中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移研究現(xiàn)狀與展望

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007/11/19 17:28:00

中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移研究現(xiàn)狀與展望

　　腫瘤轉(zhuǎn)移（Metastasis）是一個多環(huán)節(jié)，多因素參與的連續(xù)復(fù)雜過程，是惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征之一，是決定癌癥預(yù)后的關(guān)鍵因素。腫瘤轉(zhuǎn)移時，原發(fā)腫瘤細胞必須先脫離原發(fā)部位，侵入胞外機質(zhì)（ECM）與基底膜（BM），和ECM中的一些大分子蛋白粘附，并激活細胞合成分泌各種降解酶類，降解BM與ECM而移動并穿過ECM，侵入脈管壁進入循環(huán)，在循環(huán)中運行并逃避免疫系統(tǒng)攻擊，再穿出脈管壁達到繼發(fā)部位形成克隆，增殖形成轉(zhuǎn)移灶，腫瘤間質(zhì)內(nèi)新血營生成，轉(zhuǎn)移瘤迅速增殖生長[1]。有人統(tǒng)計，60%的腫瘤患者就診時已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，8.6%腫瘤患者外周血能查見腫瘤細胞抗腫瘤轉(zhuǎn)移也是通過影響一個或多個特點來實現(xiàn)的，近年來，隨著手術(shù)、化療及檢測水平的提高，原發(fā)灶處理水平提高較快，臨床防轉(zhuǎn)移還有許多工作要做。中藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移方面取得了較大的進展，現(xiàn)就其研究現(xiàn)狀綜述于下，并對其發(fā)展作一展望，以期為中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移提供新的思路。

　　一．祖國醫(yī)學(xué)對腫瘤轉(zhuǎn)移的認識：

　　祖國醫(yī)學(xué)有幾千年的歷史，早在殷墟甲骨文就有“瘤”的記載，文獻中還有繭唇、舌、失榮、石癭、噎嗝、反胃、乳巖、積聚、腸、肺積、伏梁、翻花瘡等記錄。

　　氣滯血瘀，痰毒凝聚而成，表現(xiàn)為局部應(yīng)實，全身屬虛的本虛標(biāo)實病癥。隨著病情的進一步發(fā)展，痰毒瘀結(jié)愈盛，加之治療時攻伐太過，正氣虧虛日甚，促進腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。如《內(nèi)經(jīng)》曰：“八風(fēng)客于經(jīng)絡(luò)……之中，為瘤病者也”�！胺e之所生，得寒乃成積也”�！端貑枴吩疲骸靶爸鶞�，其氣必虛”�！夺t(yī)宗必讀》言：“凡人格息失宜，起居失常，易為六淫所侵”。外邪一旦侵入肌體，客于經(jīng)絡(luò)，留滯不去，及由表及里，由外如內(nèi)，不但營衛(wèi)不和，且可直接影響臟腑功能。朱震亨認為乳巖由于“憂憤郁悶，朝夕積累，脾氣消阻，肝氣橫逆”所致。《明•李挺》言：“郁結(jié)傷脾，肌肉消薄，與外邪相搏而成肉瘤�！睂δ[瘤轉(zhuǎn)移的認識，早在《難經(jīng)•七十七難》中有：“所謂治未病者，具肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾，故先實脾氣，無令得受肝之邪，故曰治未病焉”。認為癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，原“伏邪”、“余毒”。正如《瘟疫論》“若無故自發(fā)者，以伏邪未盡”。《醫(yī)宗必讀》云：“正與邪氣，勢不兩立。若低昂然，一勝則一負，邪氣日清，不攻去之，喪之及也”，提示正不抑邪是癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵�！梆B(yǎng)正積自除”、“祛邪助瘤消”，對提高治療效果，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有積極效果。
　　徐氏[2]認為，機體免疫功能低下是惡性腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，免疫功能低下，按中醫(yī)辨證可分為氣虛、陰虛、氣陰兩虛等型。益氣養(yǎng)陰，健脾扶正，可調(diào)整陰陽，提高癌癥患者的免疫功能和降低腫瘤細胞表面活性。邱氏[3]認為，消化道腫瘤多處于脾虛狀態(tài)，脾虛與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，健脾益氣可控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，正氣虛，正不抑邪是癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的決定因素，扶正固本仍是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要治則。郁氏[4]認為，淤血內(nèi)阻是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素，活血化瘀具有抗凝，促纖溶作用，是防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要治則。

