一、前言
    1983年秋天，由美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病、語(yǔ)言交流障礙和卒中研究所（NINCDS）和阿爾茨海默病（AD）及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（ADRDA）共同召集了一個(gè)小組，建立了AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并描述了其臨床診斷內(nèi)容。該小組討論了關(guān)于病史、臨床檢查、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估等內(nèi)容，并于1984年7月發(fā)表在Neurology。該標(biāo)準(zhǔn)即通常所稱的NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)，其十分成功地存在了25年以上。這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)“很可能的AD”的診斷較為可靠，并且在超過12項(xiàng)臨床病理研究中敏感度達(dá)81﹪，特異度達(dá)70﹪，而廣泛用于臨床試驗(yàn)和臨床研究。

    然而，27年后的今天，這些標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)行修訂。因此，美國(guó)國(guó)立老化研究所（NIA）和AD協(xié)會(huì)重新組織了一個(gè)工作組，承擔(dān)1984年版AD癡呆標(biāo)準(zhǔn)的修訂任務(wù)。文獻(xiàn)[3]前言中介紹了組建工作組的詳細(xì)內(nèi)容。AD的亞臨床階段和輕度認(rèn)知障礙（MCI）階段的病理生理過程的特點(diǎn)在文獻(xiàn)中也有所描述。

    相比于27年前，人們已極大豐富了關(guān)于AD的臨床表現(xiàn)和生物學(xué)方面的知識(shí)。故原有標(biāo)準(zhǔn)中需要修訂的方面包括：⑴事實(shí)上，AD的組織病理學(xué)（或其他病理學(xué)）可以覆蓋廣泛的臨床情況（包括正常認(rèn)知、MCI和癡呆的患者）。因此，本文自始至終使用AD病理生理過程這個(gè)術(shù)語(yǔ)，其涵蓋了尸檢神經(jīng)病理診斷AD之前的生物學(xué)變化以及AD的神經(jīng)病理學(xué)改變。由此，AD癡呆是指作為AD病理生理過程的結(jié)果而出現(xiàn)的一種臨床綜合征。⑵缺乏對(duì)相似年齡段人群中其他癡呆狀態(tài)的區(qū)別性特征的認(rèn)識(shí)。這在幾十年前還沒有完全被意識(shí)到。而現(xiàn)在對(duì)路易體癡呆（DLB）、血管性癡呆（VD）、行為變異性額顳葉癡呆以及原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)的特征已有較廣泛而深入的認(rèn)識(shí)。⑶在診斷決策中沒有納入磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射斷層掃描成像（PET）和腦脊液分析的結(jié)果（后文中稱之為生物標(biāo)志物）。這些生物標(biāo)志物應(yīng)當(dāng)更全面、更廣泛地被納入AD癡呆和MCI的診斷過程中。⑷以往認(rèn)為，在所有AD癡呆患者中，最開始的認(rèn)知損害總是記憶障礙。而經(jīng)驗(yàn)表明，AD的病理生理過程存在著幾種非遺忘的表現(xiàn)，最常見的有后皮質(zhì)萎縮綜合征和語(yǔ)言障礙性原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)綜合征。⑸缺乏關(guān)于AD遺傳學(xué)的信息。目前公認(rèn)的3個(gè)基因突變?yōu)椋旱矸蹣忧绑w蛋白（APP）基因、早老素1（PS1）基因和早老素2（PS2）基因，可導(dǎo)致早發(fā)的常染色體顯性遺傳性AD。⑹提議了AD癡呆診斷的年齡界限。以往研究顯示，AD癡呆在40歲以下雖然罕見，但其病理生理學(xué)改變與老年人沒有區(qū)別。90歲以上的AD癡呆患者與疾病譜中的年輕患者類似，盡管在這類人群中臨床和病理的相關(guān)性有所減弱。⑺“可能的AD癡呆”分類存在極大的異質(zhì)性。其中一部分AD癡呆患者現(xiàn)在應(yīng)診斷為MCI患者。

