在最新版(2007)美國糖尿病聯(lián)合會(huì)(ADA)的糖尿病臨床指南(以下簡稱為“ADA指南”)中,有關(guān)2型糖尿病高血糖治療路徑備受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。
     該治療路徑是ADA指南首次在控制高血糖的策略中,推薦具體降糖藥使用的前后順序和路徑(圖1)。值得提到的是,該高血糖的控制策略是在2006年發(fā)表的 ADA /EASD專家共識(shí)(以下簡稱“共識(shí)”)基礎(chǔ)上制定的。對(duì)于一貫嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的ADA指南而言,該高血糖治療路徑的出現(xiàn)標(biāo)志著在2型糖尿病藥物治療學(xué)上,已經(jīng)有了大量循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來支持臨床藥物治療路徑的制定。
     該高血糖治療路徑中,HbA1C≥7%被作為血糖控制不佳而需要采用進(jìn)一步治療措施的分界線。即如果當(dāng)前的治療不能使HbA1C控制在7%以內(nèi),則需要啟動(dòng)治療路徑中下一步的治療措施。
     指南明確推薦,患者被診斷為糖尿病后立即開始生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療。在此基礎(chǔ)上,如果HbA1C≥7%則可分別加用基礎(chǔ)胰島素(主要指睡前使用長效胰島素類似物甘精胰島素或中效胰島素NPH)、磺脲類藥物、格列酮類藥物。在以磺脲類藥物、格列酮類藥物為二線治療的路徑上,在使用胰島素強(qiáng)化治療(指以基礎(chǔ)胰島素和餐前胰島素為主的胰島素治療)之前,可進(jìn)行3種口服藥物的聯(lián)合治療。而在以基礎(chǔ)胰島素為二線治療的路徑上,則在基礎(chǔ)胰島素和二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上直接進(jìn)入到胰島素強(qiáng)化治療。 殊途同歸,各個(gè)治療路徑的終點(diǎn)是強(qiáng)化胰島素加二甲雙胍為主的治療,加或不加用格列酮類(圖1)。
    
    解讀1:生活方式干預(yù)+二甲雙胍作為起始治療
     ADA指南突破了傳統(tǒng)指南中2型糖尿病治療的流程,把二甲雙胍推薦為與生活方式干預(yù)共同開始的一線治療藥物,建議新確診的糖尿病患者應(yīng)當(dāng)在采取生活方式干預(yù)的同時(shí)應(yīng)用二甲雙胍。這是因?yàn)橹改系闹贫ㄕ咭呀?jīng)認(rèn)識(shí)到:生活方式干預(yù)不能長期有效地控制血糖,絕大多數(shù)患者需要藥物聯(lián)合治療以維持良好的血糖控制。
    
    解讀2:二甲雙胍作為一線治療藥物并貫穿治療全程
     選擇降糖藥物是基于藥物本身特點(diǎn),包括:降糖效力,安全性、副作用、耐受性、依從性,病人負(fù)擔(dān)、費(fèi)用,降糖外的作用等,綜合平衡多方面因素后才作出最適當(dāng)?shù)倪x擇。
     二甲雙胍是經(jīng)歷了50多年的臨床使用被證明具有良好降糖效果且對(duì)體重?zé)o影響、安全的藥物。同時(shí)該藥物還有明顯的價(jià)格優(yōu)勢,是目前唯一一個(gè)既兼顧療效,又兼顧費(fèi)用及安全的降糖藥物。此外二甲雙胍具有降糖外的心血管保護(hù)作用。薈萃分析及UKPDS研究均顯示,二甲雙胍能更有效地改善大血管病變的發(fā)生危險(xiǎn)。二甲雙胍單藥治療不會(huì)導(dǎo)致低血糖的發(fā)生,最常見的不良反應(yīng)是胃腸道副作用,但通過指導(dǎo)調(diào)節(jié)劑量可以有效避免。二甲雙胍導(dǎo)致的乳酸酸中毒非常罕見,其發(fā)生率低于1/100000。因此,對(duì)于同時(shí)具有微血管和大血管病變高危險(xiǎn)性的2型糖尿病患者,二甲雙胍是目前最理想的首選降糖藥物。因此,幾乎各個(gè)糖尿病指南均將二甲雙胍推薦為2型糖尿病治療的一線用藥。在ADA指南高血糖的各個(gè)治療路徑上,二甲雙胍一直被保留到最后。
     共識(shí)之所以不選擇磺脲類、噻唑烷二酮類(TZDs)作為高血糖起始治療,是綜合考慮了藥物療效和安全性。首先,磺脲類、TZDs目前尚沒有明確改善大血管并發(fā)癥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。其次,磺脲類藥物降糖效力雖與二甲雙胍相似,但其嚴(yán)重的副作用——低血糖會(huì)在初診的糖尿病患者中表現(xiàn)的更為突出,特別是在老年人中。再次,磺脲類治療后常見體重增加,不利于已經(jīng)處于超重和肥胖狀態(tài)的2型糖尿病患者的體重控制。
    