　　二、中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機理特點

　�。ㄒ唬�抑制蛋白水解酶對基底膜和細胞外基質(zhì)的降解
　　腫瘤轉(zhuǎn)移時，腫瘤細胞必須首先穿過基底膜（BM）和細胞外基質(zhì)（ECM），BM和ECM的降解是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，須依賴一系列蛋白水解酶來實現(xiàn)，包括絲氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，天門冬氨酸酶和基質(zhì)金屬蛋白酶（mmps）等，其中mmps是目前發(fā)現(xiàn)的與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系最為密切的一類蛋白水解酶。有文獻報道[5]，茶多酸的三種單體ECG、EGCG和茶黃素能強烈抑制HT—1080細胞的侵襲能力，和向條件培養(yǎng)基中分泌MMP-2和MMP-9介導(dǎo)的明膠降解，其抗腫瘤轉(zhuǎn)移可能與直接抑制MMP-1的活性，從而抑制MMP-2的活化有關(guān)[6]。
　　劉紅巖[7]等報道：不同劑量的金蕎麥提取物能明顯抑制小鼠黑色素瘤細胞的局部侵襲和肺轉(zhuǎn)移，呈量效關(guān)系。同時能抑制人纖維內(nèi)瘤HT-1080細胞IV膠原酶的產(chǎn)生。王心華[8]等發(fā)現(xiàn)：大黃素可降低人高轉(zhuǎn)移巨細胞肺癌PG的轉(zhuǎn)移能力，其中40umol/L和80umol/L濃度轉(zhuǎn)移率分別降道76.9%和57.4%，MMP-2和MMP-9分泌量也明顯下降，提示大黃素可抑制mmps的分泌而降低PG細胞的轉(zhuǎn)移能力。[9]另有報道，紫杉醇可降低卵巢癌細胞HO8910、MMP-2和MMP-9MRNA的表達，同時降低卵巢癌細胞的粘附，遷移和侵襲能力。
　　Shao zm[10]等報道：姜黃素有較強的抗MDA-MB-231人乳腺癌細胞侵襲作用，估計與下調(diào)MMP-2和上調(diào)T1MP-2有關(guān)。同時可抑制肝細胞癌MMP-9的分泌，遷移和侵襲抑制率達17.4%與70.6%。[11]劉炳亞[12]等研究發(fā)現(xiàn)：苦片豆素對胃癌轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用，腹膜與肝轉(zhuǎn)移的抑制率分別為66.7%和75.0%，可抑制腫瘤細胞對ECM的浸潤，估計與增加TIMP基因的轉(zhuǎn)錄和抑制IV型膠原酶的表達有關(guān)。血纖維蛋白濃酶原激活物（PA）是一種特異性的絲氨酶蛋白水解酶，可催化一系列蛋白質(zhì)的降解，其中尿激酶型PA（UPA）與癌細胞的布散密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)：金雀異黃素能消除轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）誘導(dǎo)的u-pA高表達及細胞遷移和侵襲[13]。塞棕果提取物�？擅黠@抑制前列腺癌PC-3細胞的侵襲能力，估計與特異性抑制u-PA有關(guān)[14]。