    工作組的目標(biāo)是把重點(diǎn)放在AD癡呆即繼發(fā)于AD病理生理的癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)上。MCI綜合征和臨床前期AD由其他委員會(huì)在單獨(dú)的文件中進(jìn)行回顧。我們的意圖是首先回顧NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)然后對(duì)其進(jìn)行更新，加入更多的臨床、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估等現(xiàn)代的創(chuàng)新方法，最后提出兩大標(biāo)準(zhǔn)：⑴各種原因所致的癡呆的標(biāo)準(zhǔn)；⑵AD所致癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。目前是確保修訂后的標(biāo)準(zhǔn)具有足夠的靈活性，以供缺乏神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)、先進(jìn)的影像技術(shù)和腦脊液檢查措施的普通醫(yī)務(wù)人員，以及具備上述措施的科研、臨床試驗(yàn)的專業(yè)研究者使用。

    二、各種原因所致癡呆的標(biāo)準(zhǔn)：核心臨床標(biāo)準(zhǔn)
    我們將對(duì)可用于所有臨床情況的核心臨床標(biāo)準(zhǔn)做一概述。癡呆的原因有多種，我們首先介紹各種原因所致癡呆的標(biāo)準(zhǔn)，然后再介紹AD癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。這些診斷標(biāo)準(zhǔn)的制訂本著盡可能靈活的原則，以便普通醫(yī)務(wù)人員和專業(yè)研究者使用。

    癡呆的診斷應(yīng)該涵蓋從最輕微到最嚴(yán)重所有程度的階段。而癡呆嚴(yán)重程度的分期方法則不在工作組的任務(wù)范圍內(nèi)。當(dāng)有如下認(rèn)知或行為（神經(jīng)精神的）癥狀時(shí)即可診斷癡呆：⑴工作能力或日常生活功能受到影響。⑵比以往的功能和執(zhí)行力水平有所下降。⑶無法用譫妄或主要精神障礙解釋。⑷通過聯(lián)合以下兩者來檢測(cè)和診斷患者的認(rèn)知損害：①來自患者和知情人的病史采集；②客觀的認(rèn)知評(píng)價(jià)——簡(jiǎn)單的精神狀態(tài)檢查或神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)。當(dāng)常規(guī)的病史和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查結(jié)果不足以形成確鑿的診斷時(shí)，應(yīng)進(jìn)行全面的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)。⑸包括以下至少兩個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知或行為損害：①學(xué)習(xí)并記住新信息的能力受損。癥狀包括：重復(fù)問題或談話，亂放個(gè)人財(cái)物，忘記重要事件或約會(huì)，在一個(gè)熟悉的路線上迷路等。②推理能力和處理復(fù)雜任務(wù)的能力受損，判斷力差。癥狀包括：對(duì)安全隱患的理解力差，無法管理財(cái)務(wù)，決策制定能力差，無法規(guī)劃復(fù)雜或連續(xù)的活動(dòng)。③視空間功能受損。癥狀包括：不能識(shí)別面孔或常見物品，盡管視力很好仍不能通過直接觀察找到物品，不能操作簡(jiǎn)單的工具，穿衣定向障礙等。④語(yǔ)言功能受損（說、讀、寫）。癥狀包括：說話時(shí)找詞困難、猶豫不決，語(yǔ)音、拼寫或書寫錯(cuò)誤。⑤人格、行為或舉動(dòng)改變。癥狀包括：異常的情緒波動(dòng)如激動(dòng)不安、動(dòng)機(jī)缺乏、主觀努力、淡漠、失去動(dòng)力、回避社交，對(duì)以往活動(dòng)的興趣減低、失去同理心、強(qiáng)迫的或強(qiáng)迫觀念行為、同社會(huì)相悖的行為等。

    癡呆與MCI（見附文對(duì)MCI的診斷）的區(qū)別取決于是否有工作能力或日常活動(dòng)功能顯著受損。這一點(diǎn)應(yīng)該由熟練的臨床醫(yī)生基于患者的個(gè)人情況和來自患者本人及知情人對(duì)患者日常生活的描述做出臨床判斷。

    三、AD癡呆的分類標(biāo)準(zhǔn)
    建議用下列術(shù)語(yǔ)為AD癡呆分類：⑴很可能的AD癡呆；⑵可能的AD癡呆；⑶有AD病理生理證據(jù)的很可能或可能的AD癡呆。其中⑴和⑵擬用于所有臨床情況，⑶當(dāng)前擬用于研究領(lǐng)域。

