帕金森病的早期診斷和鑒別診斷歷來是神經(jīng)科臨床工作的難度之一，給早期治療和新藥臨床試驗(yàn)等造成了很大的困難。近年來，隨著腦門謝網(wǎng)絡(luò)模式分析技術(shù)的成熟，¹⁸F-氟脫氧葡萄糖（FDG）正電子發(fā)射斷層掃描（PET）腦顯像在帕金森病診斷中的價(jià)值被重新認(rèn)識(shí)，并逐漸成為帕金森病診斷和鑒別診斷的有力工具，被認(rèn)為是具有里程碑意義的帕金森病腦功能顯像方法之一。我們就帕金森病腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式的應(yīng)用基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用價(jià)值等進(jìn)行綜述。

一、帕金森病特異性生物學(xué)標(biāo)志物的意義

特異性生物學(xué)標(biāo)志物對于帕金森病的重要性在于：（1）當(dāng)前帕金森病的診斷和治療主要基于對患者的臨床評(píng)估和隨訪。英國帕金森病協(xié)會(huì)腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前國際上應(yīng)用最廣泛的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)，顯著提高了診斷正確率。但是，當(dāng)該標(biāo)準(zhǔn)要求的典型臨床表現(xiàn)比較明顯時(shí)，至少已有50%~70%的黑質(zhì)致密部神經(jīng)元死亡，無益于早期診斷和治療。（2）帕金森病的臨床表現(xiàn)與各種原因?qū)е碌呐两鹕�綜合癥有諸多相似之處，但治療反應(yīng)及預(yù)后存在巨大差異。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，生前根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷帕金森病的準(zhǔn)確率僅為76%，尤其在早期，單純臨床表現(xiàn)的鑒別能力非常有限。在癥狀出現(xiàn)的第5年內(nèi)，約有1/3的患者的初始診斷發(fā)生變化。目前最佳的診斷正確率是由運(yùn)動(dòng)障礙診療專家通過隨訪患者獲得的，但這無益于早期鑒別診斷，從而錯(cuò)過了治療決策和預(yù)后評(píng)估的最佳時(shí)期。（3）帕金森病治療方案的優(yōu)化要求獲得疾病進(jìn)展的準(zhǔn)確信息。尤其隨著近年來對于有可能減緩變性進(jìn)程的神經(jīng)保護(hù)劑的研究越來深入，研究者對于發(fā)現(xiàn)可以客觀反映治療過程中疾病進(jìn)展情況的標(biāo)志物的興趣也與日俱增�？傊�，尋找靈敏而易于客觀測量的生物學(xué)標(biāo)志物用于早期診斷和鑒別診斷、評(píng)價(jià)疾病進(jìn)程和治療效果是當(dāng)前帕金森病臨床和研究領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)之一。PET腦功能顯像因?yàn)榭梢詽M足上述要求而成為最具前景的研究領(lǐng)域之一。目前的帕金森病PET顯像主要針對多巴胺能通路，分為突觸前和突觸后顯像兩類。其中，突觸前¹⁸F -多巴顯像和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）顯像已經(jīng)得到公認(rèn)，可用于帕金森病的早期診斷。我們的研究表明，在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前，PET顯像即可檢測出基底節(jié)DAT的減少，而DAT正常的情況下排除帕金森病的準(zhǔn)確率可達(dá)97%。但多巴胺能顯像也存在如下局限性：（1）對于帕金森病和多系統(tǒng)萎縮（MSA）及進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）的鑒別能力有限，且在病情和療效檢測方面的應(yīng)用也不理想；（2）相關(guān)示蹤劑的合成技術(shù)相對復(fù)雜，且多數(shù)億¹¹C標(biāo)記，半衰期短，生成成本高，目前僅限于為數(shù)不多的醫(yī)學(xué)中心使用，不易普及；（3）根據(jù)Braak等的帕金森病腦內(nèi)病理6級(jí)分級(jí)學(xué)說，多巴胺能顯像反應(yīng)的黑質(zhì)受累已屬于疾病進(jìn)程的第3階段，在此同時(shí)，隨著相關(guān)分析技術(shù)的發(fā)展與成熟，反應(yīng)腦部能量代謝的¹⁸F-FDG顯像的應(yīng)用價(jià)值逐漸顯現(xiàn)。¹⁸F-FDG在所有的PET中心都得到廣泛應(yīng)用，成本相對低廉，香港幾時(shí)更易于推廣。

