【摘要】作為肺癌驅(qū)動基因之一的突變表皮生長因子受體(EGFR)的發(fā)現(xiàn)開啟了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)靶向治療之門。繼EGFR后發(fā)現(xiàn)了更多肺癌相關(guān)驅(qū)動基因，并可成為NSCLC新的治療靶點（如ALK，ROS1，RET，KRAS，HER2，BRAF，PIK3CA，MEKI/2，MET等）。本文對新發(fā)現(xiàn)靶點及針對這些靶點的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

　　2002年，第1個針對表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的小分子抑制劑吉非替尼上市，時隔10年，涉及EGFR-TKIs治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的各類研究層見疊出，證據(jù)亦越來越多。各類指南推薦的TKIs治療范圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療、一線治療，甚至維持治療。毫不夸張，EGFR-TKIs不僅引領(lǐng)了肺癌分子靶向治療的趨勢和潮流，也無可爭辯的成為肺癌個體化治療的成功典范。那么在未來10年、20年，EGFR-TKIs是否仍為一枝獨秀？還是會引來肺癌分子靶向治療領(lǐng)域的滿園春色，百花齊放？

　　值得欣喜的是，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，繼EGFR后更多肺癌相關(guān)驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)，NSCLC的分子分型日漸清晰。2011年ASCO年會上，Kris等報道了肺癌突變聯(lián)盟(LCMC)的一組數(shù)：該研究入組了830例PS0~2的III b~IV期肺腺癌患者，對其中516例腫瘤樣本進(jìn)行了全面檢測。結(jié)果顯示，60%(252/442)的肺癌患者有驅(qū)動基因突變，95%的分子突變相互排斥。隨之在2012年的ASCO年會上，Paik等運用FISH，IHC和高通量測序多種方法檢測了肺鱗癌驅(qū)動基因變異情況。結(jié)果顯示，52例患者中，60%的鱗癌標(biāo)本中檢測到基因活化突變，其中25%出現(xiàn)FGFR1擴(kuò)增，17%有PTEN突變，11%有PTEN缺失，PIK3CA突變8%，KRAS突變2%。目前，針對NSCLC已知驅(qū)動基因及相關(guān)信號通路的靶向新藥相繼進(jìn)入臨床研究，這些充分顯示了EGFR后時代NSCLC分子靶向治療的勃勃生機(jī)和希望。

　　1 EML4-ALK融合及耐藥
　　棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣(EML4)編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶(ALK)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，重排為EML4-ALK，導(dǎo)致異常酪氨酸激酶表達(dá)。2007年Soda等首次在非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后標(biāo)本中檢測到EML4-ALK重排融合。在未經(jīng)所選擇的NSCLC中，EML4-ALK陽性檢出率較低，約1.5%~6.7%。Shaw等研究表明，在限定篩選條件的人群中，EML4-ALK融合比例增高，如不吸煙或僅少量吸煙且無EGFR突變者，EML4-ALK陽性率高達(dá)33%，這也是迄今報道EML4-ALK檢出率最高人群。這項研究的結(jié)果提示，上述這些EGFR-TKIs治療優(yōu)勢而不敏感人群實質(zhì)上蘊(yùn)藏著新的分子事件。

　　2010年ASCO會議上報道的I期臨床研究結(jié)果顯示，82例存在EML4-ALK融合的NSCLC患者接受crizotinib治療(250 mg，bid)，90%出現(xiàn)腫瘤縮小，57%的患者獲得客觀緩解。2011年ASCO會議上，Shaw等更新了I期研究的生存數(shù)據(jù)：82例接受crizotinib治療的患者，1年生存率為77%，2年生存率為64%，中位OS尚未達(dá)到。鑒于這種不俗的療效和輕微的不良反應(yīng)，EML4-ALK融合的發(fā)現(xiàn)與治療突破被評為2011年臨床腫瘤界十大進(jìn)展之一，而美國FDA于2011年8月26日批準(zhǔn)crizotinib上市，用于治療ALK融合的NSCLC患者。2012年NCCN更新之一即為：對于非鱗NSCLC患者，一線治療時建議檢測EML4-ALK，若為陽性，推薦接受crizotinib治療。A8081005研究針對化療失敗并檢測到EML4-ALK融合的NSCLC患者，已于2012年4月份結(jié)束招募，全球共隨機(jī)818例，陽性率為20.8%(818/3927)。2012年的ASCO年會上報道了最新的有效性及安全性數(shù)據(jù)：中為治療周期25周，ORR為53%，12周的DCR為85%，中位PFS 8.5個月。常見的不良反應(yīng)為視覺異常(50%)，惡心(46%)，嘔吐(39%)，腹瀉(35%，多為1~2級)。有146例患者在PD后仍繼續(xù)crizotinib治療，多為單器官病灶的進(jìn)展。53%的患者PD后crizotinib治療超過2周，中位PD后治療時間為10周，大多數(shù)患者有較好的體力狀況。進(jìn)展后仍給予靶向藥物并加強(qiáng)局部病灶治療是“個體化治療”的表現(xiàn)，患者仍可從中獲益。

