【摘要】目的 系統(tǒng)分析抗HBV藥物對肝纖維化的影響。
    方法 計算機檢索Pubmed（1966-2011）、Embase（1966-2011）、萬方數(shù)據(jù)庫（1998-2011）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（1860-2011）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1997-2010），輔以手工檢索。納入11篇文獻(xiàn)研究，用Revman5.1軟件進(jìn)行薈萃分析。
    結(jié)果 核苷（酸）類似物與安慰劑組比較纖維化程度好轉(zhuǎn)[33.7%比19.2%，RR=1.82,95%CI（1.47,1.25），P＜0.01]；核苷（酸）類似物與安慰劑組比較能延緩纖維化進(jìn)展[9.1%比24.8%，RR=0.33,95%CI（0.19,0.58），P＜0.01]；干擾素組與未治療組比較能延緩纖維化進(jìn)展[23.8%比30.7%，RR=0.48,95%CI（0.34,0.69），P＜0.01]；干擾素組與未治療組比較能延緩肝硬化進(jìn)展[10.6%比18.0%，RR=0.62,95%CI（0.44,0.88），P＜0.01]。
    結(jié)論 核苷（酸）類似物治療一年時部分慢性乙型肝炎患者的肝纖維化可好轉(zhuǎn)，部分肝纖維化的進(jìn)展可延緩。干擾素可部分延緩肝纖維化進(jìn)展并對延緩形成肝硬化有幫助。 
    高HBV復(fù)制被認(rèn)為是導(dǎo)致肝硬化進(jìn)展過程重要的一個因素。理論上減少HBV復(fù)制可能減少并發(fā)癥，有益預(yù)后。本研究通過對國內(nèi)外有關(guān)抗病毒藥物抗肝纖維化作用的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析，旨在從循證醫(yī)學(xué)角度抗病毒藥物是否具有抗肝纖維化的作用。 

    資料與方法 
    1.計算機檢索：在Pubmed（1966-2011）和Embase（1966-2011）數(shù)據(jù)庫中檢索關(guān)鍵詞“（hepatitis B OR HBV）AND （fibrosis OR cirrhosis）AND （antiviral OR interferon OR nucleoside/nucleotide analogue OR nucleos(t)ide analogues OR Lamivudine OR thymidine OR Emtricitabine OR Entecavir OR Adefovir OR tenofovir disoproxil）”；在萬方數(shù)據(jù)庫（1998-2011）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（1860-2011）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1997-2010）查主題字段“乙型肝炎”或“HBV”、“纖維化”或“肝硬化”、“抗病毒”或“干擾素”或“核苷/核苷酸類似物”或“核苷（酸）類似物”或“拉米夫定”或“替比夫定”或“恩曲他濱”或“恩替卡韋”或“阿德福韋”或“替諾福韋”。同時輔以手工檢索進(jìn)行文獻(xiàn)追溯，共納入11篇文獻(xiàn)用于薈萃分析。 
    2.納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已發(fā)表的對照研究，研究組應(yīng)用國內(nèi)外已行III期臨床研究的抗HBV藥物并且是單用，對照組首選安慰劑，次選空白對照；（2）治療及對照組在治療前后均行肝活組織檢查；（3）評估肝纖維化需作為對照研究的一項結(jié)果列出。
排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）等效性研究；（2）慢性乙型肝炎患者為兒童；（3）合并其他肝炎病毒感染；（4）合并艾滋病毒感染；（5）診斷為肝癌患者；（6）肝移植術(shù)后。 
    3.統(tǒng)計學(xué)方法：薈萃分析一般最好能收集隨機對照實驗，但如果現(xiàn)有能找到的隨機對照實驗樣本量太少，或不能適應(yīng)某項薈萃分析的要求時，選擇非隨機對照實驗。
本研究以相對危險度作為效應(yīng)量，取其95%可信區(qū)間。薈萃分析是用固定效應(yīng)模型還是隨機效應(yīng)模型取決于各獨立研究間是否存在異質(zhì)性。是否存在統(tǒng)計學(xué)上的異質(zhì)性用Cochran x2檢驗，P＜0.10為存在異質(zhì)性。當(dāng)不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果；當(dāng)存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，可使用敏感性分析或分層分析等異質(zhì)性處理方法，使之達(dá)到同質(zhì)后，再使用固定效應(yīng)模型。若經(jīng)異質(zhì)性分析和處理后，多個獨立研究的結(jié)果仍不具有同質(zhì)性時，可選擇隨機效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。用U檢驗檢驗合并統(tǒng)計量是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，若P≤0.05，多個研究的合并統(tǒng)計量有統(tǒng)計學(xué)意義；若P＞0.05，則認(rèn)為多個研究的合并統(tǒng)計量沒有統(tǒng)計學(xué)意義。薈萃分析軟件用REVIEW MANAGER 5.1。 