二、基于¹⁸F-FDG PET顯像的腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式的原理

靜脈狀態(tài)下腦部葡萄糖的利用情況可以反映腦局部的突觸活性和生活穩(wěn)態(tài)狀況，后者的異常能以疾病特異性的方式改變跨越全腦的功能連接。但是由于腦功能顯像數(shù)據(jù)容量過大及不同個(gè)體和不同腦區(qū)之間代謝活性的巨大差異，腦代謝顯像技術(shù)的應(yīng)用一直受限，知道Moller等發(fā)展出尺度子輪廓模型（SSM），一種基于主要成分分析（PCA）的空間協(xié)方差分析方法。作為多因素分析技術(shù)，SSM-PCA通過對不同腦區(qū)間功能的相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，彌補(bǔ)了以往單因素分析直接比較患者和健康對照者成像數(shù)據(jù)的不足，尤其適用于環(huán)路疾病，即于模式化的異常腦功能網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究。將SSM-PCA技術(shù)與¹⁸F-FDG PET腦顯像相結(jié)合，就可以提供帕金森病等神經(jīng)變性病異常功能連接的有用信息，確定其在網(wǎng)絡(luò)水平上的差異。隨著基于像素的計(jì)算法則的發(fā)展，通過在像素水平上客觀定量葡萄糖代謝，上述技術(shù)不僅可以在群體中建立和驗(yàn)證疾病特異性腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式，還可以在個(gè)體中計(jì)算模式的表達(dá)值。

三、帕金森病相關(guān)葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)模式

1. 帕金森病相關(guān)腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式（PDRP）：PDRP是最早被發(fā)現(xiàn)的帕金森病相關(guān)腦葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)模式，其特點(diǎn)是：蒼白球、丘腦、腦橋和小腦代謝相對升高，而運(yùn)動(dòng)前區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和后頂葉代謝相對減低。PDRP表達(dá)值在帕金森病組顯著高于對照組，且在1d 至2個(gè)月的時(shí)間內(nèi)都具有幾好的可重復(fù)性。截至目前，PDRP已在多個(gè)獨(dú)立的患者群體中得到證實(shí)。這些研究分別采用H₂¹⁵O PET、雙光乙酯SPECT和MRI灌注成像等也獲得了PDRP。

多項(xiàng)證據(jù)表明，PDRP與帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀密切相關(guān)。首先，PDRP表達(dá)值與統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表（UPDRS）中的運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分具有顯著的線性相關(guān)性，而且是與患者的少動(dòng)-強(qiáng)直癥狀的嚴(yán)重度有關(guān)，而與震顫無關(guān)。再者，PDRP與皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路（CSPTC）的改變相吻合。動(dòng)物研究發(fā)展，帕金森病局部突觸活性改變的部位包括雙側(cè)蒼白球、丘腦、丘腦腹外側(cè)核和腦橋被蓋核，這些證書PDRP網(wǎng)絡(luò)中代謝活躍的區(qū)域。在接受丘腦底核腦深部電刺激（DBS）治療的帕金森病患者中也證實(shí)了這一點(diǎn)。術(shù)前¹⁸F-FDG PET在顯像獲得的PDRP表達(dá)值與術(shù)前丘腦底核的自發(fā)放電頻率顯著相關(guān)，即PDRP與基底節(jié)輸出通路上的重要調(diào)節(jié)位點(diǎn)的神經(jīng)元活動(dòng)有關(guān)。因此，CSPTC及相關(guān)神經(jīng)通路被認(rèn)為是PDRP的解剖及功能基礎(chǔ)。

