精索靜脈曲張是男性常見的泌尿生殖系統(tǒng)疾病，近年來其對(duì)男性生育的影響越來越受到重視，WHO已把精索靜脈曲張列為男性不育的首要原因。目前對(duì)精索靜脈曲張致男性不育的機(jī)制已進(jìn)行了不少的實(shí)驗(yàn)研究，但其機(jī)制至今仍未完全闡明，因此探討精索靜脈曲張致男性不育的機(jī)制具有重要意義。

　　毒素反流機(jī)制

　　5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，主要作用于血管平滑肌上特異性5-HT受體而收縮血管，同時(shí)它也是一種促血小板聚集物質(zhì)。蔡曉晴等研究表明，精索靜脈曲張患者精索內(nèi)靜脈血的5-HT含量明顯高于外周血的占75%，也明顯高于正常人精索內(nèi)靜脈血5-HT的含量，且通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)于大鼠背部皮下注入5-HT后，睪丸病理變化與人精索靜脈曲張患者睪丸病理變化相仿。精索靜脈曲張時(shí)5-HT隨腎靜脈血反流積聚于睪丸，加上睪丸周圍血液瘀積，血小板易于粘附積聚，并釋放更多5-HT。5-HT還能加強(qiáng)去甲腎上腺素和前列腺素作用，使縮血管作用增強(qiáng)。精索靜脈曲張時(shí)睪丸內(nèi)分泌的改變也與5-HT有關(guān)。Devoto等認(rèn)為由于靜脈血反流引起5-HT在睪丸異常增多，導(dǎo)致睪丸微血管過度收縮，直接影響睪丸血供，使間質(zhì)纖維化、間質(zhì)細(xì)胞腫脹變性，抑制睪丸雄激素合成，促使未成熟精子在成熟前脫落。Bartoov等在此基礎(chǔ)上利用電鏡下觀察精子細(xì)胞器，發(fā)現(xiàn)線粒體排列紊亂、嵴形態(tài)異常、鞘局部或完全缺失。部分線粒體位置異常，離精子頭部太近或太遠(yuǎn)。因此他們認(rèn)為5-TH干擾了線粒體正常供能，致使睪丸組織能量代謝障礙，精子發(fā)生多終止于精母細(xì)胞和精子細(xì)胞階段，同時(shí)使精子活力下降。

　　PGF2α是一種血管收縮劑，Ito等報(bào)道PGF2α在精索靜脈曲張不育患者的精索靜脈血中含量明顯增高，遂提出PGF2α異常升高是精索靜脈曲張致男性不育的可能因素之一，精索靜脈曲張時(shí)睪丸內(nèi)PGF2α升高既可能是病變睪丸本身引起的，也可能是腎或腎上腺中PGF2α通過精索內(nèi)靜脈反流而來。往大鼠睪丸內(nèi)注射PGF2α能引起睪丸重量減低，提示PGF2α對(duì)睪丸有直接作用。研究亦顯示，PGF2α可引起蔓狀靜脈叢功能障礙，破壞逆流熱交換系統(tǒng)，使睪丸溫度升高，造成生精功能障礙；若PGF2α局部濃度過高還可抑制睪酮產(chǎn)生，對(duì)精子發(fā)生起到間接抑制作用。

　　活性氧機(jī)制

　　繼于毒性物質(zhì)的研究，近年來對(duì)活性氧升高與男性不育的研究較多。活性氧是一類有高度反應(yīng)活性的含氧基團(tuán)，主要包括過氧化氫、過氧離子、氫氧基等含活性氧離子的自由基。Allamaneni等研究發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張患者睪丸中的活性氧含量明顯升高，且其升高程度與精索靜脈曲張的級(jí)別相關(guān)，表明活性氧的升高可能是精索靜脈曲張致男性不育的原因之一。而精索靜脈曲張時(shí)血流障礙，睪丸局部缺氧、代謝性酸中毒、無氧酵解增強(qiáng)，ATP被分解為次黃嘌呤，并在黃嘌呤氧化酶作用下產(chǎn)生能損傷細(xì)胞的活性氧族(ROS)，通過破壞氧化/還原動(dòng)態(tài)平衡、過度激活促凋亡基因p53及Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶、脂質(zhì)過氧化損傷細(xì)胞膜等機(jī)制誘發(fā)生精細(xì)胞凋亡。ROS通過啟動(dòng)細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，生成大量脂質(zhì)過氧化物(LPO)，LPO攻擊細(xì)胞生物膜，使腺苷酸環(huán)化酶活化受限而引起cAMP減少，導(dǎo)致精子形態(tài)改變、功能及代謝異常。

