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付萌（綜述），劉玉峰 王剛（審校）

（第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院皮膚科）

（國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè)2001年第27卷第1期：5-6）

【摘要】本文闡述CD4⁺T細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、CD8⁺T細(xì)胞三類(lèi)細(xì)胞相繼作用而形成的銀屑病動(dòng)態(tài)發(fā)病模式，強(qiáng)調(diào)了B7/CD28非抗原依賴(lài)共刺激信號(hào)在CD8+T細(xì)胞活化、銀屑病發(fā)病中的重要作用，并提出通過(guò)CTLA4Ig阻斷共刺激信號(hào)而抑制CD8⁺T細(xì)胞活化，為治療銀屑病提供了新的思路。

【關(guān)鍵詞】銀屑病；T細(xì)胞；CTLA4Ig

自從1986年Valdimarsson提出銀屑病的角質(zhì)形成細(xì)胞異常增生可由T細(xì)胞的局部浸潤(rùn)、活化啟動(dòng)后，T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的重要作用逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。應(yīng)用重度聯(lián)合免疫缺陷小鼠， 在其表面移植銀屑病患者的“正常”皮膚，通過(guò)皮內(nèi)注射T細(xì)胞，直接在體實(shí)驗(yàn)證明T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)“正常”皮膚到銀屑病皮損的轉(zhuǎn)化。臨床上免疫抑制劑如甲氨蝶呤（MTX）、皮質(zhì)類(lèi)固醇、環(huán)孢素A（CSA）、蒽林、他克莫司等均可抑制T淋巴細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的釋放，可有效的治療銀屑病。同樣，骨髓移植可誘發(fā)銀屑病，但移植后的血循環(huán)中清除免疫細(xì)胞則可使銀屑病的表型消失。隨著T細(xì)胞在銀屑病發(fā)生、維持作用的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，幾個(gè)問(wèn)題也隨之提出：T細(xì)胞的兩個(gè)亞群（CD4⁺ /CD8⁺）在銀屑病中的作用和相互關(guān)系如何? 啟動(dòng)和維持銀屑病皮損的病理性T細(xì)胞通過(guò)哪些信號(hào)途徑激活? 阻斷這些活化途徑對(duì)銀屑病有無(wú)改善? 最新文獻(xiàn)通過(guò)對(duì)B7/CD28 共刺激信號(hào)在CD8+T細(xì)胞活化中作用的研究， 提出關(guān)于銀屑病的一種動(dòng)態(tài)發(fā)病模式，對(duì)CD4⁺、CD8⁺T細(xì)胞在銀屑病中的作用和相互關(guān)系進(jìn)行闡述，且提出阻斷B7/CD28共刺激信號(hào)而抑制CD8⁺T細(xì)胞活化，從而為銀屑病治療提供了新的思路。本文就這一動(dòng)態(tài)發(fā)病模式進(jìn)行綜述。

一、銀屑病皮損中CD4⁺、CD8⁺T細(xì)胞亞群的鑒定

在銀屑病發(fā)病中隨著對(duì)T細(xì)胞研究的深入，CD4⁺、CD8⁺不同T細(xì)胞亞群在銀屑病中各自的確切作用開(kāi)始引起人們的關(guān)注。最初的研究途徑多通過(guò)在銀屑病皮損上取活檢標(biāo)本，進(jìn)行免疫組化學(xué)染色的方法對(duì)皮損中CD4⁺、CD8⁺的T細(xì)胞亞群進(jìn)行鑒定。但得到的結(jié)果不太一致。一些研究者觀察到在點(diǎn)滴型銀屑病的早期表皮內(nèi)主要為活化的、HLADR⁺、CD4⁺T細(xì)胞的移入，在消退期觀察到CD4⁺T細(xì)胞的相對(duì)降低。Jones等則認(rèn)為在銀屑病皮損中主要是CD8+T細(xì)胞的顯著增加。在經(jīng)過(guò)不同療法治療之后， CD4⁺或CD8⁺T細(xì)胞的消退也顯示不一致性。有學(xué)者報(bào)道在點(diǎn)滴型銀屑病皮損的自然消退與HLA-DR⁺、CD4⁺T細(xì)胞的減少和CD8⁺T細(xì)胞的介入有關(guān)。另有學(xué)者認(rèn)為銀屑病經(jīng)治療后表皮變薄與表皮CD8+而不是與CD4+T細(xì)胞的下降相關(guān)。在UVB治療銀屑病時(shí)，作用機(jī)制可能是通過(guò)清除皮損當(dāng)中活化的CD8+T細(xì)胞。Robert等則指出在經(jīng)過(guò)CSA治療后，重度銀屑病表皮內(nèi)CD4⁺、CD8⁺T細(xì)胞均顯著減少。以往不一致的研究結(jié)果，一方面反映了銀屑病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，另一方面，也更加激勵(lì)皮膚病學(xué)家采用更新的方法對(duì)CD4⁺、CD8⁺T細(xì)胞亞群在銀屑病發(fā)病環(huán)節(jié)上的相互關(guān)系、各自作用進(jìn)行更深入的研究。

