【摘要】羽扇豆醇是從可食用植物和中草藥中提取出來(lái)的一種新型三萜類成分。體內(nèi)外研究證明，羽扇豆醇具有較強(qiáng)的抗炎、抗關(guān)節(jié)炎、抗基因突變和抗瘧疾的作用。羽扇豆醇是某些抗癌植物抑制腫瘤的主要有效成分，近年來(lái)的研究提示羽扇豆醇具有抗癌作用。

　　近年來(lái)中草藥等天熱藥物成分由于對(duì)惡性腫瘤的抑制作用和對(duì)機(jī)體的低毒性收到廣泛關(guān)注。羽扇豆醇屬于三萜類化合物，它廣泛存在于多種水果、蔬菜和中草藥等植物中。據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，羽扇豆醇在胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素癌等腫瘤中顯示出抗癌活性；且一定劑量的羽扇豆醇能逆轉(zhuǎn)致癌物對(duì)大鼠肝臟的損害，拮抗化療藥對(duì)大鼠心臟的毒性。因此，羽扇豆醇可能是具有極大潛力的天然抗腫瘤藥物。現(xiàn)就其抗腫瘤作用及其機(jī)制作一綜述。

　　1 對(duì)黑色素瘤的抑制作用
　　羽扇豆醇對(duì)小鼠黑色素瘤有抑制生長(zhǎng)及誘導(dǎo)分化作用。Hata等發(fā)現(xiàn)中草藥蒲公英根的乙醇提取物能夠抑制B162F2小鼠黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)其分泌黑色素，并進(jìn)一步提純和分離了該化合物，證明它就是羽扇豆醇。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞分化是通過(guò)激活有絲分裂原活化蛋白激酶（MAKP）途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而羽扇豆環(huán)C-3結(jié)構(gòu)的異同在MAKP途徑的激活中起關(guān)鍵作用。

　　羽扇豆醇對(duì)惡性黑色素瘤的轉(zhuǎn)移具有抑制作用，其機(jī)制主要與Wnt/β-連環(huán)蛋白（catenin）信號(hào)通路相關(guān)，而與MAPK途徑無(wú)關(guān)。Hata等觀察了羽扇豆醇對(duì)人黑色素瘤細(xì)胞B162F2細(xì)胞遷移能力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇明顯抑制了該細(xì)胞對(duì)纖連蛋白的趨化作用；這種抑制作用是通過(guò)破壞癌細(xì)胞張力絲的組裝，破壞肌動(dòng)蛋白骨架來(lái)實(shí)現(xiàn)的，與MAPK途徑無(wú)關(guān)。Saleem等報(bào)道，羽扇豆醇在體內(nèi)外對(duì)高轉(zhuǎn)移潛力的人黑色素瘤451Lu和WM35細(xì)胞均有生長(zhǎng)抑制作用，與此同時(shí)，延緩了細(xì)胞周期，尤其是G1-S期，降低了Wnt靶基因細(xì)胞周期素（cyclin）D1、cyclin D2的表達(dá)；下調(diào)了Bcl-2和Bax蛋白水平的比率；同事觀察到腫瘤細(xì)胞的致死量對(duì)人類正常黑色素細(xì)胞沒(méi)有毒性作用。而Tarapore等的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，羽扇豆醇是通過(guò)抑制黑色素瘤細(xì)胞Mel928抑制Wnt靶基因c-myc、cyclin D1的表達(dá)和β-catenin從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位而降低細(xì)胞活力，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、減少細(xì)胞集落形成能力，抑制Mel928黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制Mel928來(lái)源的腫瘤細(xì)胞在無(wú)胸腺裸鼠的生長(zhǎng)。

　　2 對(duì)小鼠皮膚癌的抑制作用

　　Saleem等在小鼠腫瘤發(fā)生模型觀察到局部使用羽扇豆醇對(duì)TPA（12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate）誘導(dǎo)的皮膚腫瘤有抑制作用。局部預(yù)先使用一定劑量的羽扇豆醇對(duì)TPA引起的皮膚水腫和皮膚異常增生、表皮鳥(niǎo)氨酸脫羥酶活性升高，以及環(huán)氧和酶2蛋白和一氧化氮合酶的表達(dá)升高均有明顯的抑制作用。說(shuō)明羽扇豆醇對(duì)皮膚癌的發(fā)生及其腫瘤發(fā)生中參與核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K）信號(hào)通路的激活。Saleem等還發(fā)現(xiàn)，羽扇豆醇局部用藥能夠抑制TPA誘導(dǎo)的PI3K激活、蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶（protein-threonine kinase，Akt）的Thr（308）位點(diǎn)的磷酸化、NF-κB和IKKα的激活，以及Iκα的降解和磷酸化。說(shuō)明羽扇豆醇對(duì)皮膚癌發(fā)生的抑制作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控NF-κB和PI3K/ Akt通路的激活。他們?cè)赥PA用藥前用羽扇豆醇預(yù)處理小鼠，結(jié)果到實(shí)驗(yàn)28周實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，與對(duì)照組相比，羽扇豆醇明顯降低了CD-1小鼠皮膚腫瘤發(fā)生的潛伏期。