    結(jié)果 
    1.納入研究及人群的特征：選入的11篇文獻(xiàn)中，5篇研究核苷（酸）類似物，6篇研究干擾素，前者只研究對纖維化的影響，后者中有2篇研究對纖維化的影響，3篇研究肝硬化，1篇研究纖維化及肝硬化。各項研究的特征見表1，根據(jù)Jadad量表進(jìn)行的研究方法學(xué)質(zhì)量評估見表2，人群基線特征見表3。 

    研究核苷/核苷酸類似物的5篇均為隨機對照試驗，1篇為中國多中心研究，1篇為美國多中心研究，3篇為國際多中心研究（研究組分別為Adefovir Dipivoxil 437 Study Group，Adefovir Dipivoxil 438 Study Group，Emtricitabine FTCB-301 Study Group）。實驗均為期1年，2篇查到有后繼研究；但因其干預(yù)措施的改變，本研究并不納入。5個研究共包括1437例患者，其中351例患者服用拉米夫定，467例患者服用阿德福韋酯，167例患者服用恩曲他濱，452例患者服用安慰劑。3個研究HBeAg幾乎為陽性，1個研究為陰性，1個63%陽性。樣本范圍量137~511。年齡15~37歲，男性百分比69%~86%，體質(zhì)量36~168 kg，白人及亞洲人居多，HAIscore 0~18，肝硬化百分比6%~14%，HBV DNA 1~1753 pg/ml，ALT 24~1459 U/L。
研究干擾素的6篇，1篇為隨機對照試驗，5篇為非隨機對照試驗。包括1438例患者，其中779例患者使用干擾素，659例患者未抗病毒治療。5篇文獻(xiàn)隨訪3年以上。4個研究HBeAg為陽性，2個研究為陰性，樣本范圍量57~466。年齡16~65歲，男性百分比57%~94%，白人及亞洲人居多，肝硬化百分比0~35%，ALT 13~1905 U/L。 
    2.核苷/核苷酸類似物對纖維化的影響：納入的5個研究，包含3種核苷（酸）類似物，其中文獻(xiàn)[4]、文獻(xiàn)[6]研究組分2組，按臨床常用劑量，分別選擇拉米夫定100 mg和阿德福韋10 mg組，去掉拉米夫定25 mg和阿德福韋30 mg組共計納入1122例患者。（1）核苷（酸）類似物對纖維化好轉(zhuǎn)的影響：統(tǒng)計研究組與對照組纖維化好轉(zhuǎn)的人數(shù)比率分別為33.7%（226/670）、19.2%（87/452）。5個研究異質(zhì)性檢驗示無明顯異質(zhì)性（chi-square=0.20，P=0.57，P＞0.10），故使用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果。合并效應(yīng)量相對危險度值為1.82（95%CI：1.47，2.25），并有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，見圖1）。另外，若改為隨機效應(yīng)模型，結(jié)論并未有太大改變[RR1.79（95%CI：1.45，2.21），P＜0.01]。此5項研究差異最大的地方在于研究組藥物不一致，5項研究分為3個亞組，去掉任一亞組，其結(jié)論不變（其中文獻(xiàn)[11]單獨檢驗時P=0.0451＜0.05，圖1上四舍五入為0.05，軟件設(shè)置所致）。（2）核苷（酸）類似物對纖維化進(jìn)展的影響：統(tǒng)計研究組與對照組纖維化惡化的人數(shù)比率分別為9.1%（61/670）、24.8%（112/452）。5個研究異質(zhì)性檢驗示有較明顯異質(zhì)性（chi-square=10.40，P=0.03，P＜0.10，I2=62%，I2＞50%），不能應(yīng)用固定效應(yīng)模型。