　　雖然crizotinib治療有較快的緩解和較長的PFS，仍不可避免地出現(xiàn)耐藥。Katayama等分析了ALK抑制劑的耐藥機(jī)制，該研究對18例出現(xiàn)crizotinib耐藥患者的標(biāo)本進(jìn)行了分子檢測，發(fā)現(xiàn)耐藥與一系列不同的激酶區(qū)域突變相關(guān)，包括：ALK融合拷貝數(shù)增加(copy number gain，CNG)、同一細(xì)胞再次出現(xiàn)原癌基因表達(dá)或不同細(xì)胞檢測到原癌基因。克服或逆轉(zhuǎn)耐藥需要區(qū)分耐藥與ALK區(qū)域的繼發(fā)性突變或拷貝數(shù)增加相關(guān)，還是與原發(fā)或繼發(fā)原癌驅(qū)動基因表達(dá)有關(guān)。

　　研究人員積極尋找能夠逆轉(zhuǎn)ALK抑制劑耐藥的新藥，LDK378(Novartis研發(fā))有望成為其中之一。Mehra報道了一項I期臨床研究：56例患者（ALK陽性的各類實體瘤患者，包括肺癌），在之前的治療失敗后給予LDK-378治療，評估其安全性、耐受性和初步療效。結(jié)果令人鼓舞，LDK-378的劑量從50 mg•d-1遞增到750 mg•d-1，絕大多數(shù)患者能夠耐受750 mg•d-1，主要的不良反應(yīng)為輕微的惡心(59%)。嘔吐(54%)、腹瀉(48%)、乏力(21%)、呼吸困難(12%)。嚴(yán)重不良事件包括轉(zhuǎn)氨酶升高、嘔吐、脫水和間質(zhì)性肺病，各1例，在停藥后緩解。這部分患者的中位年齡為53歲(22~78)，66%為女性，89%為NSCLC，7%為乳腺癌，4%為其他類腫瘤。接受治療的周期為1~53周，目前仍有64%的患者仍在接受治療。有66%的患者既往接受過crizotinib治療。值得注意的是，26例先前接受過crizotinib治療的NSCLC患者，給予LDK378（400 mg•d-1或更高劑量），總體有效率達(dá)81%。共有33例NSCLC患者至少接受400 mg•d-1的LDK378治療，客觀緩解率為67%，在最大耐受劑量750 mg•d-1時，對腦轉(zhuǎn)移也有效，但是這一顯著的療效在其它類型腫瘤未觀察到。這一研究的結(jié)果有望部分解決ALK陽性患者出現(xiàn)耐藥后的治療困局，期待更大規(guī)模的臨床研究。

　　2 ROS1（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，c-ros原癌基因1酪氨酸激酶）
　　Bergethon等研究發(fā)現(xiàn)，ROS1重排或許是一種新的NSCLC分型。該研究篩選了4家中心的1073例肺癌標(biāo)本，用FISH方法檢測是否存在ROS1或ALK重排。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有1.7%(18/1073)存在ROS1重排，2.9%(31/1073)有ALK重排。與ROS1陰性的患者相比，陽性患者更年輕，幾乎從不吸煙（P＜0.001），所有ROS1陽性的患者均為腺癌，傾向于高分化，但是無論ROS1是否發(fā)生重排，患者在總生存上尚無明顯差異。

