——第八屆羅氏淋巴瘤論壇暨利妥昔單抗（美羅華）上市十周年慶會(huì)議報(bào)道

    2009年10月24日，第八屆羅氏淋巴瘤論壇暨利妥昔單抗（美羅華）上市十年慶典在天津召開，本次大會(huì)由北京腫瘤醫(yī)院朱軍教授主持，中國工程院院士孫燕教授和王振義教授為大會(huì)致辭并對(duì)美羅華中國上市十年寄語。大會(huì)期間，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院朱雄增教授、北京協(xié)和醫(yī)院沈悌教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院石遠(yuǎn)凱教授、四川大學(xué)華西醫(yī)院劉霆教授、中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院黃慧強(qiáng)教授和夏忠軍教授、哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授、上海瑞金醫(yī)院沈志祥教授、德國烏爾姆大學(xué)克里斯蒂安•布斯克（Christian Buske）教授等國內(nèi)外知名專家就淋巴瘤診治進(jìn)展做了精彩講解，現(xiàn)擷取精華內(nèi)容與讀者共享。

利妥昔單抗（美羅華）中國十年回顧 
    沈悌教授首先回顧了利妥昔單抗（美羅華）作為第一個(gè)成功用于臨床治療的單克隆抗體在中國應(yīng)用的十年。在此期間，利妥昔單抗（美羅華）不僅挽救了眾多B細(xì)胞腫瘤患者的生命，改善了他們的生活質(zhì)量，也推動(dòng)了中國醫(yī)生對(duì)淋巴瘤的臨床與基礎(chǔ)研究，并在這一領(lǐng)域開展了充分的國際交流。 
    2002年3月-2003年2月，中國的血液-腫瘤科醫(yī)生，在羅氏公司的支持下，開展了一項(xiàng)“美羅華聯(lián)合CHOP方案治療初始非霍奇金淋巴瘤”的多中心臨床研究，證實(shí)利妥昔單抗（美羅華）與CHOP化療方案聯(lián)合應(yīng)用（R-CHOP方案），治療新診斷的CD20+非霍奇金淋巴瘤總有效率達(dá)到90%以上。中國醫(yī)生較早開始將利妥昔單抗（美羅華）用于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），首先提出應(yīng)用利妥昔單抗（美羅華）要預(yù)防乙型肝炎病毒（HBV）激活，證實(shí)鞘內(nèi)注射利妥昔單抗（美羅華）安全有效，推動(dòng)利妥昔單抗（美羅華）用于自身免疫性疾病，對(duì)利妥昔單抗（美羅華）的臨床應(yīng)用作出貢獻(xiàn)。十年來羅氏公司也組織了很多淋巴瘤方面的國際交流，如NCCN診治指南中文版、Lugano國際淋巴瘤會(huì)議。目前，利妥昔單抗（美羅華）已成為CD20+B細(xì)胞淋巴瘤的首選治療方案組成部分，在臨床研究中已用于其他血液病，對(duì)難治的自身免疫性疾病也有效。 
    朱軍教授從利妥昔單抗（美羅華）在中國的十年臨床應(yīng)用，總結(jié)了其在DLBCL治療中面臨的問題和挑戰(zhàn)。雖然利妥昔單抗（美羅華）的出現(xiàn)使得DLBCL的治療取得了很大進(jìn)步，但仍有少部分患者治療無效、復(fù)發(fā)甚至死亡，說明還需要更安全、更有效的使用。如妥善處理并發(fā)癥，預(yù)防輸注反應(yīng)和腫瘤溶解綜合征，注意乙肝患者可能出現(xiàn)的HBV爆發(fā)。通過新的檢測手段（如PETCT、流式細(xì)胞術(shù)等），新的預(yù)測因子（c-myc、STAT3等），使用白細(xì)胞介素2增強(qiáng)利妥昔單抗（美羅華）介導(dǎo)的細(xì)胞毒殺傷效應(yīng)，更準(zhǔn)確有效地使用利妥昔單抗（美羅華）。通過學(xué)習(xí)WHO分類，努力辨別各種類型，尋找新的基因標(biāo)志和預(yù)后因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，遵循NCCN及其他先進(jìn)診療指南，實(shí)現(xiàn)規(guī)范化一線分層治療及療效調(diào)整治療，安全合理使用利妥昔單抗（美羅華）及其他新藥，積極參與臨床試驗(yàn)，中國的臨床醫(yī)生可以更好地讓利妥昔單抗（美羅華）給患者帶來更多益處。

