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　　圍絕經(jīng)期指從接近絕經(jīng)時(shí)出現(xiàn)與絕經(jīng)有關(guān)的內(nèi)分泌學(xué)、生物學(xué)和臨床特征變化時(shí)起至最終月經(jīng)后1年內(nèi)的期間。此期間的婦女由于性激素水平的明顯改變, 可能發(fā)生軀體、精神、心理等方面的癥狀,臨床常見的絕經(jīng)相關(guān)癥狀有潮熱、出汗、心悸、情緒改變、失眠及疲乏等。該階段婦女常因絕經(jīng)相關(guān)癥狀及月經(jīng)紊亂而求治, 治療上多模仿月經(jīng)周期的雌孕激素水平給藥或者雌孕激素連續(xù)聯(lián)合給藥。在激素補(bǔ)充治療中孕激素的使用主要是拮抗雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的增長(zhǎng)作用, 但是大多數(shù)孕激素制劑在發(fā)揮拮抗雌激素作用的同時(shí), 又給患者帶來(lái)了諸如乳房脹痛、多毛、水腫及油脂分泌增加等不良反應(yīng)。最近上市的安今益, 由屈螺酮( Drospirenone, DRSP) 2mg和雌二醇1mg組成, 其屈螺酮成分可以解決以往孕激素相關(guān)不良反應(yīng)的問(wèn)題。本文將從以下幾個(gè)方面對(duì)安今益進(jìn)行綜述。

　　1屈螺酮的藥理學(xué)特性

　　DRSP是新一代孕激素中的一員, 它是17a- 螺甾內(nèi)酯的衍生物, 口服吸收迅速, 血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間約為1~ 2 h。健康人群口服生物利用度平均為76%, 用藥7天后能夠在血漿中達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度, 半衰期25~ 33 h。95% ~ 97%的DRSP與血漿白蛋白結(jié)合, 不與性激素結(jié)合球蛋白或皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白結(jié)合, 因此對(duì)雌激素的血藥濃度影響很小。DRSP 的代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟和腸道排出。

　　DRSP與孕酮類似, 與孕激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體有高度的親和力, Fuhrmann U 等人通過(guò)放射免疫法研究DRSP及天然孕酮對(duì)人類及嚙齒類動(dòng)物相關(guān)受體的結(jié)合力, 得出以下結(jié)論: DRSP與人類孕激素受體親和力高; DRSP 與鹽皮質(zhì)激素受體都具有較高的結(jié)合力; DRSP 及孕酮與雄激素都有一定結(jié)合力, 但結(jié)合系數(shù) 3% , 且DRSP結(jié)合后不能發(fā)揮雄激素樣作用, 從而起到抗雄激素作用;DRSP同孕酮都與糖皮質(zhì)激素受體有一定結(jié)合力,但DRSP結(jié)合系數(shù)明顯小于孕酮( 1% ) ; 無(wú)論是DRSP還是天然孕酮與雌激素受體都無(wú)結(jié)合力。基于此, 屈螺酮具有治療多毛、油脂分泌過(guò)剩和降低血壓的作用。

　　由于DRSP具有激動(dòng)醛固酮受體的作用, 故應(yīng)盡量避免與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑( ang iotensinconvertingenzym e inh ib itor, ACE I)、肝素、補(bǔ)鉀劑、安體舒通等升高血鉀的藥物同時(shí)使用; 如果要使用, 必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀以避免高鉀血癥的發(fā)生。對(duì)于肝、腎功能及腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者亦不宜使用屈螺酮及其復(fù)方制劑。但對(duì)于健康人群的研究發(fā)現(xiàn),雖然腎臟排鉀略有增加, 但血鉀沒有明顯增高。

　　2 安今益的臨床應(yīng)用及研究

　　安今益作為激素補(bǔ)充治療藥物, 歐盟和美國(guó)分別于2003年和2004年批準(zhǔn)了由DRSP 2mg和雌二醇1 mg組成的口服片劑作為聯(lián)合補(bǔ)充法進(jìn)行激素替代治療( hormone rep lacement therapy, HRT )。國(guó)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道了DRSP聯(lián)合雌二醇用于激素補(bǔ)充治療圍絕經(jīng)期綜合征的有效性。一項(xiàng)單純雌二醇1 mg及聯(lián)合屈螺酮1mg、2 mg、3 mg治療圍絕經(jīng)期綜合征的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)報(bào)告, 在治療2 周后患者的潮熱癥狀得到明顯改善 。