    四、很可能的AD癡呆：核心臨床標(biāo)準(zhǔn)
    ⒈當(dāng)患者有以下情況時(shí)，即可診斷很可能的AD癡呆：⑴符合上述癡呆標(biāo)準(zhǔn)。⑵起病隱襲，癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)，而不是數(shù)小時(shí)或數(shù)天間突然發(fā)生。⑶通過報(bào)告或觀察得到明確的認(rèn)知損害的病史。⑷在病史和檢查中，起始的和最突出的認(rèn)知障礙在以下某一范疇中表現(xiàn)明顯：①遺忘表現(xiàn)：最常見的AD癡呆的綜合性表現(xiàn)。障礙應(yīng)包括學(xué)習(xí)及回憶最近了解的信息受損。如前所述，至少還有1個(gè)其他認(rèn)知領(lǐng)域中有認(rèn)知功能障礙的證據(jù)。②非遺忘性表現(xiàn)：語(yǔ)言表現(xiàn)最突出的是找詞困難，但其他認(rèn)知領(lǐng)域也應(yīng)該存在障礙。視空間功能障礙表現(xiàn)最突出的是空間認(rèn)知工作障礙，包括物體失認(rèn)、面部識(shí)別受損、圖像組合失認(rèn)和失讀。其他認(rèn)知領(lǐng)域也應(yīng)該存在障礙。執(zhí)行功能障礙最突出的是推理、判斷和解決問題能力受損。其他認(rèn)知領(lǐng)域也應(yīng)該存在障礙。⑸當(dāng)有下列證據(jù)之一時(shí)不應(yīng)該診斷很可能的AD癡呆：①伴確鑿的腦血管病，有與認(rèn)知障礙起病或惡化暫時(shí)相關(guān)的卒中病史；存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或嚴(yán)重的白質(zhì)高信號(hào)病灶；②有路易體癡呆的核心特征，與癡呆本身不同；③行為變異性額顳葉癡呆的顯著特征；④語(yǔ)義變異性原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)或非流利變異性原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)的顯著特征；⑤有同時(shí)發(fā)生的、活動(dòng)期的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)共病，或有對(duì)認(rèn)知功能造成重大影響的藥物應(yīng)用的證據(jù)。
注釋：符合1984年版NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)中“很可能的AD”標(biāo)準(zhǔn)的患者也將符合本文關(guān)于很可能的AD癡呆的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。

    ⒉確定性較高的很可能的AD癡呆：⑴已確證認(rèn)知功能下降的很可能的AD癡呆：在符合很可能的AD癡呆的核心臨床標(biāo)準(zhǔn)的人群中，確鑿的認(rèn)知功能下降證據(jù)增加了活動(dòng)性和進(jìn)展性的病理學(xué)過程的確定性，但并不特別增加AD病理生理過程的確定性。已確證認(rèn)知下降的很可能AD癡呆的定義為：在以知情人提供的信息和正式神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)或標(biāo)準(zhǔn)化精神狀態(tài)檢查得到的信息為基礎(chǔ)的評(píng)估中，發(fā)現(xiàn)了進(jìn)行性認(rèn)知下降的證據(jù)。⑵AD致病基因突變攜帶者中的很可能的AD癡呆：在符合很可能的AD癡呆核心臨床標(biāo)準(zhǔn)的人群中，找到致病的基因突變證據(jù)（APP、PS1或PS2），有助于進(jìn)一步確定患者的臨床表現(xiàn)源于AD病理改變。該工作組指出，攜帶載脂蛋白E基因中ε4等位基因但并沒有足夠的特異性被診斷為這一類型。

    五、可能的AD癡呆：核心臨床標(biāo)準(zhǔn)
    有以下任一情況時(shí)，即可診斷可能的AD癡呆：⑴非典型過程：非典型過程符合（上述）AD癡呆核心臨床標(biāo)準(zhǔn)的⑴和⑷，但認(rèn)知障礙可呈突然發(fā)作，或病史不夠詳細(xì)，或客觀認(rèn)知進(jìn)行性下降的證據(jù)不足。⑵病因混合的表現(xiàn)：滿足AD癡呆的所有核心臨床標(biāo)準(zhǔn)，但具有下列證據(jù)：①伴腦血管病，其定義是有與認(rèn)知障礙起病或惡化短暫相關(guān)的卒中病史；存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或嚴(yán)重的白質(zhì)高信號(hào)病灶；②有路易體癡呆特征，但與癡呆本身不同；③有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的證據(jù)，或非神經(jīng)系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)共病，或有對(duì)認(rèn)知造成重大影響的藥物應(yīng)用證據(jù)。
    注釋：1984年版NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)中“可能的AD”的診斷不一定適合可能的AD癡呆的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，這樣的患者需要重新評(píng)估。