2. 帕金森病震顫相關(guān)腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式（PDTP）：震顫是帕金森病最重要的運(yùn)動(dòng)癥狀之一，是疾病早期最容易導(dǎo)致患者被診斷為帕金森病且在容易造成誤診的臨床癥狀。既然PDRP與震顫無關(guān)，那么是否有其他特異性的代謝網(wǎng)絡(luò)模式對應(yīng)于震顫呢？Mure等研究了以震顫為主要表現(xiàn)的帕金森病患在丘腦腹中間核（Vim）DBS治療前后的¹⁸F-FDG PET圖像，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)類似于PDRP的空間協(xié)方差模式，即PDTP。其特點(diǎn)是：小腦/齒狀核和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的代謝增高，尾狀核/殼核的代謝相對輕度增高。繼而驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)：（1）PDTP具有極好的可重復(fù)性；（2）PDTP表達(dá)值和震顫的臨床評(píng)分具有顯著的相關(guān)性，而與少動(dòng)-強(qiáng)直無關(guān)；（3）PDTP在以震顫為主要癥狀的帕金森病患者中的表達(dá)高于以少動(dòng)-強(qiáng)直為主要癥狀者。

震顫的發(fā)生被認(rèn)為與小腦-丘腦-皮質(zhì)通路的活性異常有關(guān)。研究顯示，丘腦 Vim核毀損或高頻刺激都可以導(dǎo)致初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和前小腦局部神經(jīng)活躍性降低。而紋狀體則通過丘腦核團(tuán)接受小腦的輸出纖維。上述部分的異常同步放電導(dǎo)致局部突觸活動(dòng)增加和葡萄糖代謝同步增加，因而PDTP網(wǎng)絡(luò)中代謝最顯著的部分是初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和小腦，二者則通過丘腦Vim核和紋狀體/殼核相互連接。

3. 拍金森病認(rèn)知相關(guān)腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式（PDCP）：認(rèn)知損害也常見于帕金森病患者，其中癡呆的患病率可達(dá)24%~31%。Huang等研究發(fā)現(xiàn)PDCP的特點(diǎn)是：額葉和頂葉相關(guān)區(qū)域代謝減低，而小腦蚓部和齒狀核代謝相對增加。PDCP的表達(dá)值與記憶和執(zhí)行功能的測驗(yàn)結(jié)果相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與其他認(rèn)知功能無相關(guān)性，與UPDRS運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分也無相關(guān)性。這與帕金森病認(rèn)知損害的主要特點(diǎn)，即執(zhí)行功能、視空間功能、記憶和語言功能障礙是一致的。通過驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，PDCP表達(dá)值可以預(yù)測改組患者的記憶功能、視空間功能和知覺運(yùn)動(dòng)速度。8周后重復(fù)¹⁸F-FDG PET顯像，PDCP表現(xiàn)出極好的可重復(fù)性。

關(guān)于PDCP的解剖及功能基礎(chǔ)尚無定論。在PDRP、PDTP、PDCP中，小腦、齒狀核代謝均增高，可能是對于傳入到紋狀體的多巴胺能投射減少的代償反應(yīng)，這與從齒狀核到紋狀體和大腦皮質(zhì)存在不同的傳出通路是相符合的。

四、帕金森病相關(guān)葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)模式的臨床應(yīng)用價(jià)值

1. 早期診斷：Tang等通過對偏側(cè)運(yùn)動(dòng)癥狀的帕金森病患者進(jìn)行縱向隨訪發(fā)現(xiàn)，無癥狀肢體對側(cè)大腦半球的殼核代謝率穩(wěn)定增加，PDRP值在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前約2年即表現(xiàn)為異常。這提示異常的功能網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)可能是運(yùn)動(dòng)前期帕金森病的一個(gè)特征，反映了運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前腦代謝功能的失代償，可作為帕金森病早期診斷，甚至是運(yùn)動(dòng)前期診斷的有效方法。當(dāng)然，針對已經(jīng)起病的帕金森病患者進(jìn)行研究并得此結(jié)論僅僅是一種推測，更佳的研究是入選那些易患帕金森病的高危機(jī)人群進(jìn)行臨床和PDRP的縱向隨訪觀察，并與DAT顯像等進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)能更早地檢測出帕金森病運(yùn)動(dòng)前期基底節(jié)功能異常的客觀手段。