　　高血壓病是老年高發(fā)疾病, 而高血壓亦可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。部分圍絕經(jīng)期婦女屬于高血壓前期(收縮壓120~ 139 mmHg /舒張壓80~ 89mmHg )或高血壓患者, 她們?cè)谛枰�激素補(bǔ)充治療的同時(shí)亦需要對(duì)其血壓進(jìn)行控制。MoserM等人所進(jìn)行的一項(xiàng)DRSP 3 mg聯(lián)合雌二醇1 mg治療1級(jí)高血壓的雙盲對(duì)照研究報(bào)告, 在對(duì)213名婦女進(jìn)行12周的激素補(bǔ)充治療之后, 其血壓明顯較安慰劑組降低, 同時(shí)對(duì)兩組患者血鉀進(jìn)行檢測(cè), 較基礎(chǔ)水平均無(wú)明顯增加。同樣一項(xiàng)關(guān)于不同劑量DRSP聯(lián)合雌二醇治療高血壓的有效性及安全性的雙盲研究報(bào)告, DRSP聯(lián)合雌二醇對(duì)高血壓的效果與DRSP劑量呈正相關(guān)關(guān)系, 同時(shí)該研究還顯示, 所有研究組患者血漿總膽固醇及低密度脂蛋白( low - density lipoprote in,LDL)輕微下降, 甘油三酯無(wú)明顯變化, 血鉀較基礎(chǔ)水平無(wú)明顯變化。

　　絕經(jīng)期, 女性體內(nèi)脂肪開始重新分布, 身體上部與中心的脂肪增加, 身體下部的脂肪減少。同時(shí), 絕經(jīng)后婦女體重指數(shù)亦隨年齡會(huì)有明顯增加。與絕經(jīng)相關(guān)的血脂改變無(wú)疑會(huì)增加發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性, 這些變化約在自然絕經(jīng)前10年就開始了。一項(xiàng)關(guān)于雌二醇1mg分別聯(lián)合DRSP 1mg, 2mg及3mg對(duì)健康絕經(jīng)后婦女脂肪組織影響的實(shí)驗(yàn)證實(shí), 雌二醇1 mg 聯(lián)合DRSP 2mg與單純使用雌二醇1mg相比不會(huì)引起脂肪組織比例的增加。這種低劑量的DRSP聯(lián)合雌二醇1mg可以明顯降低中心脂肪指數(shù)及中心脂肪指數(shù)與外周脂肪指數(shù)的比值, 而DRSP3mg則可致血糖及甘油三酯增加而高密度脂蛋白( high- density lipoprote in, HDL)降低。

　　絕經(jīng)后婦女出現(xiàn)骨折風(fēng)險(xiǎn)增加(尤其是< 60歲者), HRT是預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效辦法, 而且具有成本低和安全性高的優(yōu)點(diǎn), 預(yù)防過(guò)早絕經(jīng)婦女的骨質(zhì)丟失時(shí), HRT 已成為一線治療手段。

　　安今益對(duì)于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的效果亦比較肯定。Christ iansen C所做的一項(xiàng)180 人的前瞻性研究表明, 雌二醇1mg聯(lián)合不同劑量DRSP用于激素補(bǔ)充治療均可增加患者的骨密度, 同時(shí)血清降鈣素、堿性磷酸酶等提示骨質(zhì)破壞的標(biāo)志較基礎(chǔ)水平明顯下降, 起到預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和骨折的作用。

　　HRT可能會(huì)降低發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn),但關(guān)于安今益預(yù)防老年癡呆的的相關(guān)臨床研究未見報(bào)道。G enazzaniAR 等人的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下, 在切除卵巢的大鼠中, 屈螺酮對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響表現(xiàn)為內(nèi)啡肽和神經(jīng)甾體四氫孕酮(二者均為神經(jīng)內(nèi)分泌功能的重要標(biāo)志物, 其合成及活性受到性激素的調(diào)節(jié))的改變。卵巢去勢(shì)導(dǎo)致上述兩種標(biāo)志物在額葉, 旁中央小葉, 海馬及外周血中的表達(dá)水平顯著下降。戊酸雌二醇補(bǔ)充治療增加了內(nèi)啡肽和神經(jīng)甾體四氫孕酮在上述腦組織及外周血中的表達(dá)。DRSP治療使內(nèi)啡肽在上述腦功能區(qū)(除旁中央小葉以外)表達(dá)水平明顯恢復(fù), 但對(duì)神經(jīng)甾體四氫孕酮表達(dá)無(wú)明顯效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示, 添加了DRSP的雌激素補(bǔ)充治療對(duì)內(nèi)啡肽在表達(dá)上有協(xié)同作用。