敏感性分析5項研究的相對危險度，皆P＜0.05。按藥物不同分層分析，文獻(xiàn)[9]與文獻(xiàn)[14]2項研究存在異質(zhì)性，而兩項研究的研究設(shè)計、研究地點、研究時間、人群特征，除了HBeAg完全不同，其他皆類似。2010年報道的阿德福韋對于HBeAg陽性和陰性的病毒應(yīng)答率分別為21%、51%。理論上病毒抑制較好的肝臟炎癥會較輕，肝纖維化程度也會較輕，但病毒載量還沒有被證實與組織結(jié)果有很好的相關(guān)性。去掉文獻(xiàn)[7]，4項研究薈萃分析結(jié)果為：異質(zhì)性：chi-square=2.12，P=0.55，I2=0%；合并效應(yīng)量相對危險度0.46（95%CI：0.34，0.63），P＜0.01。應(yīng)用隨機效應(yīng)模型5項研究相對危險度合并后0.33（95%CI：0.19，0.58），P＜0.01，顯示有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組相對危險度值差異并不大，結(jié)果穩(wěn)定性較好。以上可知核苷（酸）類似物治療1年時部分慢性乙型肝炎患者的肝纖維化可好轉(zhuǎn)，部分肝纖維化的進(jìn)展可延緩。（3）長期應(yīng)用核苷（酸）類似物對肝纖維化進(jìn)展的影響：目前在某些亞組患者中，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋的長期治療結(jié)果已發(fā)表（中位數(shù)）接近5年。Tassopoulos等的研究示拉米夫定可逆轉(zhuǎn)部分患者的肝纖維化；Marcellin等研究阿德福韋對于HBeAg陽性患者的纖維化好轉(zhuǎn)有促進(jìn)作用；Hadziyannis等發(fā)表文獻(xiàn)示HBeAg陰性患者的長期使用阿德福韋，隨著診療時間的延長，Ishak評分下降至少1分的患者百分比越來越高；Chang等的研究認(rèn)為恩替卡韋長期使用能夠使肝纖維化與肝硬化好轉(zhuǎn)。 

    3.干擾素對纖維化的影響：（1）干擾素對纖維化進(jìn)展的影響：3個研究納入干擾素對纖維化影響，共316例患者。統(tǒng)計研究組與對照組纖維化進(jìn)展的人數(shù)比率分別為23.8%（48/202）、30.7%（35/114）。3個無明顯異質(zhì)性（chi-square=0.01，P=0.94，P＞0.10），故使用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果。合并效應(yīng)量相對危險度值為0.48（95%CI：0.34，0.69），有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（2）干擾素對肝硬化進(jìn)展的影響：4個研究納入干擾素對肝硬化進(jìn)展影響，共873例患者。統(tǒng)計研究組與對照組肝纖維化進(jìn)展的人數(shù)比率分別為10.6%（52/489）、18.0%（69/384）。4個研究無明顯異質(zhì)性（chi-square=1.92，P=0.59，P＞0.10），故使用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果。合并效應(yīng)量相對危險度值為0.62（95%CI：0.44，0.88），有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。以上可知干擾素可能部分延緩肝纖維化進(jìn)展并對提高預(yù)后（延緩形成肝硬化）。 