　　3 對(duì)乳腺癌的抑制作用

　　羽扇豆醇對(duì)乳腺癌細(xì)胞具有抑制生長(zhǎng)作用。Saleem觀察到羽扇豆醇對(duì)雌激素受體（ER）陰性和陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞均有抑制作用，而且呈劑量和時(shí)間依賴關(guān)系。說(shuō)明羽扇豆醇對(duì)乳腺癌細(xì)胞ER的影響，Lambertini等用羽扇豆醇單獨(dú)作用于乳腺癌ER陰性細(xì)胞株MDA-MB-231，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞株生長(zhǎng)受到抑制，但是其ER的表達(dá)沒(méi)有變化。然而當(dāng)羽扇豆醇和誘餌分子共同作用于MDA-MB-231細(xì)胞株時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)上調(diào)了ER基因的表達(dá)。說(shuō)明羽扇豆醇對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制作用雖然不依賴于ER途徑，然而卻有一定的關(guān)聯(lián)。

　　除對(duì)ER受體進(jìn)行研究外，也有學(xué)者開(kāi)始研究羽扇豆醇對(duì)乳腺癌細(xì)胞人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的作用。據(jù)Saleem觀察到羽扇豆醇抑制HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，說(shuō)明羽扇豆醇可能通過(guò)HER2作用于乳腺癌細(xì)胞，但是目前尚未見(jiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)表。

　　4 對(duì)前列腺癌細(xì)胞的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用

　　在內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤中，除乳腺癌細(xì)胞外，體內(nèi)外研究證明，羽扇豆醇對(duì)前列腺癌也具有抑制作用。Saleem等發(fā)現(xiàn)，羽扇豆醇對(duì)前列腺癌細(xì)胞株LNCaP和CWR22Rrl具有生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡作用，且呈劑量依賴關(guān)系，其機(jī)制主要是羽扇豆醇激活了fas受體介導(dǎo)的凋亡途徑。此外，羽扇豆醇對(duì)前列腺癌移植瘤生長(zhǎng)也有明顯的抑制作用。

　　目前的觀點(diǎn)是，羽扇豆醇抗前列腺癌的機(jī)制可能是通過(guò)雄激素抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)途徑發(fā)生。一項(xiàng)研究表明，經(jīng)雄激素預(yù)處理后的小鼠前列腺組織中，羽扇豆醇能夠抑制活性氧的產(chǎn)生和恢復(fù)消耗的抗氧化物酶。Saleem等正在進(jìn)行的研究顯示，羽扇豆醇作用于前列腺癌細(xì)胞的位點(diǎn)處于雄激素受體（AR）配體結(jié)合區(qū)。Siddique等認(rèn)為，羽扇豆醇是一個(gè)有效的AR抑制劑，發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇顯著抑制了前列腺癌細(xì)胞AR的轉(zhuǎn)錄活性和前列腺特異性抗原（PSA）的表達(dá)，羽扇豆醇與雄激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合AR，阻斷了AR與AR反應(yīng)基因的結(jié)合，抑制率靶基因?qū)�RNA聚合酶Ⅱ的招募。羽扇豆醇不但可以對(duì)雄激素依賴型細(xì)胞（ADPC）和趨勢(shì)耐受性細(xì)胞（CRPC）兩種前列腺癌細(xì)胞在裸鼠的致瘤力均有抑制作用，而且可以同時(shí)降低裸鼠血清和腫瘤組織PSA的水平。

　　還有研究認(rèn)為，羽扇豆醇對(duì)前列腺癌細(xì)胞的作用于Wnt/β-catenin 通路相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。此外，羽扇豆醇對(duì)前列腺癌的抑制作用可能與抑制細(xì)胞周期蛋白調(diào)節(jié)信號(hào)通路，主要還是延遲G2-M細(xì)胞周期有關(guān)。Saleem等觀察到，羽扇豆醇還作用于前列腺癌細(xì)胞的微管組裝和其調(diào)節(jié)分子蛋白Sathmin和Survivin等的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致G2-M細(xì)胞周期延遲。Prasad等研究也顯示，羽扇豆醇在前列腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)了G2-M細(xì)胞的周期延遲。