二、銀屑病的動(dòng)態(tài)發(fā)病模式

為了闡明CD4⁺和CD8⁺T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的具體作用，Nickoloff在重度聯(lián)合免疫缺陷小鼠表面移植的銀屑病患者的“正常”皮膚上分別注射CD4⁺、CD8⁺T細(xì)胞亞群。結(jié)果顯示，在5例患者“正常”皮膚上，注射自體活化的CD4+T細(xì)胞，均得到了銀屑病皮損，而注射自體活化的CD8⁺T細(xì)胞，無(wú)1例得到銀屑病皮損。這提示，CD4+T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病環(huán)節(jié)上可能處于較先的位置。另一方面，在注射CD4⁺T細(xì)胞之后，2例患者表皮殘留的固有CD8+T細(xì)胞開(kāi)始增殖，同時(shí)表達(dá)急性活化標(biāo)志CD25（高親和力的IL-2受體）、CD69。在另1例患者中，CD4⁺T細(xì)胞的注射使表皮內(nèi)CD4⁺ 和CD8⁺的T細(xì)胞都表達(dá)CD69。作者認(rèn)為通過(guò)注射CD4⁺T細(xì)胞，在表皮和真皮中形成適合休眠CD8⁺T細(xì)胞活化的微環(huán)境，通過(guò)CD4⁺T細(xì)胞賦予的輔助活化信號(hào)，而使CD8⁺T細(xì)胞得到活化。

同樣的，Austin也觀察到銀屑病皮損中存在表皮衍生的活化CD8⁺T細(xì)胞。這種輔助活化信號(hào)的實(shí)質(zhì)尚不明確，腫瘤免疫學(xué)家經(jīng)過(guò)研究之后，對(duì)這種輔助活化信號(hào)實(shí)質(zhì)進(jìn)行了闡示。根據(jù)T細(xì)胞活化的信號(hào)模型，T細(xì)胞活化至少需要兩種信號(hào)：信號(hào)I是與MHC II類(lèi)分子結(jié)合的抗原特異性信號(hào)；信號(hào)II是APC提供的共刺激信號(hào)。信號(hào)II通過(guò)T細(xì)胞表面非抗原依賴(lài)的刺激信號(hào)CD28和抑制信號(hào)CD152（cytotoxic T lymphocyte-associate antigen-4，CTLA4）完成。信號(hào)II對(duì)于T細(xì)胞活化是必需的。在靜息狀態(tài)時(shí)，抗原提呈細(xì)胞表達(dá)較低水平的共刺激分子，因而活化CD8+T細(xì)胞的能力較低。炎癥性的細(xì)胞因子和細(xì)菌的分解產(chǎn)物可使靜息態(tài)的抗原提呈細(xì)胞表面表達(dá)的共刺激分子上調(diào)， 增加活化CD8⁺T細(xì)胞的能力。CD40與CD40L結(jié)合，不僅可使共刺激分子上調(diào)，還可使抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生較多的IL-12，活化CD8+的T細(xì)胞。在CD4+T細(xì)胞活化之后，表面表達(dá)CD40配體，通過(guò)結(jié)合于APC細(xì)胞表面的CD40，促進(jìn)和增強(qiáng)APC功能，特別是可使APC表面的CD80（B7-1）、CD86（B7-2）兩種共刺激分子上調(diào)。APC表面的共刺激分子（CD28、CD86）與T細(xì)胞表面的CD28或CD152結(jié)合，形成共刺激信號(hào)II，影響T細(xì)胞的活化。缺乏CD80、CD86 提供的信號(hào)II，T細(xì)胞則不能充分活化，甚至有可能失去反應(yīng)。

