華蟾素片專題 >> 華蟾素對(duì)腫瘤細(xì)胞作用機(jī)制及臨床運(yùn)用研究
華蟾素對(duì)腫瘤細(xì)胞作用機(jī)制及臨床運(yùn)用研究
- 來源： 百濟(jì)新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時(shí)間：2010-4-20 12:59:00
1 藥理作用
華蟾素制劑為干蟾皮提取物，其主要為蟾毒內(nèi)酸類，如蟾酥毒素。其水解后得蟾毒配基、脂蟾毒配基、華蟾毒配基、羥基華蟾毒配基、蟾毒靈、遠(yuǎn)華蟾毒配基。此外， 蟾酥還含有吲哚衍生物蟾酥堿、蟾酥甲堿和5一羥色胺，腎上腺素等。
1．1 華蟾素生藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用
華蟾素3g生藥／kg對(duì)小鼠移植性腫瘤S180肉瘤、H22肝癌具有明顯的抑瘤作用，對(duì)L121白血病小鼠有明顯延長(zhǎng)生命的傾向。華蟾素7．5g 生藥／kg對(duì)大鼠W256的抑制率為68．7％。體外藥物試驗(yàn)表明華蟾素生藥2mg／ml對(duì)三種消化系統(tǒng)腫瘤株(人肝癌SMMC一7721、人胃癌MKN45、人結(jié)腸癌LOVO)均有殺傷作用，其機(jī)制為直接殺傷腫瘤細(xì)胞DNA，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死。
1．2 對(duì)腫瘤周期的影響
將Lewis肺癌細(xì)胞接種在5O只 C57BI．．／6小鼠皮下，把小鼠隨機(jī)分成消積飲組、華蟾素組、消積飲聯(lián)合華蟾素組、環(huán)磷酰胺組和生理鹽水組，每組l0只，分別給予消積飲灌胃，華蟾素、環(huán)磷酰胺和生理鹽水腹腔灌注，給藥7天后處死，測(cè)定各組小鼠的皮下瘤重，計(jì)算抑瘤率，并運(yùn)用流式細(xì)胞儀分析各組小鼠腫瘤細(xì)胞周期各時(shí)相分布的狀況。結(jié)果消積飲組、華蟾P素組、消積飲聯(lián)合華蟾素組的皮下瘤重較生理鹽水組低(P<0．01)，抑瘤率分別是32．28％、42．86％、47．32％。消積飲組的腫瘤細(xì)胞Go／Gl期 細(xì)胞比例增高，華蟾素組的腫瘤細(xì)胞s期細(xì)胞比例增高，兩藥聯(lián)合組的腫瘤細(xì)胞Go／Gl期、S(DNA合成)期細(xì)胞比例較生理鹽水組均有所增高。結(jié)論消積飲、華蟾素對(duì)小鼠Lewis肺癌均具有抑瘤作用，兩藥聯(lián)合可進(jìn)一步抑制瘤體生長(zhǎng)。
1．3 抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡
1994年，人類又發(fā)現(xiàn)了一種基因，它不僅能使細(xì)胞分裂，還能使細(xì)胞死去，稱為凋亡基因。凋亡細(xì)胞是存在于細(xì)胞的自毀機(jī)制．這個(gè)過程使機(jī)體能夠清除衰老和異常細(xì)胞，并在維持許多功能方面起重要作用。細(xì)胞凋亡的細(xì)胞內(nèi)通路包括IL—B酶、神經(jīng)酰胺、蛋白酶、核酸內(nèi)切酶等的激活。不同基因其作用不同，如p53調(diào)控和控制細(xì)胞凋亡；bcl一2的蛋白產(chǎn)物則抑制 細(xì)胞凋亡。建斌華等，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)華蟾毒精對(duì)體外培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞株SMMC一7721、人白血病細(xì)胞株HL一60的細(xì) 胞毒作用。經(jīng)透射電子顯微鏡觀察CBG作用后培養(yǎng)的SMMC一7721及HL一60細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變。結(jié)果：華蟾毒精有顯著的抗癌活性，對(duì)HL一60細(xì)胞的IC50為1．25I.zg· L～，對(duì)SMMC一7721細(xì)胞的IC50為2．72I.zg·L～，能非常 顯著地減少HL一60，SMMC一7721細(xì)胞s期DNA含量及增 值指數(shù)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；透射電鏡觀察顯示：華蟾毒精作用后，可見成片的細(xì)胞壞死，細(xì)胞凋亡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹、線粒體腫大呈空泡樣，溶酶體增多等細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變。結(jié)論華蟾毒精有 確切的抗癌作用，其作用產(chǎn)生的機(jī)制是多方面的，既能抑制癌細(xì)胞DNA的生物合成，又能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
1．4 雙向調(diào)節(jié)作用
陳慶強(qiáng)等，通過介入球囊間斷阻斷肝動(dòng)脈血流合并華蟾素灌注治療晚期肝癌，使肝癌多次缺血并得到藥物灌注的雙重作用，從而提高了晚期肝癌的臨床療效。結(jié)論是：蟾蜍所含華蟾素低濃度時(shí)促進(jìn)細(xì)胞分裂、增生和誘導(dǎo)細(xì)胞分化，高濃度時(shí)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并對(duì)人白血病細(xì)胞系、大腸癌細(xì)胞系有誘導(dǎo)凋亡作用。
1．5 免疫調(diào)節(jié)及促進(jìn)作用