    討論 
    核苷（酸）類似物對肝纖維化影響的薈萃研究，納入文獻(xiàn)的實驗設(shè)計都較好，敏感性好，但有如下限制：本研究僅納入3種核苷（酸）類似物，目前可用于慢性乙型肝炎治療的核苷類似物有L-核苷類（拉米夫定、替比夫定和恩曲他濱），脫氧鳥苷類似物（恩替卡韋）和開環(huán)磷酸核苷類似物（阿德福韋和替諾福韋），皆已行III期臨床對照研究，未入選的原因皆為無安慰劑對照，或未行活組織檢查；（2）長期研究未能進(jìn)行薈萃分析，有的是自身對照，有的與拉米夫定對照，有的未對對照組進(jìn)行活組織檢查。但其中不乏高質(zhì)量的文獻(xiàn)，對臨床有重要意義；（3）納入的研究近年的少。 
    干擾素對肝纖維化影響的薈萃研究，沒有查找出干擾素與安慰劑對照的發(fā)表文獻(xiàn)，故選擇空白對照的研究。分纖維化進(jìn)展和肝硬化進(jìn)展兩部分。研究有如下限制：（1）樣本量偏��；（2）納入的研究近年的少；（3）入選文獻(xiàn)多為非隨機對照試驗。非隨機對照研究最重要的偏倚是不恰當(dāng)?shù)倪x擇患者作為研究對象的可能性，如此可能導(dǎo)致不正確的結(jié)果和不當(dāng)?shù)南嚓P(guān)性；（4）人群基線特征不夠清楚，雖然包括病毒載量、轉(zhuǎn)氨酶、纖維化標(biāo)志物和影像學(xué)檢查等，還沒有被證實與組織學(xué)結(jié)果有很好的相關(guān)性。 
    此外，抗病毒藥物對肝纖維化影響的臨床研究可能還有如下限制：（1）目前沒有統(tǒng)一纖維化分級方法（較常用的3種評分系統(tǒng)HAI、Ishak、Metavir），若能在基線將人群纖維化分級，按纖維化分級觀察研究每一級別的逆轉(zhuǎn)情況、發(fā)展為肝硬化的情況，再做出相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)分析，可能對臨床預(yù)后的預(yù)測有意義。（2）肝穿刺活組織檢查本身并不完美，但目前仍是肝纖維化分級的最好方式。活組織檢查質(zhì)量及病理醫(yī)師的經(jīng)驗在纖維化分級中是兩個重要的變異因素。僅部分實驗提到了鏡檢是盲法。活組織檢查的有創(chuàng)性及可能的并發(fā)癥成為研究的障礙之一。而正在研究開展中的Fibrotest、Fibroscan有效性并不確切，期待敏感性高特異性高的無創(chuàng)性檢測方法。（3）目前所知的這些抗病毒研究主要是分析藥物與血清及組織學(xué)之間的關(guān)系，而血清生物化學(xué)指標(biāo)與預(yù)后如纖維化肝癌等有無關(guān)系尚不確定。本研究也提出疑問：HBeAg與纖維化進(jìn)展、預(yù)后是否相關(guān)。美國食品和藥物管理局關(guān)于保證新藥抗肝纖維化試驗可信的方案認(rèn)為，病毒復(fù)制控制是動力學(xué)終點，除晚期和少發(fā)臨床事件，組織學(xué)改善是評價藥物對進(jìn)展性疾病最直接和最有說服力的方法。替代終點指標(biāo)（包括病毒載量、轉(zhuǎn)氨酶、肝纖維化指標(biāo)和影像學(xué)等）可反應(yīng)纖維化的病理學(xué)，但不知道它對預(yù)后的預(yù)測價值，需要明確其與肝纖維化自然病史中的組織學(xué)改善或變化的關(guān)系。 

    以上來源：陳一思，易維，姜鹍�！犊共《舅幬飳β�性乙型肝炎纖維化的影響的薈萃分析》�！吨腥A肝臟病雜志》。2012年11月第20卷第11期

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