　　一氧化氮(NO)機(jī)制

　　NO由一氧化氮合酶(NOS)以L-精氨酸為底物催化生成，Mincada等研究發(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下，一氧化氮作為一種細(xì)胞介質(zhì)在男性生殖道神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及單核細(xì)胞中廣泛存在。精索靜脈曲張時(shí)，精索靜脈血液瘀積以及反流的代謝產(chǎn)物刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和睪丸細(xì)胞產(chǎn)生過量的NOS；此外，在精索靜脈曲張時(shí)，精索靜脈血中L-精氨酸含量升高，這也是NO生成異常增加的原因之一。Ozbek等研究發(fā)現(xiàn)，在檢測精索靜脈曲張患者精索內(nèi)靜脈NO含量明顯升高，精子密度、形態(tài)及活性異常，二者間有明顯的相關(guān)性。有學(xué)者認(rèn)為發(fā)生上述變化的可能機(jī)制是：①大劑量NO能抑制三羧酸循環(huán)中的烏頭酸酶/線粒體電子傳遞系統(tǒng)中的NADPH脫氫酶和琥珀酸脫氫酶，降低細(xì)胞內(nèi)ATP水平，抑制能量生成，減少精子活動(dòng)所需供能，進(jìn)而影響精子活動(dòng)度；②超氧化物作用：在正常底物存在的情況下，NOS的主要產(chǎn)物是NO，但在L-精氨酸缺乏或NOS活性增強(qiáng)的條件下，則產(chǎn)生過氧化物及過氧化氫；③鳥氨酸循環(huán)作用：國外有研究證明，NO可通過鳥氨酸環(huán)化酶調(diào)節(jié)精子獲能或頂體反應(yīng)過程，精索靜脈曲張時(shí)NO濃度過高可抑制精子獲能和降低頂體反應(yīng)率；④參與激素調(diào)節(jié)：NO可通過抑制Leydig細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素氧化酶P 450的活性，影響睪酮的合成；③NO與超氧化物形成過亞硝酸鹽，其毒性比NO更強(qiáng)，并通過反饋機(jī)制影響下丘腦-垂體的分泌功能，導(dǎo)致生精功能障礙。

　　免疫機(jī)制

　　正常情況下由于受到血-睪屏障的隔離作用和免疫抑制功能、機(jī)體主動(dòng)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制等因素制約，機(jī)體并不產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，只有當(dāng)免疫功能低下影響機(jī)體防御屏障功能，使上述保護(hù)作用受損，并可能在精子與機(jī)體自身免疫系統(tǒng)接觸時(shí)產(chǎn)生抗精子抗體(AsAb)，進(jìn)而干擾正常精子的形成及發(fā)育，引起無精或少精。Golomb等發(fā)現(xiàn)精索靜脈曲張不育患者外周血和精液中存在AsAb，AsAb進(jìn)入睪丸或附睪，可干擾生精和精子的成熟過程，導(dǎo)致精子數(shù)目減少，或者粘附在精子膜上，引起精子的形態(tài)和功能異常。

　　細(xì)胞凋亡機(jī)制

　　細(xì)胞凋亡是維持機(jī)體細(xì)胞群體數(shù)量穩(wěn)態(tài)的重要手段，細(xì)胞凋亡失調(diào)(凋亡不足/凋亡過度)可成為某些疾病的發(fā)病機(jī)制。精索靜脈曲張時(shí)局部溫度升高、血液中代謝毒物的濃度增加、氧化應(yīng)激及免疫作用等多因素均會(huì)誘發(fā)生殖細(xì)胞發(fā)生凋亡。有研究表明對(duì)熱最敏感的生殖細(xì)胞是初級(jí)精母細(xì)胞和圓形精子細(xì)胞，生殖細(xì)胞的凋亡增加可導(dǎo)致生殖力下降或不育。

　　小 結(jié)

　　精索靜脈曲張致睪丸生精功能異常是一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的病理過程，精索靜脈曲張致男性不育的機(jī)制還有待進(jìn)一步綜合性的研究，相信隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的高速發(fā)展，精索靜脈曲張致男性不育的治療必將具有廣闊的前景。

　　參考來源：《中國社區(qū)醫(yī)師》2010年3月12卷6期；《精索靜脈曲張致男性不育機(jī)制的研究進(jìn)展》；楊百志 王志強(qiáng)

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