2. 病情監(jiān)測：Huang等對早期帕金森病患者在基線、2年和4年時(shí)的臨床和顯像結(jié)果進(jìn)行研究并發(fā)現(xiàn)：在網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)水平上，隨著病程的發(fā)展，丘腦底核、蒼白球內(nèi)側(cè)部、腦橋背側(cè)和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)等帕金森病運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域的代謝增高，而前額葉和頂葉下部等帕金森病認(rèn)知相關(guān)區(qū)域的代謝減低。在網(wǎng)絡(luò)水平上，PDRP值在基線時(shí)即顯著高于健康對照組，并隨病程進(jìn)展而逐漸增高；PDCP表達(dá)值也隨病程進(jìn)展而增高，但增速明顯慢于PDRP，且僅在4年隨訪時(shí)達(dá)到異常水平。PDRP值得增加與紋狀體DAT的減少以及UPDRS運(yùn)功功能評(píng)分的增加顯著相關(guān)，而PDCP與后兩者無明顯相關(guān)性。Mure等分析了同一組患者的PDTP表達(dá)值隨病程進(jìn)展的變化情況，發(fā)現(xiàn)PDTP表達(dá)值也隨病程進(jìn)展而逐漸增高，但增速明顯慢于PDRP。相對于基線水平、PDTP的表達(dá)在2年隨訪時(shí)幾乎沒有改變，但在4年隨訪時(shí)顯著增高。

上述模式的表達(dá)隨帕金森病的進(jìn)展而變化，表明它們可用于帕金森病臨床嚴(yán)重度的監(jiān)測。同時(shí)，三者各不相同的進(jìn)展情況再次表明它們具有不同的病理生理基礎(chǔ)。

3. 療效評(píng)價(jià)：理想的療效評(píng)價(jià)標(biāo)志物應(yīng)顯示出和治療干預(yù)措施一致的變化，尤其在個(gè)體水平上，這對于治療方案的優(yōu)化和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施與總結(jié)至關(guān)重要。研究表明，在接受多巴胺能治療、丘腦底核DBS治療、丘腦底核毀損術(shù)和基因治療的帕金森病患者中，PDRP表達(dá)值均較治療前顯著降低，并與患者臨床運(yùn)動(dòng)癥狀的改善顯著相關(guān)。我們的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。治療后代謝減低的區(qū)域出現(xiàn)在PDRP網(wǎng)絡(luò)中代謝相對增高的區(qū)域，而治療后代謝增高的區(qū)域則出現(xiàn)在PDRP網(wǎng)絡(luò)中代謝相對減低的區(qū)域。丘腦底核DBS和靜脈輸入左旋多巴、丘腦底核DBS和丘腦底核毀損技術(shù)對于PDRP表達(dá)的調(diào)節(jié)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示有效的帕金森病癥狀治療可能具有共同的作用機(jī)制，而PDRP表達(dá)受到抑制是這些治療效果的重要特征。PDRP可以作為帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀治療方法的客觀評(píng)價(jià)手段。

Huang等在接受靜脈輸入左旋多巴和丘腦底核DBS治療的兩組患者中均未發(fā)現(xiàn)PDCP表達(dá)值的顯著變化，但Mattis等發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療可以改善患者的詞語學(xué)習(xí)記憶能力，并與PDCP表達(dá)值的同步降低顯著相關(guān)。這種治療反應(yīng)與患者的基線狀態(tài)有關(guān)：只有基線記憶測驗(yàn)成績低于正常值1.3倍標(biāo)準(zhǔn)差、PDCP表達(dá)值高于正常值1.1倍標(biāo)準(zhǔn)差的患者才會(huì)對左旋多巴治療出現(xiàn)上述反應(yīng)，而那些記憶測驗(yàn)和PDCP表達(dá)均接近正常的患者則沒有明顯的治療反應(yīng)。可能正是這種個(gè)體反應(yīng)的不同造成了Huang等在群體水平上未獲得陽性結(jié)果。對于PDCP的表達(dá)進(jìn)行定量監(jiān)測可能為改善帕金森病認(rèn)知癥狀的新藥治療提供客觀價(jià)值信息。