　　Shaw等在2012年ASCO年會上報道了crizotinib治療ROS1陽性NSCLC患者的初步療效。該研究入組15例患者，中位年齡54歲，均為腺癌，12例患者既往接受過≥1次抗腫瘤治療。目前有14例可評價療效，還有12例患者仍在治療中。治療的中位時間為26.0周，有效率57.1%（8/14，7例FR，1例CR），8周疾病控制率為79%。除了輕微的視覺障礙外，最常見的不良反應(yīng)（≥10%患者）為一過性肝酶升高，腹瀉，血管神經(jīng)性水腫，味覺異常，惡心，嘔吐，中性粒細(xì)胞減少，竇性心動過緩。4例患者出現(xiàn)3級毒性：中性粒細(xì)胞減少、低磷血癥、堿性磷酸酶升高、ALT升高。

　　盡管ROS1重排提示了一種新的NSCLC亞型，但是對其正常功能并非十分清楚。在細(xì)胞水平上，ROS1激活信號通路與其他酪氨酸激酶共享受體。在腫瘤患者中，染色體的重排是ROS1活化的首要機(jī)制，而原癌基因形式的ROS1被看做是激活與惡性腫瘤形成相關(guān)的下游信號通路物質(zhì)。因此初步認(rèn)為，ROS1基因可能參與了肺癌發(fā)生的過程，又因為其發(fā)生重排而成為crizotinib的治療靶點。

　　3 RET
　　在crizotinib的研發(fā)過程中，曾經(jīng)對數(shù)百個基因突變或基因重排進(jìn)行篩選，RET基因即為其中之一。最近，Takeuchi等發(fā)表在《Nature Medicine》的文章指出：通過對1529例肺癌標(biāo)本的檢測，發(fā)現(xiàn)44例ALK重排，13例ROS1重排，14例RET重排。Lipson等檢測了561例肺腺癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)11例（2.0%）KIF5B-RET基因重排。目前尚無臨床研究證明crizotinib對RET重排患者是否同樣治療敏感，作為一個新的分子事件，期待更多深入的研究。

　　凡德他尼（vandetanib，ZD6474）是VEGFR，EGFR和RET信號通路的抑制劑。Lee等設(shè)計了ZEPHYR研究（Study 44），符合條件的患者按2：1的比例被隨機(jī)分為凡德他尼組（300 mg•d-1）和安慰劑組，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不能耐受的毒性反應(yīng)。主要研究指標(biāo)為總生存率。中位總生存期分別為8.5和7.8個月，凡德他尼組總生存率并不優(yōu)于安慰劑組（危險比=0.95，95.2% CI 0.81~1.11，P=0.527）。凡德他尼組無進(jìn)展生存率（危險比=0.63，P＜0.001）和客觀緩解率（2.6%和0.7%；P=0.028）優(yōu)于安慰劑組。凡德他尼300 mg的不良事件發(fā)生率與既往非小細(xì)胞肺癌研究報道的基本一致；常見的不良事件凡德他尼組多于安慰劑組，包括腹瀉（46% vs 11%）、皮疹（42% vs 11%）和高血壓（26% vs 3%）。

　　本中心治療過1例三線接受凡德他尼治療并長期獲益的患者。該患者為45歲的男性，既往有吸煙史（25年，每天3支），一線、二線化療均2周期后病情進(jìn)展，三線入組Study 57研究（凡德他尼對照厄洛替尼，雙盲、隨機(jī)、對照、多中心、III期臨床研究）。于2007年9月5日起口服靶向藥物（300 mg•d-1），服藥d 7出現(xiàn)III度腹瀉，停藥并給予對癥治療，恢復(fù)后于d 13開始減量（200 mg•d-1）繼續(xù)服藥。服藥4周時評價療效PR，至今定期復(fù)查，維持PR狀態(tài)已達(dá)4年10個月。Study 57研究于2009年11月25日揭盲，患者接受的治療藥物為凡德他尼。彼時尚不得知患者的基因突變狀態(tài)，對其腫瘤標(biāo)本的進(jìn)一步分析有望解釋凡德他尼長期獲益的原因。

　　4 PI3K/Akt/mTOR
　　磷酸肌醇激酶（PI3K）激活后產(chǎn)生磷脂酰肌醇三磷酸酯，后者作為第二信使導(dǎo)致Akt的活化，進(jìn)而與多種底物作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移。PI3K信號通路參與了體內(nèi)多種腫瘤的發(fā)生（如肺癌。腸癌、乳腺癌、前列腺癌等），對于NSCLC而言，PIK3CA的突變或異常擴(kuò)增率約為5%~7%，鱗癌和非鱗癌略有不同，鱗癌比例稍高，約10%，非鱗癌約2%~5%。