　　生活質(zhì)量和性功能亦是絕經(jīng)過(guò)渡期治療時(shí)考慮的因素, 安今益中的雌激素成分為17b- 雌二醇, 是天然雌激素, 可以明顯減輕陰道干燥等癥狀以改善性生活質(zhì)量。Schu(rmann R等人的研究結(jié)果顯示DRSP聯(lián)合雌二醇治療后, 患者緊張、大量出汗、失眠及泌尿生殖道癥狀可得到明顯緩解。同樣B. S. Lee等人的一項(xiàng)小規(guī)模臨床研究, 亦證實(shí)患者的上述癥狀可明顯緩解。

　　3 不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)

　　心血管疾病是絕經(jīng)后婦女患病和死亡的主要原因。HRT曾認(rèn)為可以降低絕經(jīng)后婦女心血管事件的發(fā)生率, 但WH I的研究結(jié)果顯示, 在激素替代治療5年后患者的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了約25% ,同時(shí)血栓栓塞疾病、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)在治療4年之后都有所增加。這項(xiàng)研究報(bào)告的結(jié)果讓HRT一度陷入低谷。但近年來(lái)對(duì)WH I研究結(jié)果的分層處理研究報(bào)告讓我們對(duì)HRT又有了新的認(rèn)識(shí)。“窗口期”的概念逐漸被學(xué)者所認(rèn)同, 即在絕經(jīng)后的最初10年內(nèi)進(jìn)行激素補(bǔ)充治療對(duì)心血管可能有保護(hù)作用。此外HRT 還可以顯著降低糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),并且通過(guò)改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài), 對(duì)其他心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素如高血脂和代謝綜合征也有積極作用。A rias- Loza PA 等人動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),DRSP對(duì)雌二醇的心血管保護(hù)作用既無(wú)增強(qiáng)也無(wú)減弱。推測(cè)DRSP對(duì)心血管的保護(hù)與其抗高血壓的機(jī)制有關(guān), DRSP 可以增加內(nèi)皮一氧化氮合酶 ( endothelium nitricox ide synthase, eNOS)的表達(dá), 從而產(chǎn)生保護(hù)作用, 而其他孕激素?zé)o此作用。同樣Knuuti等人的一項(xiàng)對(duì)于心肌缺血再灌注治療患者聯(lián)合激素補(bǔ)充治療(雌二醇聯(lián)合DRSP)和安慰劑組對(duì)照, 結(jié)果提示激素補(bǔ)充治療組效果優(yōu)于安慰劑組。

　　和HRT相關(guān)的嚴(yán)重靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加( 60歲以前危險(xiǎn)性很小)。較晚使用標(biāo)準(zhǔn)劑量HRT的婦女, 冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)短暫的輕度增加。卒中風(fēng)險(xiǎn)和年齡有關(guān), 60歲以后使用HRT可能會(huì)增加卒中危險(xiǎn)。Archer DF 等人的研究報(bào)告, 單用雌二醇可以降低患者血漿纖維蛋白原, 而聯(lián)合DRSP 1mg、2mg對(duì)血漿纖維蛋白原水平無(wú)影響, 當(dāng)聯(lián)合DRSP 3 mg時(shí)可降低患者血漿纖溶蛋白酶原。

　　子宮內(nèi)膜不典型增生及惡變是以往HRT 風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注焦點(diǎn)之一, 那么DRSP 聯(lián)合雌二醇是否會(huì)增加子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)呢? 在A rcherDF等人的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中, 1 147名婦女分別給予雌二醇1 mg或者雌二醇分別聯(lián)合DRSP 0.5mg、1 mg、2mg和3mg, 治療7個(gè)月和13個(gè)月分別測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度及取活組織檢查, 結(jié)果顯示單純雌二醇治療組的子宮內(nèi)膜不典型增生的發(fā)生率為4.6%, 聯(lián)合DRSP 2mg組的為0.7%, 其余組未出現(xiàn)內(nèi)膜不典型增生病例。

