肝癌分子靶向治療研究新進(jìn)展

來(lái)源：醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/10/29 11:04:00

    原發(fā)性肝癌是我國(guó)高發(fā)常見的惡性腫瘤,晚期患者的治療棘手。近年來(lái),分子靶向藥物開始試用于治療晚期肝癌,個(gè)別藥物取得了突破性進(jìn)展,這方面的內(nèi)容也成為2007年CSCO年會(huì)的熱點(diǎn)之一。

    分子靶向藥物主要包括表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、抗血管生成藥物和多激酶抑制劑。現(xiàn)將這些藥物治療晚期肝癌的研究進(jìn)展簡(jiǎn)要介紹如下。

   表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑

    作用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的靶向藥物目前主要包括大分子的單克隆抗體(如西妥昔單抗、尼妥珠單抗)和小分子的化合物(如吉非替尼、厄羅替尼)。

    臨床上試用吉非替尼治療肝癌的初步結(jié)果不佳,還需再觀察。在美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)E1203研究中,31例無(wú)法手術(shù)的晚期肝癌患者接受了吉非替尼治療。在中位隨訪了13.2個(gè)月后,患者的中位無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期和中位生存期分別為2.8個(gè)月和6.5個(gè)月,無(wú)完全緩解(CR),1例部分緩解(PR),7例疾病穩(wěn)定(SD)。該研究因未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)(4.5個(gè)月PFS率達(dá)63%)而停止了進(jìn)一步研究。

    臨床研究顯示,厄羅替尼對(duì)肝癌有一定的治療作用,其單藥或聯(lián)合其他藥物治療肝癌均值得進(jìn)一步研究。一項(xiàng)厄羅替尼治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床研究顯示,38例無(wú)法手術(shù)的晚期肝癌患者在接受厄羅替尼治療后,12例(32%)在6個(gè)月時(shí)仍沒(méi)有出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,其中3例(8%)達(dá)到PR并分別維持了2、10、11個(gè)月,19例(50%)病情穩(wěn)定(SD),中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為3.2個(gè)月,中位生存期為13月。

    目前只有西妥昔單抗單藥治療肝癌的研究,而西妥昔單抗在結(jié)直腸癌治療中的成功經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)我們:只有在與化療聯(lián)合使用時(shí),西妥昔單抗的效果才比較好,因此,未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步開展西妥昔單抗聯(lián)合新型細(xì)胞毒藥物如奧沙利鉑、吉西他濱和卡培他濱等治療肝癌的研究。Zhu等用西妥昔單抗單藥治療了30例晚期肝癌患者,無(wú)CR及PR,5例SD,所有患者的中位PFS期僅41天,中位生存期為157天,但患者耐受性良好。Gruenwald等的Ⅱ期臨床研究納入了32例患者。在27例可評(píng)價(jià)療效的患者中,12例(44.4%)SD,并持續(xù)8周。所有患者的中位TTP為8周,SD患者和進(jìn)展患者的TTP分別為22.5周和6.5周。該研究還發(fā)現(xiàn),P21和P27(兩種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制蛋白)的增加與TTP延長(zhǎng)相關(guān)。進(jìn)一步的研究將明確P21和P27是否可作為腫瘤反應(yīng)的早期分子標(biāo)記,用來(lái)選擇對(duì)西妥昔單抗治療的優(yōu)勢(shì)人群。

    古巴學(xué)者正在開展尼妥珠單抗聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。初步結(jié)果顯示,5例可評(píng)價(jià)療效的患者治療后均存活1年以上,目前3例仍存活,其中1例正在等待肝移植手術(shù),2例正過(guò)著高質(zhì)量的生活。