　　目前， PI3K/Akt/mTOR抑制劑尚在臨床試驗階段，代表藥物有BKM-120，BEZ235，XL-147等。BKM120是一個口服的Pan-class1 PI3K抑制劑，臨床前和I期臨床研究顯示其對PI3KCA突變或擴(kuò)增，PTEN突變或缺失的惡性腫瘤具有抗瘤活性。正在開展的D2201研究擬在一線化療失敗的PIK3CA或PTEN突變的NSCLC患者中，比較BKM120對照多西他賽或培美曲塞的療效和安全性。目前尚無進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)發(fā)表。

　　5 c-MET擴(kuò)增
　　研究顯示，MET基因擴(kuò)增能激活ErbB3/PI3K/AKT信號途徑，引發(fā)對EGFR激酶抑制劑的耐藥。由于c-MET基因擴(kuò)增和NSCLC預(yù)后不良以及對EGFR抑制劑如厄洛替尼耐藥相關(guān)，c-MET受體酪氨酸激酶成為了NSCLC治療中受關(guān)注的抗癌靶點。目前針對MET的小分子抑制劑已進(jìn)入II/III期臨床研究。

　　ARQ197是一種新型的選擇性c-MET抑制劑。2011年發(fā)表于JCO的研究顯示，厄洛替尼+ARQ197組患者的中位無進(jìn)展生存期為16.1周，而厄洛替尼+安慰劑組為9.7周（HR=0.81，P=0.24，校正HR=0.68，P＜0.05）。非鱗癌、EGFR基因為野生型及K-RAS基因突變陽性的患者其PFS顯著優(yōu)于其他患者，兩組患者的不良反應(yīng)無顯著差異。后續(xù)34例厄洛替尼治療失敗的患者交叉到厄洛替尼聯(lián)合ARQ197治療組，在23例可評價療效的患者中出現(xiàn)2例PR，9例SD。其中2例PR患者均有c-MET擴(kuò)增，說明TKIs失敗的患者用c-MET小分子抑制劑是合理的選擇。

　　MetMAb是能特異性結(jié)合Met受體的單價單克隆抗體，2011年ASCO年會公布了OAM4458g的研究結(jié)果顯示，MetMab聯(lián)合特羅凱可顯著提高c-Met表達(dá)陽性NSCLC患者的PFS和OS，使這類患者死亡風(fēng)險降低近3倍。Met FISH +/IHC +和Met FISH -/IHC +的患者同樣獲益，提示IHC結(jié)果是MetMAb療效預(yù)測的敏感指標(biāo)。目前相應(yīng)的III期臨床研究正在進(jìn)行。

　　6 Ras-Raf-MEK
　　最初，Raf作為一種獨特的癌基因被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過大量研究，確立了其在Ras-Raf-MEK-ERK經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的地位。Ras-Raf-MEK-ERK通路是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡等生物學(xué)過程的一條重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。這條通路上針對MEK靶點的研究較多，進(jìn)入臨床研究階段的MEK激酶抑制劑有AZD6244和GSK1120212等藥物。

　　AZD6244（selumetinib）是RAS/RAF/ERK通路的小分子MEK1/2抑制劑，它在包括細(xì)胞增殖、凋亡和代謝功能等方面起著重要的調(diào)節(jié)作用。II期臨床研究方案設(shè)計為：比較AZD6244對照培美曲塞在1~2個化療方案失敗的NSCLC中的安全性和有效性。該研究篩選BRAF或MEK突變的NSCLC患者共96例，84例隨機(jī)分組，試驗組（n=40）口服AZD6244（100 mg，bid），對照組（n=44）接受培美曲塞單藥治療（500 mg•m-2，d 1）。結(jié)果顯示，兩組的PFS無顯著差異（67 d vs 90 d，HR=1.08，P=0.79）；AZD6244組最常見的不良的反應(yīng)為痤瘡樣皮炎、腹瀉、惡心、嘔吐；在非選擇的NSCLC患者中，AZD6244單藥并不優(yōu)于培美曲塞。這項II期研究的結(jié)果提示，基于臨床前數(shù)據(jù)及部分臨床觀察，對AZD6244更進(jìn)一步的研發(fā)應(yīng)該集中于BRAF或RAS突變陽性的患者。