Mure等比較了丘腦底核和Vim DBS對于PDRP和PDTP治療的影響，發(fā)現(xiàn)丘腦底核DBS可以同時(shí)減低兩者的表達(dá)，而Vim DBS僅減低PDTP的表達(dá)，且后者對PDTP的抑制程度顯著強(qiáng)于前者，再次證明了兩種網(wǎng)絡(luò)模式在解剖及功能基礎(chǔ)上的差異。

4. 鑒別診斷：僅靠臨床表現(xiàn)難以鑒別診斷帕金森病和帕金森綜合征，尤其是在疾病早期階段。盡管包括多巴胺能顯像在內(nèi)的多種方法可能有助于正確診斷，但截至目前，這些方法在個(gè)例分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行前瞻性評(píng)估的價(jià)值有限，而依據(jù)疾病特征性腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式進(jìn)行鑒別診斷已經(jīng)成為坑性的方法。

Eckert等對最常見的兩種帕金森綜合癥，即MSA和PSP進(jìn)行¹⁸F-FDG PET顯像，分別得到了兩者特異性的腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式，即MSARP和PSPRP。MSARP的特點(diǎn)是雙側(cè)殼核和小腦代謝減低；PSPRP的特點(diǎn)是雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)部、額葉眼區(qū)、前額葉腹外側(cè)部，尾狀核、內(nèi)側(cè)丘腦和上位腦干代謝減低。Tang等在此基礎(chǔ)上發(fā)展出了基于¹⁸F-FDG PET顯像的自動(dòng)化鑒別診斷程序，能夠在個(gè)體水平上計(jì)算每個(gè)患者罹患3種疾病的可能性，從而作出最后診斷。研究顯示，這種方法診斷帕金森病的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別是84%、97%、98%和82%，而對于MSA（敏感度85%、特異度96%、陽性預(yù)測值97%和陰性預(yù)測值83%）和PSP（敏感度88%、特異度94%、陽性預(yù)測值91%和陰性預(yù)測值92%）的診斷效力同樣出色。因此，基于腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式的鑒別診斷可以成為早期正確治療和確定臨床試驗(yàn)受試對象的有用工具。

五、總結(jié)及展望

綜上所述，我們可以得到如下結(jié)論：（1）基于¹⁸F-FDG PET腦顯像獲得的3種帕金森病相關(guān)腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式分別對應(yīng)帕金森病3種不同的臨床癥狀。這些網(wǎng)絡(luò)模式的表達(dá)隨病程的進(jìn)展而變化，并與相應(yīng)治療的臨床效果相關(guān)。（2）基于網(wǎng)絡(luò)模式的自動(dòng)化鑒別診斷程序能夠在個(gè)體水平上很好地診斷帕金森病、MSA和PSP，為早期診斷和治療提供了有力工具。（3）網(wǎng)絡(luò)模式也為進(jìn)一步研究帕金森病等神經(jīng)變性病的發(fā)病機(jī)制和治療機(jī)制等創(chuàng)作了更有利的條件。在上述基礎(chǔ)上，下列問題也值得進(jìn)一步研究：（1）帕金森病、MSA和PSP以外，其他運(yùn)動(dòng)障礙或神經(jīng)變性病是否也存在相應(yīng)的腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式；（2）出于更早期診斷和干預(yù)的目的，帕金森病高危人群值得關(guān)注。他們是否也存在類似于帕金森病的腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式，還是存在不同于上述模式的新模式？對于上述問題的研究無疑將進(jìn)一步擴(kuò)展和加強(qiáng)特異性腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式在帕金森病和相關(guān)疾病診療中的應(yīng)用。

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