   抗血管生成制劑

    肝癌是典型的富血管腫瘤,抗腫瘤血管生成對(duì)于肝癌治療具有很大的實(shí)用性。

    貝伐單抗在貝伐單抗單藥治療晚期肝癌方面,Schwartz等報(bào)告,13例晚期肝癌患者接受貝伐單抗單藥治療,2例PR,9例SD超過(guò)4個(gè)月,其中1例患者SD時(shí)間維持了12.7個(gè)月。Malka等的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示,30例晚期肝癌患者接受貝伐單抗治療,在24例可評(píng)估療效的患者中,3例PR,13例SD,其中7例SD超過(guò)16周。

    貝伐單抗聯(lián)合化療也是目前晚期肝癌的治療熱點(diǎn)。Zhu等應(yīng)用GEMOX-B方案治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床研究共納入33例患者,其中30例可評(píng)估療效,有效率為20%,另外27%的患者SD,中位生存期為9.6個(gè)月,中位PFS期為5.3個(gè)月,3個(gè)月和6個(gè)月的PFS率分別為70%與48%。Sun等采用XELOX方案聯(lián)合貝伐單抗治療了30例進(jìn)展期肝癌患者,平均治療8個(gè)周期,3例PR,21例SD,平均PFS期為5.4個(gè)月,3個(gè)月和6個(gè)月的PFS率分別為70%和40%。

    在分子靶向藥物聯(lián)合治療方面,Thomas等報(bào)告了貝伐單抗聯(lián)合厄羅替尼治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果:目前已入組29例晚期肝癌患者,在27例可評(píng)估的患者中,1例經(jīng)治療達(dá)到經(jīng)確認(rèn)的CR,5例PR(其中4例經(jīng)確認(rèn)),9例患者SD超過(guò)16周。該研究還在進(jìn)行之中。

    沙利度胺 Fazio等用沙利度胺(200 mg/d,持續(xù)口服)治療了19例晚期肝癌患者,半年P(guān)FS率達(dá)到41%,最常見的2/3度毒性反應(yīng)為便秘(50%)和嗜睡(18%)。

    Chuah等的一項(xiàng)沙利度胺治療晚期肝癌的多中心Ⅱ期臨床研究共納入了37例患者,沙利度胺用量從100 mg/d開始,每周增加100 mg,根據(jù)個(gè)體耐受性,最大劑量可增至800 mg/d(平均用量為400 mg/d)。結(jié)果顯示,PR 1例,SD 6例,最常見不良反應(yīng)為嗜睡(84%)和乏力(73% )。

    Chiou等在對(duì)接受沙利度胺治療的42例肝癌患者的資料進(jìn)行回顧性分析后,認(rèn)為沙利度胺有可能對(duì)早期、腫塊直徑較小的肝癌具有較好的療效,特別是合并有肝硬化基礎(chǔ)疾病的,并推薦以200 mg/d的劑量長(zhǎng)期維持治療。

    綜上所述,沙利度胺對(duì)肝癌確有一定的治療作用,耐受性較好,未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步觀察其聯(lián)合其他化療藥物或分子靶向藥物的療效。

   多激酶抑制劑

    索拉非尼在索拉非尼的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,Strumberg等在晚期肝癌患者中觀察到1例經(jīng)確認(rèn)的PR患者。在另外一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合多柔比星治療晚期腫瘤的Ⅰ期臨床研究中,4例肝癌患者治療的結(jié)果為SD,并且SD維持的時(shí)間均達(dá)到1年以上。

    美國(guó)Memorial Sloan-Kettering癌癥中心Abou-Alfa牽頭進(jìn)行的一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅱ期臨床研究共納入了147例晚期肝癌患者。在137例可評(píng)估的患者中,PR 3例(2.2%),輕微緩解(MR)5例(5.8%),SD≥16周46例(33.6%),中位TTP與總生存期分別為4.2個(gè)月與9.2個(gè)月。該研究還發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(pERK)水平高者對(duì)索拉非尼應(yīng)答好,治療前腫瘤表達(dá)高水平pERK者的TTP也較長(zhǎng),提示pERK可能是索拉非尼有效的一種生物標(biāo)志物。另外,值得提出的是,部分患者雖然腫瘤在緩慢、持續(xù)增大,但腫瘤中心已出現(xiàn)明顯壞死區(qū)域并且增大,這給傳統(tǒng)腫瘤治療評(píng)價(jià)體系提出了新的問(wèn)題。