　　K-RAS突變是NSCLC獨立的預(yù)后因子，這部分患者對EGFR-TKIs天然耐藥，化療的效果亦不理想。針對K-RAS突變患者的治療期待突破。研究表明，AZD6244聯(lián)合多西他賽對體外荷瘤小鼠有明顯的抑瘤作用，體內(nèi)抑瘤作用如何有待設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗。Janne在2012年ASCO年會上報告了II期試驗的結(jié)果：該研究對AZD6244（selumetinib/ARRY-142886）聯(lián)合應(yīng)用多西他賽與單用多西他賽進(jìn)行了療效比較，研究對象為87例存在K-RAS基因突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，且其均需接受二線化療，AZD6244+聯(lián)合多西他賽組44例（試驗組），單用多西他賽組43例（對照組）。該研究顯示，AZD6244聯(lián)合應(yīng)用多西他賽組與單用多西他賽組比較，試驗組的無進(jìn)展生存期、客觀反映率、6月內(nèi)無進(jìn)展生存期和總體存活率均高于對照組。與對照組相比，試驗組的3~4級中性粒細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少以及1~2級腹瀉發(fā)生率增加。試驗組的總體存活率高于對照組（9.4 vs 5.2個月；中位隨訪期為219 d），但無統(tǒng)計學(xué)差異。所有的次要研究終點，包括ORR（試驗組33%，對照組0%；P＜0.0001）和PFS（試驗組5.3個月，對照組2.1個月；HR=0.58；80% CI 0.42，0.79；單側(cè)P=0.0138），試驗組均優(yōu)于對照組。

　　該研究是目前已完成的首項采用絲裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制治療存在K-RAS基因突變的晚期NSCLC患者的隨機(jī)對照試驗。通過ORR和PFS證明了靶向治療K-RAS基因突型肺癌的臨床療效。

　　GSK1120212也是一個倍受關(guān)注的MEK抑制劑，正在開展或待開展的研究有23項，其中肺癌相關(guān)5項，但是目前尚未發(fā)表正式研究結(jié)果。

　　Bedard報道了1項lb、開放、多中心、劑量遞增的臨床研究：口服pan-PI3K抑制劑B-KM120聯(lián)合口服MEK1/2抑制劑GSK1120212治療RAS/RAF突變的進(jìn)展期實體瘤患者。研究目的：確定最大耐受劑量及II期臨床研究的劑量。次要研究目的包括安全性、耐受性、PK及有效性。目前49例患者入組，6例患者出現(xiàn)劑量限制毒性，停藥后緩解。3級劑量限制毒性包括：口腔炎3例、吞咽困難1例、左室射血分?jǐn)?shù)降低1例、CK升高1例、惡心1例、厭食1例。聯(lián)合用藥的最大耐受劑量尚未觀察到。有效性數(shù)據(jù)尚未發(fā)表，具體肺癌相關(guān)的數(shù)據(jù)作者亦未見報道。

　　7 ErbB信號通路
　　ErbB家族包括4個成員：EGFR（ErbB1或Her-1），Her-2（ErbB2），Her-3（ErbB3）和Her-4（ErbB4）。EGFR分為細(xì)胞外的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、疏水的跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。EGFR與EGF、轉(zhuǎn)化生長因子α（TGFα）或神經(jīng)生長因子等配體結(jié)合后，形成同源二聚體，有時也可與ErbB家族其他成員形成異源二聚體。使細(xì)胞內(nèi)的5個酪氨酸殘基自身磷酸化，活化Ras-Raf-MAPK，ERK1，ERK2，PI3K-AKT，JNK等信號傳導(dǎo)途徑，引發(fā)基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、DNA合成，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、黏附、血管新生和凋亡抑制。已知62%的NSCLC過表達(dá)EGFR，而且多數(shù)NSCLC的癌組織表達(dá)EGF和TGF-α等配體。吉非替尼及厄洛替尼均為HER1抑制劑，其對EGFR的抑制是可逆的，目前不可逆的H-ER1/HER2雙重抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床研究并有了初步結(jié)果。

