(duì)藥物耐藥。拉米夫定耐藥變異株對(duì)恩替卡韋敏感度下降8~30倍,但由于體外研究顯示僅需29 nM恩替卡韋濃度就能有效抑制拉米夫定耐藥變異株的復(fù)制,因此拉米夫定失效的患者給予恩替卡韋1.0 mg治療仍能夠有效抑制乙肝病毒。
目前尚沒有直接頭對(duì)頭研究對(duì)比幾種用于臨床的核苷類似物的抗病毒療效。綜合分析,目前美國(guó)指南認(rèn)可核苷類藥物中恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定的抗病毒療效最強(qiáng);而替比夫定、拉米夫定由于耐藥率高,在長(zhǎng)期治療過(guò)程中其抗病毒的療效因耐藥的發(fā)生而喪失,所以指南不推薦優(yōu)先使用;恩替卡韋治療核苷初治患者在目前上市的核苷類藥物中耐藥發(fā)生率最低,研究顯示持續(xù)治療3年的患者,HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(<300拷貝/毫升)和ALT復(fù)常率均呈逐年上升。
采用核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程,人們希望在長(zhǎng)期抗病毒治療過(guò)程中其療效不會(huì)因?yàn)槟退幍陌l(fā)生而喪失,從而延緩或阻止乙肝疾病進(jìn)展。長(zhǎng)期治療的關(guān)鍵是抗病毒藥物耐藥的預(yù)防和處理。幾項(xiàng)研究表明,對(duì)于核苷類似物初治患者,3年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率拉米夫定為55%,恩替卡韋為1.2%,阿德福韋在HBeAg陰性患者為11%,替比夫定2年因基因型耐藥導(dǎo)致病毒學(xué)反彈的累計(jì)發(fā)生率,HBeAg陽(yáng)性患者為22%,HBeAg陰性患者為9%。
恩替卡韋日本研究最新數(shù)據(jù)
Omata教授對(duì)恩替卡韋日本臨床研究中接受恩替卡韋治療的核苷類似物初治和拉米夫定失效患者進(jìn)行了3年的耐藥監(jiān)測(cè)。核苷類似物初治患者來(lái)源于恩替卡韋多劑量日本Ⅱ期臨床研究,137例來(lái)自ETV-047研究,66例來(lái)自ETV-053研究;84例拉米夫定失效的患者來(lái)自于ETV-052研究。以上3項(xiàng)研究的患者大部分在研究結(jié)束后進(jìn)入之后的延續(xù)治療ETV-060研究。
3年耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示:169例核苷類似物初治患者中有5例在治療148周前出現(xiàn)病毒學(xué)反彈,有2人分別在治療100周和148周之間檢測(cè)到恩替卡韋基因型耐藥,核苷類似物初治患者中恩替卡韋治療3年基因型耐藥發(fā)生率為1.2%。84例拉米夫定失效患者中有21例在治療148周前出現(xiàn)病毒學(xué)反彈,19例患者檢測(cè)到恩替卡韋基因型耐藥,拉米夫定失效患者中恩替卡韋治療3年基因型耐藥發(fā)生率為22.6%。
這一耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果與恩替卡韋全球耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果一致,全球核苷類似物初治患者恩替卡韋治療4年基因型耐藥發(fā)生率為1.2%,拉米夫定失效患者中恩替卡韋治療4年基因型耐藥發(fā)生率為43%。
因此,恩替卡韋（博路定）日本研究結(jié)果再次確認(rèn)其強(qiáng)效、低耐藥的特點(diǎn),能夠在核苷類似物初治患者中達(dá)到長(zhǎng)期治療、持續(xù)獲益的治療目的。
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TAG： 恩替卡韋 療效 拉米夫定 耐藥 乙肝
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