　�。ǘ�抑制腫瘤細胞與基質(zhì)成份的粘附：
　　腫瘤細胞粘附是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，腫瘤細胞，毛細血管內(nèi)皮，內(nèi)皮下基底膜等處的粘連性都與轉(zhuǎn)移有關(guān)，轉(zhuǎn)移潛能高的，粘連性超出一般的，可促進微血管形成，誘導(dǎo)瘤細胞培殖及產(chǎn)生瘤柱。與瘤細胞粘附的基底膜分子相關(guān)成份有纖粘連蛋白。層粘連蛋白，IV型膠原、透明粘連蛋白、肝素硫酸糖蛋白、鈣粘蛋白等，植物凝集素、糖脂、鈣調(diào)解蛋白影響瘤細胞的粘附型。[15]降低各種粘附分子的表達水平或減弱其活性均可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。燥濕類中藥可減輕瘤體細胞水腫，密集組織間隙，提高組織結(jié)構(gòu)抵抗力，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。如中藥豬苓、薏苡仁、澤瀉等均有健脾化濕、滲泄水濕，直接抗癌等作用。用五倍子、明礬提取物局部注射，發(fā)揮固澀燥濕作用，使纖維結(jié)締組織增生包裹，具有抗直腸癌作用。另有實驗發(fā)現(xiàn)[16]：川芎嗪和苔參堿可明顯抑制腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的粘附及粘附因子CD44、CD99的表達，減輕內(nèi)皮細胞的通透性，阻斷腫瘤細胞與基質(zhì)的粘附，減少腫瘤轉(zhuǎn)移。周龍恩[17]等發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可明顯抑制人乳腺癌高轉(zhuǎn)移細胞MDA-MB-435與纖維粘連蛋白或?qū)诱尺B蛋白的粘附，對重組基底膜的侵襲和在三維膠原中的遷移。多烯紫杉醇亦有抑制小鼠胃癌細胞侵襲并穿過基底膜的能力。丹參[18]有抑制7211細胞的粘附能力，促使已粘附細胞脫落，有防治摑裸鼠人肝癌地除術(shù)后的肝內(nèi)和遠出轉(zhuǎn)移作用。茶多酸[19]可明顯抑制PG細胞與激活或靜息血管內(nèi)皮細胞的粘附，抑制CD44和CD54的表達。

　�。ㄈ�生物免疫調(diào)節(jié)作用
　　宿主的免疫狀態(tài)是影響腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的主要因素，補氣、養(yǎng)血、助陽等扶正補益中藥多有此類作用�？烧T導(dǎo)細胞因子II-2、IFN、TNF的釋放，促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化，調(diào)態(tài)T細胞亞群比例，提高NK細胞，LAK細胞活性，有利消滅轉(zhuǎn)移的癌細胞。研究發(fā)現(xiàn)，云芝多糖對甲基膽蒽誘導(dǎo)的纖維肉瘤的轉(zhuǎn)移、小鼠白血病P338的淋巴轉(zhuǎn)移及人前列腺癌均有較好的抑制作用，估計與激活肝的NK細胞，有效的抑制肝轉(zhuǎn)移有關(guān)[20]。烏頭注射液可以提高免疫功能，抑制Lewis肺癌的自發(fā)轉(zhuǎn)移。河豚魚油能增加腫瘤患者的T淋巴細胞數(shù)，同時抑制小鼠自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移[21]。復(fù)方中藥如健脾益腎沖劑（由黨參、白術(shù)、枸杞子、女貞子等組成），可提高巨噬細胞吞噬能力，增加外周血T淋巴細胞數(shù)量，同時可抑制lew：s肺癌血道轉(zhuǎn)移及宮頸癌U14淋巴道轉(zhuǎn)移[20]。復(fù)方益肺抗瘤飲（由生黃芩、北沙參、天冬、女貞子、七葉一枝花、石上柏等組成），有減少小鼠B16黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的作用，增加B16黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移灶周圍T4淋巴細胞的浸潤。治療Ⅲ期肺癌，在穩(wěn)定病灶，抑制遠處轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于化療組（p＜0.01＝；同時提高患者的NK細胞活性及okT3、okT4值，為“養(yǎng)正積自消”理論在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的運用提供實驗依據(jù)[22]。此外，復(fù)方絞股藍湯劑、三四合劑、復(fù)方生脈注射液等均有一定的免疫增強合抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用[20]。

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