    解讀3:基礎(chǔ)胰島素作為二線藥物
     在既往的治療建議中,對(duì)生活方式和二甲雙胍聯(lián)合治療不能達(dá)標(biāo)的患者,建議加用第2種降糖藥物,胰島素往往被用作三線或四線藥物。但在本指南中,基礎(chǔ)胰島素治療方案(主要指睡前使用長效胰島素類似物甘精胰島素或中效胰島素NPH)被提高至與磺脲類藥物和胰島素增敏劑相同地位的二線治療。
     ADA指南將基礎(chǔ)胰島素治療與磺脲類藥物和胰島素增敏劑同列為可供選擇的二線治療的主要依據(jù)是,目前沒有確鑿的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示在血糖控制、β細(xì)胞保護(hù)和大血管保護(hù)等方面,磺脲類和胰島素增敏劑比基礎(chǔ)胰島素更優(yōu)越。相反,因新的長效胰島素類似物甘精胰島素與中效胰島素NPH導(dǎo)致低血糖的副作用明顯減少,在許多糖尿病患者中,在沒有明顯低血糖發(fā)生的前提下可以使空腹血糖實(shí)現(xiàn)正常化,胰島素的強(qiáng)大降糖作用就可以得到更好發(fā)揮。因此,隨著甘精胰島素的廣泛應(yīng)用,尤其是在HbA1c超過8.5%的患者中,基礎(chǔ)胰島素治療往往比加用其他藥物更能使血糖控制達(dá)標(biāo)。因此,在共識(shí)中,對(duì)基礎(chǔ)胰島素治療的評(píng)價(jià)是“最有效”。
    
   解讀4:強(qiáng)化胰島素+二甲雙胍±格列酮類作為最終治療
     胰島素與二甲雙胍聯(lián)合治療,兩者在作用機(jī)制上有協(xié)同作用。在臨床研究中已經(jīng)被證實(shí)是一種較為理想的胰島素和口服藥聯(lián)合治療方案。首先,胰島素直接補(bǔ)充外源性胰島素,二甲雙胍則通過改善胰島素敏感性、減少肝糖輸出起作用。其次,二甲雙胍與胰島素的聯(lián)合使用可以減少胰島素導(dǎo)致體重增加的趨勢。此外二甲雙胍還可降低心血管疾病發(fā)生危險(xiǎn),降低大血管病變發(fā)生危險(xiǎn)。在強(qiáng)化胰島素治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合一種以上的口服藥物治療方案的費(fèi)用/效益比尚未得很好的評(píng)估。對(duì)于一些有嚴(yán)重胰島素抵抗而需要大量注射胰島素但血糖控制仍不滿意的患者,可考慮加用胰島素增敏劑格列酮類藥物。
    