    六、有AD病理生理過程證據(jù)的很可能的AD癡呆
    診斷標(biāo)準(zhǔn)中針對(duì)AD病理生理過程的生物標(biāo)志物的原理已在文章的前言中予以概述。目前已被廣泛研究的主要的AD生物標(biāo)志物基于生物學(xué)可分為兩類。第1類，腦β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積的生物標(biāo)志物：腦脊液中Aβ42水平降低和PET陽(yáng)性顯像的淀粉樣蛋白。第2類，后繼的神經(jīng)元變性或損傷的神物標(biāo)志物主要有3項(xiàng)：腦脊液中tau帶白升高，包括總tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）；PET顯示顳頂葉皮質(zhì)攝取氟化脫氧葡萄糖（FDG）下降；以及結(jié)構(gòu)磁共振成象（sMRI）顯示基底節(jié)、顳葉外側(cè)面、頂葉中央皮質(zhì)不成比例的萎縮。盡管p-tau可能對(duì)AD比對(duì)其他的癡呆更具特異性，但在本文中認(rèn)為t-tau和p-tau的作用相同。

    在符合很可能的AD癡呆核心臨床標(biāo)準(zhǔn)的人群中，AD癡呆的生物標(biāo)志物證據(jù)可增加臨床癡呆綜合征的基礎(chǔ)是AD病理生理過程的確定性。但是，目前我們不提倡將AD生物標(biāo)志物檢測(cè)用于常規(guī)的診斷目的。這種限制性的理由為：⑴在大多數(shù)患者中，核心臨床標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)提供了很好的診斷準(zhǔn)確性和實(shí)用性；⑵確定生物標(biāo)志物的合理應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)尚需更多的研究；⑶不同領(lǐng)域中生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化的局限性；⑷社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中，生物標(biāo)志物的應(yīng)用受到不同程度的限制。目前，用以提高AD病理生理過程確定性的生物標(biāo)志物的應(yīng)用可能適用于3種情況：調(diào)查性研究、臨床試驗(yàn)以及在可用場(chǎng)合和臨床醫(yī)生認(rèn)為適當(dāng)?shù)臅r(shí)候作為備選的臨床工具。

    生物標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果可分為3類：明確陽(yáng)性、明確陰性、不確定。我們?cè)O(shè)想AD病理生理過程的生物標(biāo)志物的應(yīng)用將參照表1進(jìn)行。
    （表1）

    七、有AD病理生理過程證據(jù)的可能的AD癡呆
    這一分類情況是指符合非AD癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)，但有AD病理生理過程的生物標(biāo)志物證據(jù)，或是符合AD的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的患者。例如，患者滿足路易體癡呆（DLB）或額顳葉變性（FTLD）亞型的臨床標(biāo)準(zhǔn)，但陽(yáng)性AD生物標(biāo)志物研究或尸檢結(jié)果符合AD病理標(biāo)準(zhǔn)。表1中提示，非AD表型臨床表現(xiàn)的患者兩類生物標(biāo)志物必須均陽(yáng)性方可診斷可能的AD。不過，隨著獲取到更多的關(guān)于不同的生物標(biāo)志物組合的長(zhǎng)期隨訪的信息，這一保守的方法可能會(huì)改變。另外，具有AD病理生理過程證據(jù)診斷為可能的AD癡呆的患者并不排除同時(shí)存在第二種病理生理狀態(tài)的可能性。
    （表1）

    八、關(guān)于納入生物標(biāo)志物的AD癡呆標(biāo)準(zhǔn)的考慮
    正如關(guān)于AD病理生理過程的臨床前階段和MCI階段的2篇文獻(xiàn)描述，AD癡呆是連續(xù)的臨床和生物學(xué)現(xiàn)象中的一部分。AD癡呆從根本上是一個(gè)臨床診斷。由生物標(biāo)志物支持的AD癡呆的診斷前提是，必須首先滿足其AD癡呆的核心臨床診斷。