基于以上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和分子作用機(jī)制，Nickoloff提出了銀屑病的動(dòng)態(tài)發(fā)病模式，將以往不同甚至相互矛盾的研究結(jié)果統(tǒng)一起來(lái)。它類(lèi)似于以往的銀屑病發(fā)病機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了B7/CD28中介的共刺激信號(hào)在CD8+T細(xì)胞活化中的重要作用，包括不同時(shí)間、不同部位的3類(lèi)細(xì)胞（APC、CD4⁺、CD8⁺）的相繼作用。在細(xì)菌、病毒等抗原或毒素作用下，機(jī)體APC吞噬處理抗原后在外周淋巴樣組織中與CD4+T細(xì)胞相互作用，活化CD4⁺T細(xì)胞（表達(dá)CD40配體），外周的一部分活化CD4⁺T細(xì)胞進(jìn)入表皮、真皮，通過(guò)CD40/CD40配體相互作用，局部充分活化APC（朗格漢斯細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞），通過(guò)CD80、CD86分子表達(dá)的上調(diào)，增強(qiáng)共刺激信號(hào)II的功能，相繼使局部固有的CD8⁺T細(xì)胞活化（表達(dá)CD25和CD69），產(chǎn)生繼發(fā)的細(xì)胞學(xué)、分子事件，產(chǎn)生銀屑病樣皮損。

三、動(dòng)態(tài)發(fā)病模式與銀屑病的治療

在動(dòng)態(tài)發(fā)病模式中，APC分子表面的B7分子家族與CD8+T細(xì)胞上的CD28及CD152結(jié)合，通過(guò)非抗原依賴(lài)的共刺激信號(hào)使CD8⁺T細(xì)胞活化，從而誘發(fā)和維持銀屑病的皮損，這對(duì)于銀屑病的治療可能有較重要的意義。在銀屑病當(dāng)中，初發(fā)因子尚不明了，阻斷MHC介導(dǎo)的抗原依賴(lài)性的特異性信號(hào)I比較困難；通過(guò)對(duì)非抗原依賴(lài)的共刺激信號(hào)進(jìn)行抑制，阻斷T細(xì)胞激活，使病理性的T細(xì)胞失去反應(yīng)，可能使銀屑病病情得以改善。

Judith應(yīng)用CTLA4Ig阻斷共刺激信號(hào)，觀察了對(duì)銀屑病的療效。CTLA4Ig是一種融合蛋白，由人CD152細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和人IgG1 Fc的部分片段（絞鏈區(qū)、CH2、CH3 結(jié)構(gòu)域）所組成。它可結(jié)合于APC上的CD80、CD86分子，阻斷CD28中介的共刺激信號(hào)，阻止T細(xì)胞的活化。CTLA4Ig已被廣泛應(yīng)用于不同的移植和自身免疫動(dòng)物模型上，顯示較好的生物學(xué)活性。以往研究顯示CTLA4Ig可呈劑量依賴(lài)性的抑制表皮朗格漢斯細(xì)胞和真皮樹(shù)突狀細(xì)胞上B7分子活化T細(xì)胞的能力。Abrams在給43例尋常型銀屑病患者注射4次CTLA4Ig后，46%的患者獲得50%或更高的持續(xù)性的臨床改善。這種臨床改善與表皮增生，皮膚內(nèi)浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少成正相關(guān)。CTLA4Ig與補(bǔ)骨脂素、PUVA相比，療效大致相同，超過(guò)了CSA的療效。此研究結(jié)果不僅證實(shí)共刺激信號(hào)在銀屑病病理發(fā)生中的重要作用，且為銀屑病的治療提供了新思路。

四、小結(jié)

T細(xì)胞在銀屑病中的作用已得到廣泛確認(rèn)。不同類(lèi)型的T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的確切作用尚不明了，以往的研究結(jié)果相互矛盾。本文闡述的銀屑病的動(dòng)態(tài)發(fā)病模式，強(qiáng)調(diào)了B7/CD28中介的非抗原依賴(lài)的共刺激信號(hào)在CD8⁺T細(xì)胞活化中的重要作用，提出了以CD40/CD40配體和B7/CD28為分子基礎(chǔ)的CD4⁺/APC、APC/CD8⁺相繼作用形成的銀屑病發(fā)病機(jī)制，在應(yīng)用CTLA4Ig阻斷共刺激信號(hào)使銀屑病改善的臨床觀察中，再次得到證實(shí)，并為銀屑病的治療提供了新思路。

TAG：銀屑病 銀屑病的動(dòng)態(tài)發(fā)病模式