  解讀5:流程圖中未出現(xiàn)格列奈類和糖苷酶抑制劑類
     從指南中看到,在全部治療過程中未出現(xiàn)格列奈類和α-糖苷酶抑制劑類,是綜合考慮到這兩類藥物降糖效力相對(duì)較弱、臨床支持證據(jù)少以及價(jià)格相對(duì)較高等因素。
     格列奈類需多次服用,這給使用帶來了不便。瑞格列奈幾乎具有與二甲雙胍或磺脲類相似的降糖效力,那格列奈的作用較弱。在安全性方面,格列奈類與磺脲類有相似的體重增加危險(xiǎn),但低血糖發(fā)生率較磺脲類低。
     α-糖苷酶抑制劑也需多次服用,降糖效力較二甲雙胍和磺脲類低。α-糖苷酶抑制劑不導(dǎo)致低血糖,但α-糖苷酶抑制劑發(fā)揮作用需要飲食中有較高的碳水化合物比例,這也是該藥物在以蛋白和高脂飲食為主的人群中降糖作用弱的原因。α-糖苷酶抑制劑在心血管方面的潛在益處仍須臨床試驗(yàn)證實(shí)。此外α-糖苷酶抑制劑價(jià)格較高。
    

解讀6:流程圖中的胰島素強(qiáng)化治療方案
     流程圖中的胰島素治療方案包括兩個(gè)步驟,即前述的基礎(chǔ)胰島素治療和強(qiáng)化胰島素治療方案,沒有將預(yù)混胰島素建議為主要的控制高血糖的手段。有關(guān)詳細(xì)的胰島素治療路徑,ADA建議參考2006年ADA和EASD共同發(fā)表的共識(shí)。在該共識(shí)中,強(qiáng)化胰島素治療方案是指在基礎(chǔ)胰島素治療的基礎(chǔ)上,根據(jù)餐前血糖的控制水平依次在每餐前加用常規(guī)或速效胰島素類似物的治療方案。該治療方案血糖檢測點(diǎn)為空腹、三餐前和睡前。是否在餐前使用胰島素應(yīng)根據(jù)下一餐前和睡前血糖的水平而定。
     該方案血糖檢測點(diǎn)的設(shè)定是科學(xué)和合理的。首先,根據(jù)餐前血糖水平和本餐計(jì)劃攝入的碳水化合物的量可以計(jì)算注射胰島素的量。其次檢測餐前和睡前血糖可以發(fā)現(xiàn)在胰島素治療中常見的餐前和夜間低血糖傾向,通過調(diào)節(jié)餐前胰島素量和飲食來避免低血糖的發(fā)生。相反,如果僅檢測餐后2小時(shí)血糖,并在此基礎(chǔ)上決定餐前胰島素的用量,則在追求餐后血糖達(dá)標(biāo)的過程中可能會(huì)導(dǎo)致更多的餐前和夜間低血糖的發(fā)生。因?yàn)槟壳暗囊葝u素制劑尚沒有精確控制餐后血糖的能力,因此根據(jù)餐前和睡前血糖水平?jīng)Q定是否使用胰島素和胰島素劑量是實(shí)用和安全的。
     預(yù)混胰島素的概念起源于血糖的強(qiáng)化治療時(shí)代之前,其主要的特點(diǎn)是每天只需注射兩次胰島素,適合于不能接受強(qiáng)化治療的病人。但是,因?yàn)樵谥苿┲幸葝u素的比例固定,因此無法做到胰島素劑量的個(gè)體化。此外,在晚餐前注射中效胰島素也不符合中效胰島素的藥效動(dòng)力學(xué)。因此,使用預(yù)混胰島素晚餐后和睡前血糖控制好的糖尿病患者,出現(xiàn)夜間低血糖的危險(xiǎn)性明顯增高。因此,在最近制定的加拿大糖尿病治療指南中,預(yù)混胰島素已經(jīng)被禁用于1型糖尿病患者。
     ADA 指南是建立在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家共識(shí)基礎(chǔ)上的一級(jí)指南,在國際糖尿病界起到指南風(fēng)向標(biāo)的作用,相信在今后各個(gè)機(jī)構(gòu)制定的糖尿病指南中,ADA 指南中的2型糖尿病高血糖治療路徑將會(huì)被廣泛采用。

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