    根據(jù)其性質(zhì)，腦脊液生物標(biāo)志物依賴于與規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)值相比較的定量解釋。影像學(xué)生物標(biāo)志物可以以定性或定量?jī)煞N方式解讀。在許多病例中，生物標(biāo)志物結(jié)果可明確地顯示正常或異常：在這些病例中，生物標(biāo)志物定性解釋為明確陽(yáng)性結(jié)果意味著存在AD病理生理過程，陰性結(jié)果則明確地意味著缺乏AD病理生理過程。但是，在某些病例中會(huì)出現(xiàn)模棱兩可或不確定的結(jié)果。所有的生物標(biāo)志物都屬于連續(xù)變量，故“陽(yáng)性”或“陰性”的診斷標(biāo)簽的界定值應(yīng)適用于連續(xù)的生物現(xiàn)象。雖然確實(shí)存在復(fù)雜的定量和客觀圖像分析方法，但是目前仍缺乏公認(rèn)的AD影像學(xué)檢查定量分析的標(biāo)準(zhǔn)，即影像學(xué)診斷的臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)在本質(zhì)上是定性的。因此，影像學(xué)生物標(biāo)志物的量化必須依賴地方實(shí)驗(yàn)室的具體標(biāo)準(zhǔn)。這一點(diǎn)同樣適用于腦脊液生物標(biāo)志物，盡管對(duì)腦脊液標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化研究的努力已遠(yuǎn)超過影像學(xué)檢查。定量分析技術(shù)在當(dāng)前以及未來的一段時(shí)間內(nèi)都將持續(xù)發(fā)展。因此，在標(biāo)準(zhǔn)化全面完成之前，生物標(biāo)志物的實(shí)際應(yīng)用都應(yīng)遵循各實(shí)驗(yàn)室特定環(huán)境下的最佳實(shí)踐指南。

    一系列的研究報(bào)道：首先是Aβ病理生理過程的異常，然后是后繼神經(jīng)元損傷生物標(biāo)志物出現(xiàn)異常。這可能提示，就診斷目的而言，Aβ生物標(biāo)志物的分層等級(jí)超過后繼的神經(jīng)元損傷標(biāo)志物。然而目前應(yīng)用于AD癡呆的分級(jí)方案的可靠性還沒有很好的制定。考慮到不同AD生物標(biāo)志物的數(shù)量，必須會(huì)發(fā)生不同測(cè)試結(jié)果的組合。例如，個(gè)別病例可能會(huì)呈現(xiàn)一個(gè)陽(yáng)性的Aβ標(biāo)志物和一個(gè)陰性的神經(jīng)元損傷標(biāo)志物，或陽(yáng)性的FDG-PET和陰性的tau測(cè)定等。目前的數(shù)據(jù)還不足以提出一個(gè)仲裁方案來解釋所有不同的生物標(biāo)志物組合。總之，要把生物標(biāo)志物按優(yōu)先次序排序并在實(shí)踐和研究中確定其重要性和有效性，尚需更多更深入的研究。

    九、病理生理學(xué)證實(shí)的AD癡呆
    如果患者符合本文前述的AD癡呆的臨床和認(rèn)知標(biāo)準(zhǔn)，并用公認(rèn)的神經(jīng)病理學(xué)檢查證明了AD病理的存在，即可診斷為病理生理學(xué)證實(shí)的AD癡呆。

    十、非AD所致的癡呆
    ⑴不符合AD癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)。⑵有足夠證據(jù)支持其他診斷（無論是否符合很可能的或可能的AD癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)），如獲得性免疫缺陷綜合征癡呆、亨廷頓癡呆或其他很少見的癡呆，甚至是與AD重疊的癡呆。Aβ和神經(jīng)元損傷生物標(biāo)志物均為陰性（無論是否符合可能的AD癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)，見本文前述的第5部分）。（來源：賈建平 陸璐 張逸馳 黃麗韓閱譯 《美國(guó)國(guó)立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會(huì)診斷指南寫作組：阿爾茨海默病癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的推薦》 中華神經(jīng)科雜志2012年5月第45卷第5期）