　　子宮內(nèi)膜厚度在單純雌激素治療組則明顯增厚, 而聯(lián)合DRSP組較基礎(chǔ)水平無(wú)明顯改變。這與Schu(rmann R等人研究結(jié)果相似。另外一項(xiàng)研究結(jié)果報(bào)道, 雌二醇聯(lián)合DRSP治療后內(nèi)膜厚度則隨DRSP劑量增加而降低, 而子宮內(nèi)膜不典型增生僅發(fā)生在單純雌激素治療組, 發(fā)生率為4%。同樣一項(xiàng)來(lái)自B. S. Lee等人針對(duì)90 名韓國(guó)絕經(jīng)后婦女應(yīng)用DRSP聯(lián)合雌二醇進(jìn)行HRT 的研究結(jié)果亦提示除個(gè)別患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚外并未發(fā)生不典型增生的病例。

　　陰道點(diǎn)滴出血是HRT常見的并發(fā)癥之一, 但多為突破性出血, 對(duì)治療的依從性多無(wú)明顯影響。A rcher DF報(bào)道, 不同劑量的DRSP聯(lián)合雌二醇1mg治療一個(gè)周期后多出現(xiàn)陰道點(diǎn)滴出血, 但在后續(xù)的治療中發(fā)生率逐漸下降, 雌二醇1 mg 聯(lián)合DRSP 2mg 組在治療1年后的發(fā)生率約為8% , 其結(jié)果與Schu(rmann 等人的研究結(jié)果相一致。但來(lái)自B. S. Lee等人的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示, 陰道點(diǎn)滴出血從治療8 周后開始下降, 最大出血時(shí)間為治療6周時(shí), 平均持續(xù)1.8 d, 自研究結(jié)束( 16周)時(shí)出血持續(xù)時(shí)間降至0.4~ 1.1 d。 乳房脹痛及頭痛是治療時(shí)患者出現(xiàn)的主要不適, 但多個(gè)研究報(bào)道其發(fā)生率低, 癥狀輕, 對(duì)治療的依從性無(wú)明顯影響。

　　絕經(jīng)后婦女體重常常增加, 進(jìn)行激素補(bǔ)充治療后由于雌激素的水鈉潴留等作用常使患者體重進(jìn)一步加重。Sch rmann R 等人研究結(jié)果表明DRSP聯(lián)合雌二醇治療組患者體重?zé)o明顯變化。A rcherDF等人的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則報(bào)道, 在治療13個(gè)周期后DRSP 2 mg及3mg組患者平均體重明顯下降。

　　不同國(guó)家的乳腺癌發(fā)病率不同, 因此, 現(xiàn)有資料不一定具有普遍性, 且乳腺癌和絕經(jīng)后應(yīng)用HRT 的相關(guān)程度仍有爭(zhēng)議。關(guān)于安今益是否會(huì)增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn), 目前尚無(wú)大規(guī)模、長(zhǎng)療程的臨床研究報(bào)道。同時(shí)雌孕激素聯(lián)合治療會(huì)引起乳房X 片密度的增加, 密度增加不能說(shuō)明乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加, 這可能會(huì)妨礙乳房X 片的診斷性讀片, 故關(guān)于安今益與乳腺癌的相關(guān)性仍需有關(guān)的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

　　4 總結(jié)

　　綜上所述, 安今益獨(dú)有的孕激素成分給HRT 帶來(lái)了新的益處, 使其成為連續(xù)聯(lián)合補(bǔ)充治療的首選用藥, 但其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性仍需要大規(guī)模、長(zhǎng)療程的研究來(lái)證實(shí), 所以目前大多數(shù)學(xué)者主張每使用HRT半年至1年后, 再次對(duì)婦女的全部狀況評(píng)估,并記錄HRT的效果和不良風(fēng)險(xiǎn), 再次權(quán)衡利弊, 決定續(xù)用或停用HRT。總之, 應(yīng)強(qiáng)調(diào)每年評(píng)估利弊,不斷總結(jié)國(guó)人應(yīng)用安今益的特點(diǎn), 揚(yáng)長(zhǎng)避短, 為其進(jìn)行安全、有效的激素補(bǔ)充治療提供科學(xué)的依據(jù)。

　　參考文獻(xiàn)：張文韜,楊永秀.安今益用于絕經(jīng)后婦女的激素補(bǔ)充治療[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科,2011,03(1):73-76.DOI:10.3969/j.issn.1674-4020.2011.01.021

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