恩替卡韋使慢性乙肝患者持續(xù)獲益,無(wú)耐藥發(fā)生

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/3/5 18:51:00

來(lái)自美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)2005年學(xué)術(shù)年會(huì)的信息

   恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性核苷類似物初治慢乙肝患者2年

   能持續(xù)獲益無(wú)耐藥發(fā)生

    研究表明,慢性乙肝患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的相對(duì)危險(xiǎn)與HBsAg血清陽(yáng)性、HBeAg血清陽(yáng)性和高水平的HBV DNA有關(guān)。在臺(tái)灣學(xué)者進(jìn)行的R.E.V.E.A.L.-HBV研究中,研究者對(duì)慢性HBV感染者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)進(jìn)行了分析,平均隨訪時(shí)間是11年。多變量分析顯示,患者基線年齡和HBV DNA水平是未來(lái)發(fā)生HCC的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。同30~39歲HBV感染者相比,60~65歲HBV感染者發(fā)生HCC的OR值為16.1;同HBV DNA<300 拷貝/ml者相比,HBV DNA≥105拷貝/ml者發(fā)生HCC的OR值為9.3 (見表1)。

    該研究提示,老年慢性HBV感染者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)更大,HBV DNA水平是今后發(fā)生HCC的最重要的預(yù)測(cè)因素;該研究同時(shí)也提示,抑制病毒復(fù)制會(huì)降低HCC發(fā)生的危險(xiǎn)。

    恩替卡韋(ETV)是一種高效選擇性HBV多聚酶抑制劑,已通過美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝。近日,我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)恩替卡韋在中國(guó)上市。已完成的ETV-022研究是對(duì)核苷類似物初治HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者所進(jìn)行的國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。治療48周的結(jié)果顯示,與拉米夫定相比,恩替卡韋在肝臟組織學(xué)改善(主要研究終點(diǎn)),降低HBV DNA水平,并使ALT恢復(fù)正常方面(次要研究終點(diǎn)),有更顯著的療效。在不久前舉行的美國(guó)肝病協(xié)會(huì)(AASLD)第56屆年會(huì)上,研究人員公布了該試驗(yàn)用藥96周的數(shù)據(jù)。

    ETV-022研究共納入709例HBeAg陽(yáng)性且核苷類似物初治的慢性乙型肝炎患者,這些患者被隨機(jī)分組,分別每日1次服用0.5 mg恩替卡韋 (ETV組354例),或100 mg拉米夫定 (LVD組355例)。

    治療48周時(shí),ETV組72%患者肝臟組織學(xué)有明顯改善,LVD組改善患者比例為62%(P=0.0085),“改善”的定義是Knodell炎性壞死評(píng)分改善≥2分和Knodell纖維化評(píng)分沒有增加。ETV組患者HBV DNA水平較基線顯著降低 (-6.98log10 拷貝/ml),顯著優(yōu)于LVD組患者 (-5.46log10 拷貝/ml,P<0.0001)。此外,經(jīng)48周治療,PCR檢測(cè)HBV DNA低于400 拷貝/ml者在ETV組達(dá)69%,LVD組僅為38%(P<0.0001)。但兩組在HBeAg轉(zhuǎn)換方面并無(wú)顯著差異 (ETV組21%,LVD組18%)。提示ETV對(duì)HBV的抑制效果顯著優(yōu)于LVD。

    48周時(shí),ETV組和LVD組獲得治療應(yīng)答的患者和無(wú)應(yīng)答的患者按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)停藥,進(jìn)入治療后隨訪期;僅有病毒學(xué)應(yīng)答者(HBV DNA<0.7 MEq/ml,但HBeAg陽(yáng)性,ETV組243例,LVD組164例)則繼續(xù)接受盲法治療直至96周。在第2年的治療期間,如果有應(yīng)答或者連續(xù)兩次檢測(cè)HBV DNA≥0.7 MEq/ml則退出治療。96周時(shí)對(duì)這些患者的療效、安全性進(jìn)行評(píng)估。

    結(jié)果顯示,48周時(shí)僅有病毒學(xué)應(yīng)答的患者中,在第2年治療期間ETV治療組HBV DNA繼續(xù)平均下降0.05 log10 拷貝/ml,而LVD組則升高了0.61 log10 拷貝/ml。48周時(shí)PCR仍能檢測(cè)到HBV DNA的患者中,第2年中ETV組和LVD組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為54%和16%。48周時(shí)ALT高于正常的患者,第2年治療期間ETV組和LVD組ALT復(fù)常的比例分別為50%和42%。ETV組和LVD組第2年治療期間分別有37/243例(15%)和29/164例(18%)HBeAg消失。

    治療48周獲得應(yīng)答的患者中,停藥24周時(shí),ETV組61/74例(82%)、LVD組49/67例(73%)患者能維持持續(xù)應(yīng)答(HBeAg陰性,bDNA法測(cè)定HBV DNA<0.7MEq/ml)。治療96周時(shí)ETV組31%、LVD組26%的患者能獲得應(yīng)答;96周時(shí)ETV組累積HBV DNA<300拷貝/ml(PCR法)的患者比例為80%,LVD組為39%,兩組有顯著差異(P<0.0001);兩組累積HBeAg血清轉(zhuǎn)換率無(wú)顯著差異(表2)。

    此外,ETV組96周時(shí)安全性與48周時(shí)相似,也與LVD組相似。治療期間ETV組ALT升高(flare)發(fā)生率為3%,LVD組為7%。

    ETV-022、027研究表明,核苷類似物初治患者接受ETV治療48周時(shí),無(wú)1例發(fā)生耐藥。研究人員進(jìn)一步評(píng)估了核苷類似物初治患者接受恩替卡韋治療2年的耐藥發(fā)生情況。

    結(jié)果顯示,650多例核苷類似物初治的HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者完成了至少24周ETV治療,93%HBV DNA降至300拷貝/ml以下。200例以上的患者完成了90周以上的治療,基因型分析和表型分析均未發(fā)現(xiàn)ETV耐藥的證據(jù)。



    ●HBV DNA水平是發(fā)生HCC的最重要危險(xiǎn)因素,抑制病毒復(fù)制會(huì)降低發(fā)生HCC的危險(xiǎn);

    ●HBeAg陽(yáng)性核苷類似物初治患者接受96周恩替卡韋治療,病毒學(xué)、生化學(xué)和HBeAg血清轉(zhuǎn)換均能持續(xù)獲益;

   ●核苷類似物初治患者接受恩替卡韋治療2年,未發(fā)現(xiàn)耐藥。

   (從珊整理)

表1 不同變量與HCC發(fā)生危險(xiǎn)的關(guān)系

   變量 OR值

   年齡(歲) 30~39 1.0 (對(duì)照)

    40~49 5.8 (2.5~13.4)*

    50~59 7.5 (3.3~17.1)*

    60~65 16.1 (6.3~41.4)*

    HBeAg 陰性 1.0 (對(duì)照)

    陽(yáng)性 1.9 (1.1~3.5)#

    ALT (IU) <45 1.0 (對(duì)照)

    ≥45 2.3 (1.2~4.4)#

    HBV DNA (拷貝/ml) 無(wú)法檢測(cè)出 (<300) 1.0 (對(duì)照)

    0.3~9.9×103 0.9 (0.3~2.9)

    1.0~9.9×104 2.4 (0.9~6.3)

    ≥1.0×105 9.3 (4.0~21.4)*

    *P<0.001;#P<0.05

表2 96周時(shí)累積病毒學(xué)和血清學(xué)終點(diǎn)