    SHARP研究顯示,索拉非尼組和對(duì)照組的中位生存期分別為10.1個(gè)月和7.9個(gè)月,癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP)無(wú)顯著性差異,TTP分別為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月,疾病控制率(DCR)分別為43%和32%。索拉非尼是第一個(gè)可以改善晚期肝癌生存期的藥物,鑒于目前對(duì)于晚期肝癌還沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的治療藥物,該研究的結(jié)果意義重大,而索拉非尼將被確立成為晚期肝癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

    一項(xiàng)正在亞太地區(qū)進(jìn)行的多中心Ⅲ期臨床研究(11849 Oriental研究),旨在探討索拉非尼對(duì)亞洲人群肝癌的治療情況,現(xiàn)已知道獲得了與SHARP研究一致的結(jié)果,最終數(shù)據(jù)不久將發(fā)表。

    目前正在進(jìn)行中的研究有:在日本進(jìn)行的比較TACE后加索拉非尼與TACE后加安慰劑的Ⅲ期臨床研究,以及比較索拉非尼聯(lián)合多柔比星與多柔比星單藥治療晚期肝癌的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(Global study 11546)等。

    舒尼替尼 Zhu等的一項(xiàng)舒尼替尼治療進(jìn)展期肝癌的Ⅱ期臨床研究顯示,在自2006年2月入組的19例患者中,PR 1例,超過(guò)12周SD 8例,目前還有8例正在繼續(xù)接受治療,且患者對(duì)舒尼替尼的耐受性良好。上述初步研究結(jié)果提示,舒尼替尼具有一定的抗肝癌活性,值得進(jìn)一步研究。

    腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的、多因素、多途徑、交叉對(duì)話的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),因此針對(duì)某一個(gè)單一靶點(diǎn)往往不足以遏制腫瘤的進(jìn)展。SHARP研究的結(jié)果也證實(shí)了多靶點(diǎn)抑制劑的良好效果,因此聯(lián)合不同作用途徑和機(jī)制的藥物多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷信號(hào)傳導(dǎo)、抑制腫瘤生長(zhǎng)將是今后一個(gè)重要的研究方向。未來(lái)應(yīng)重點(diǎn)研究不同分子靶向藥物之間的互相聯(lián)合,如多激酶抑制劑索拉非尼聯(lián)合抗血管形成藥物(貝伐單抗、重組人血管內(nèi)皮抑素及沙利度胺)或EGFR抑制劑(西妥昔單抗及尼妥珠單抗),或者分子靶向藥物聯(lián)合新型細(xì)胞毒化療藥物(如吉西他濱、奧沙利鉑及卡培他濱),通過(guò)規(guī)范的臨床試驗(yàn)明確聯(lián)合治療的最佳用法、用量和療程等,尋求治療晚期肝癌的高效方案。

    另外,針對(duì)個(gè)體差異和遺傳多態(tài)性的存在,就像目前已經(jīng)在進(jìn)行的許多研究一樣,應(yīng)該積極尋找可以預(yù)測(cè)不同分子靶向藥物療效的分子生物學(xué)標(biāo)記,找準(zhǔn)靶點(diǎn)、選對(duì)患者,對(duì)特定的腫瘤患者實(shí)施“量體裁衣”的個(gè)體化治療,以最小的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)獲得最佳的治療效果。

    分子靶向治療的時(shí)代才剛剛開始,在這一類藥物的最佳使用方法、時(shí)機(jī)、毒性反應(yīng)和恰當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)體系等方面,都還有許多空白等待填補(bǔ)。

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