華蟾素對(duì)CTX所致白細(xì)胞減少 癥有防治作用，能提高小鼠淋巴細(xì)胞比率，也可提高小鼠血 清中IgG、IgM的含量；試驗(yàn)資料也表明華蟾素具有增強(qiáng)體液 免疫和細(xì)胞免疫的功能。
2 臨床應(yīng)用
2．1 治療晚期惡性腫瘤
張靜等，用華蟾素治療晚期癌癥患者4_4例，隨機(jī)分為兩組。治療組24例，采用華蟾素聯(lián)合化療，對(duì)照組20例，應(yīng)用單純化療。結(jié)果治療組：完全緩解 (CR)3例、部分緩解(en)11例、有效率(CR+en)為58．3％3087 (14／24)。對(duì)照組CR1例，PR6例，CR+PR為35％ (7／20)， 治療組靜脈炎發(fā)生率高于對(duì)照組，但消化道反應(yīng)、骨髓抑制 率均低于對(duì)照組，而且生活質(zhì)量高于對(duì)照組。結(jié)論華蟾素配合化療治療惡性腫瘤效果顯著。
2．2 中晚期原發(fā)性肝癌
陳拮等對(duì)100例中晚期原發(fā)性肝癌用華蟾素注射液治療，將患者隨機(jī)分成華蟾素治療組與一般治療組，各50例。分別觀察兩組患者治療前后的生存質(zhì)量、腫瘤大小、部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化，并隨訪生存期。結(jié)果：在控制腫瘤方面，華蟾素治療組的惡化率(18％)低于一般治療組(32％)；在生存質(zhì)量方面，華蟾素治療組的總有效率(80％)高于一般治療組(72％)，但兩組比較無顯著性差異；在生存期方面，華蟾素治療組>12個(gè)月的生存率(30％)顯著高于一般治療組(18％)，兩組比較有顯著性差異；在肝功能方面，華蟾素治療組的血清總膽紅素、丙氨酸氮基轉(zhuǎn)移酶等指標(biāo)在治療后有明顯下降，而在一般治療組則呈不同程度的升高；在甲胎蛋白(AFP)方面，一般治療組的AFP在治 療后較治療前有明顯上升，而華蟾素治療組則略有上升，但與治療前相比無顯著性差異。結(jié)論：華蟾素注射液能在一定程度上抑制癌瘤的生長(zhǎng)，并且具有保護(hù)肝功能、提高生存質(zhì) 量、延長(zhǎng)生存期的作用，在治療中晚期原發(fā)性肝癌方面，具有“攻邪不傷正”的特點(diǎn)。
3．3 華蟾素聯(lián)合藥物灌注治療晚期膽管癌
楊浩等采用于姑息性手術(shù)切除術(shù)中膽道內(nèi)置T型引流管，術(shù)后次日起每日經(jīng)引流管注入氟尿嘧啶(5一FU)500mg、絲裂霉素(MMC)2mg，連用5天，間隔14天進(jìn)行第2周期灌注，連續(xù)3周期；同時(shí)每日靜脈點(diǎn)滴華蟾素20ml，連用21天為1周期，共用3周期。每周期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，全程治療結(jié)束后2月評(píng)價(jià)近期療效，并對(duì)全部病例隨訪生存期。結(jié)果：CR為0。 PR為36．8％，總有效率36．8％；黃疸消退率68．4％，腹痛緩解率78．9％，惡心嘔吐緩解率73．7％，食欲改善率68．4％；中位生存期15．8個(gè)月；不良反應(yīng)輕度。結(jié)論：“姑息性切除術(shù)+引流管化療藥物灌注+靜脈點(diǎn)滴華蟾素”是晚期膽管癌 較理想的綜合治療方案，可提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，不良反應(yīng)小。一般患者均能耐受。
不良反應(yīng)
浙江省溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院張秀華副主任藥師，報(bào)道華蟾素注射液致不良反應(yīng)9例，發(fā)生率為7．8％。其臨床表現(xiàn)為：對(duì)循環(huán)系統(tǒng)有影響，表現(xiàn)為胸悶、心 悸、心律不齊、脈緩慢無力、四肢冰冷、手足額出汗等。報(bào)告者提示，華蟾素注射液的不良反應(yīng)作用機(jī)制可能是通過迷走神經(jīng)及末梢神經(jīng)直接作用于心肌，產(chǎn)生竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯；也可能為藥物的直接毒性，或中藥提純不當(dāng)，雜質(zhì)較多所致的變態(tài)反應(yīng)。鑒于此，臨床醫(yī)生在使用華蟾素注射液時(shí)，應(yīng)注意患者的體征變化，特別是在靜脈注射60分鐘內(nèi)要嚴(yán)密觀察患者的異常體征；同時(shí)提請(qǐng)生產(chǎn)企業(yè)改善工藝，提高制劑純度，以防止不良事件的發(fā)生。
5 小結(jié)
總之，癌癥威脅人類健康和生命，人們也在不斷研究，以尋找治療癌癥的手段。華蟾素作為中藥制劑已被列入國(guó)家基本用藥目錄，其藥理作用已被基本肯定。通過以上實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明華蟾素具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成及刺激免疫系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)作用等，尤其在配合其他化療藥物治療時(shí)，能顯著提高療效，改善機(jī)體免疫能力。
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TAG： 華蟾素 作用機(jī)理 腫瘤
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