　　BIBW2992（Tovok，afatinib，阿法替尼）為雙重不可逆轉(zhuǎn)酪氨酸激酶抑制劑，以表皮生長因子受體（EGFR/HER1）和人類表皮受體2（HER2）酪氨酸激酶為治療靶點，其通過不可逆地與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤作用。前期臨床研究結(jié)果顯示EGFR基因突變陽性的患者對EGFR-TKIs藥物耐藥后，BIBW2992對其仍有抗腫瘤活性的潛力。

　　Yang等開展的臨床研究LUX-Lung 3的結(jié)果同樣引人矚目。LUX-Lung 3是1項大規(guī)模、隨機(jī)、開放標(biāo)記的III期注冊研究，旨在比較阿法替尼與培美曲塞和順鉑作為一線治療應(yīng)用于EGFR突變的III b~IV期NSCLC患者的有效性。全球范圍內(nèi)共入組345例EGFR突變陽性的NSCLC患者。中位年齡61歲，68%的患者從不吸煙，91%為IV期患者。Afatinib組229例，PC化療組111例（q21d，最多化療6個周期），主要終點是無進(jìn)展生存期（PFS）。阿法替尼組的PFS為11.1個月，而PC化療組患者的PFS為6.9個月，P=0.0004。而那些伴有最為常見的EGFR突變類型（dell9和L858R，占所有EGFR突變的90%）的患者中，阿法替尼組的PFS超過了1年（13.6個月），而對照組PFS為6.9個月（P＜0.0001）。阿法替尼組中最常見的藥物相關(guān)性不良事件是腹瀉（95%）、皮疹（62%）、和甲溝炎（57%）。化療組中最常見藥物相關(guān)性不良事件是惡心（66%）、食欲下降（53%）和嘔吐（42%）。與治療相關(guān)的停藥率較低（阿法替尼組停藥率為8%；化療組為12%）。

　　與阿法替尼有關(guān)的臨床研究還有：LUX-Lung 7（1項II b期臨床研究，旨在評估阿法替尼相較吉非替尼作為一線治療應(yīng)用于EGFR突變陽性的NSCLC患者的效果）、LUX-Lung 8（1項III期臨床研究，旨在就阿法替尼和厄洛替尼作為二線治療應(yīng)用于鱗狀細(xì)胞肺癌的效果進(jìn)行頭對頭比較）等。目前尚未有結(jié)果發(fā)表。

　　PF299804（dacomitinib）是另一種新的pan-HER小分子抑制劑其通過不可逆地與HER-1、HER-2、HER-4結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤作用。一項II期臨床研究納入了K-RAS野生型的NSCLC患者，之前接受過≥1次化療并且厄洛替尼治療失敗。結(jié)果顯示，62例可評價的患者中，3例PR，35例SD。常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括1~2級的腹瀉（86%），乏力（40%），皮疹（45%），口腔炎/黏膜炎癥（23%）等。Kris等在2012年的ASCO年會上報道了PF-299804用于一線治療EGFR突變型NSCLC患者的安全性和療效。該研究共納入53例EGFR突變的患者，其中敏感突變46例，不敏感突變7例。總體有效率為67.9%（36/53），DCR為83.0%（44/53）。初步的PFS為17.0個月，常見的不良反應(yīng)與之前報道相似（如痤瘡樣皮疹和腹瀉），3例患者因相關(guān)毒性而停藥，未發(fā)生治療相關(guān)死亡。目前尚無OS數(shù)據(jù)。

　　8 結(jié)語
　　作為肺癌驅(qū)動基因之一的突變EGFR的發(fā)現(xiàn)成功開啟了NSCLC靶向治療之門。近期的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果提示：更多的NSCLC新靶點（ALK，ROS1，RET，KRAS，HER2，BRAF，PIK3CA，MEKI，NRAS，MET等）被發(fā)現(xiàn)，隨之針對性的靶向藥亦正逐步推向臨床。盡管前進(jìn)路上有更多的未知和不確定，仍然有理由相信，在未來NSCLC的治療體系中，基于分子分型進(jìn)行針對性的分子靶向治療將成為肺癌個體化治療的核心。（來源：中國新藥雜志 2012年第21卷第17期 《表皮生長因子受體后時代非小細(xì)胞肺癌新靶點及治療進(jìn)展》李曉燕，劉曉倩）

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