　　5 對(duì)胰腺癌的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用

　　胰腺癌惡性程度高，容易發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療效果欠佳，而對(duì)常規(guī)的放療和化療容易產(chǎn)生耐受，這些因素與Ras蛋白的畸變與多種信號(hào)通路的誘導(dǎo)激活以及胰腺癌細(xì)胞對(duì)凋亡的抵抗有關(guān)。Saleem等的一項(xiàng)研究表明，羽扇豆醇對(duì)胰腺癌有抑制生長(zhǎng)的作用，并且抑制Ras通路可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡。在這項(xiàng)研究中觀察了羽扇豆醇對(duì)人胰腺癌細(xì)胞株AsPC-1生長(zhǎng)抑制以及對(duì)Ras誘導(dǎo)的信號(hào)通路的改變和影響。結(jié)果表明，羽扇豆醇抑制了人胰腺癌細(xì)胞株AsPC-1的增殖和誘導(dǎo)了該細(xì)胞株的凋亡。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，羽扇豆醇顯著降低了Ras蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)了蛋白激酶Cα/鳥(niǎo)甘酸脫羥酶、PI3K/Akt和MAPK通路中多種信號(hào)分子的蛋白表達(dá)，顯著降低了NF-κB信號(hào)通路的活性。Saleem等的研究發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞的凋亡，還可作用于Panc-1、BxPC-3和AsPC+1等原癌基因；值得一提的是，相對(duì)于低侵襲性的Bx-PC-3包括野生型，羽扇豆醇高度惡性、高侵襲性的胰腺癌細(xì)胞包含突變的Kras基因更具特異性。

　　6 對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用

　　Lee等發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇在體內(nèi)外對(duì)肝癌啟動(dòng)細(xì)胞（tumor-initiating cell，T-IC）的自我更新能力具有抑制作用，此外，羽扇豆醇抑制了T-IC細(xì)胞在無(wú)胸腺裸鼠的致瘤能力，下調(diào)了T-IC細(xì)胞的標(biāo)志物CD133的表達(dá)水平。PTEN在T-IC的自我更新和對(duì)化療藥物抗藥性中具有關(guān)鍵作用。Lee等還發(fā)現(xiàn)，羽扇豆醇可通過(guò)PTEN-Akt-ABCG2途徑，使T-IC細(xì)胞對(duì)化療藥物具有增敏作用，因此，羽扇豆醇可能是肝癌治療的一個(gè)靶向藥物。另有研究發(fā)現(xiàn)，羽扇豆醇對(duì)肝癌細(xì)胞株SMMC7721具有生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡作用，機(jī)制可能是下調(diào)死亡受體DR3的表達(dá)。

　　7 對(duì)白血病細(xì)胞的抑制作用

　　羽扇豆醇對(duì)白血病細(xì)胞有生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡的作用。Miles等在1976年就發(fā)現(xiàn)。植物Sarracenia flava 根和葉的氯仿提取物對(duì)白血病細(xì)胞P-388顯示出抗癌活性，其中羽扇豆醇是抗癌活性的主要有效成分。Aratanechemuge等發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇誘導(dǎo)了人類髓樣白血病HL-60細(xì)胞株的凋亡。Hata等觀察了羽扇環(huán)三萜類對(duì)人類白血病細(xì)胞HL60、U937和K562的抗腫瘤作用，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，羽扇環(huán)C-17點(diǎn)羰基化對(duì)3種白血病細(xì)胞有顯著的生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡作用。因此認(rèn)為，羽扇豆醇對(duì)白血病細(xì)胞的抑制作用于羽扇環(huán)的羰基化有關(guān)。

　　8 對(duì)其他腫瘤的抑制作用

　　羽扇豆醇對(duì)頭頸腫瘤具有抑制作用。Lee等的一項(xiàng)研究顯示，羽扇豆醇單獨(dú)或與化療藥物聯(lián)合在頭頸腫瘤的治療中具有一定作用。這項(xiàng)研究表明，羽扇豆醇能使頭頸癌細(xì)胞死亡而正常舌成纖維細(xì)胞不受影響；一定劑量的羽扇豆醇不但抑制頭頸腫瘤生長(zhǎng)，而且可通過(guò)NF-κB途徑抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，在口舌基底細(xì)胞癌裸鼠模型中，研究顯示羽扇豆醇增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的化療敏感性。另外，有發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇對(duì)人卵巢癌細(xì)胞具有一定抑制作用。

　　9 結(jié)語(yǔ)

　　近年來(lái)發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇具有抗癌效應(yīng)，對(duì)機(jī)體器官和組織比如肝臟和心臟具有保護(hù)作用，表現(xiàn)出了對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性。雖然其抗腫瘤作用尚未得到臨床試驗(yàn)證實(shí)，但仍是一種具有極大潛力的抗癌物質(zhì)。（參考文獻(xiàn)：國(guó)際腫瘤學(xué)雜志2012年2月第39卷第2期《三萜類化合物羽扇豆醇的抗腫瘤作用》張琳 張有成）

TAG：羽扇豆醇 抗腫瘤藥 植物