淋巴瘤最新分類和診斷標(biāo)準(zhǔn) 
    淋巴瘤治療的基礎(chǔ)有賴于明確的病理診斷，隨著對(duì)淋巴瘤認(rèn)識(shí)的不斷加深，病理診斷明確與否與治療和預(yù)后緊密相關(guān)。朱雄增教授介紹了2008年最新WHO造血和淋巴組織腫瘤分類的更新，本次分類進(jìn)一步深化和完善了原有的分類，最顯著的特點(diǎn)是淋巴瘤各類型的組織學(xué)和遺傳學(xué)分型與臨床治療和預(yù)后判斷結(jié)合得更為緊密，為臨床提供了更多的預(yù)測指標(biāo)和治療建議。因此，在惡性淋巴瘤診斷和治療上，臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師也必須更多溝通。 
    漿細(xì)胞骨髓瘤的預(yù)后可根據(jù)不同指標(biāo)進(jìn)行判斷，如癥狀性還是無癥狀性，終末器官損傷，國際分期系統(tǒng)（白蛋白，β2微球蛋白），細(xì)胞遺傳學(xué)分組等。在濾泡性淋巴瘤（FL）方面，腫瘤學(xué)家提出根據(jù)治療方案和預(yù)后簡化現(xiàn)有分類，在綜合病理專家的意見后，根據(jù)臨床治療需要，新分類做了一些調(diào)整，將過去分類中1-2級(jí)統(tǒng)一為低級(jí)別，3級(jí)依舊分為3A和3B，對(duì)于FL進(jìn)展出現(xiàn)彌漫性大B細(xì)胞區(qū)域則優(yōu)先診斷DLBCL。而且根據(jù)預(yù)后情況，分出了幾個(gè)新亞型，如胃腸道FL、兒童FL、原位FL。 
    DLBCL是本次分類中變化最大的一個(gè)，根據(jù)臨床的需要進(jìn)一步細(xì)分為9個(gè)亞類：DLBCL,無特殊說明（NOS,not otherwise specified）；DLBCL，伴有慢性炎癥；淋巴瘤樣肉芽腫病；原發(fā)性縱隔（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）；血管內(nèi)LBCL；間變性淋巴瘤激酶（ALK）+ DLBCL；漿母細(xì)胞性淋巴瘤；原發(fā)性滲出性淋巴瘤；起自人類皰疹病毒8型（HHV8）相關(guān)多中心性Castleman病的LBCL。新分類中推薦使用分子技術(shù)或免疫組化檢測，分為3種預(yù)后亞群［生發(fā)中心B細(xì)胞樣、活化B細(xì)胞樣和介于兩者之間的第3類型（需進(jìn)一步明確）］，以預(yù)測化療后生存率。臨床醫(yī)生要求病理醫(yī)生對(duì)于無法確認(rèn)分類的不要勉強(qiáng)分入某一類型，不利于治療方案的選擇，而單獨(dú)分類出來更便于日后進(jìn)一步研究。間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）則簡化為ALK+和ALK-兩類，ALK+主要發(fā)生于兒童，男性多于女性，預(yù)后好，而ALK-主要發(fā)生于老年人，男女發(fā)生率差別不大，預(yù)后較差。

非霍奇金淋巴瘤研究進(jìn)展 
    彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 
    從利妥昔單抗（美羅華）問世以來，DLBCL的治療經(jīng)歷了從傳統(tǒng)化療方案向利妥昔單抗（美羅華）聯(lián)合化療的轉(zhuǎn)變，R-CHOP方案治療B細(xì)胞淋巴瘤的療效已得到大量研究證實(shí)。李軍民教授介紹了上海地區(qū)DLBCL多中心回顧性研究結(jié)果，同樣顯示R-CHOP能夠顯著改善DLBCL的療效和生存情況，不同的蒽環(huán)類藥物（多柔比星和表柔比星）療效相近。由于我國乙型肝炎患者基數(shù)大，而且淋巴瘤患者中乙型肝炎患者比例高，HBV再激活是臨床上值得關(guān)注的問題。黃慧強(qiáng)教授介紹，中山大學(xué)腫瘤內(nèi)科使用R-CHOP方案治療DLBCL，中位無進(jìn)展生存（PFS）達(dá)38月，5年總生存（OS）為76%，中位生存時(shí)間為70個(gè)月，取得很好的療效。而且在治療過程中研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗（美羅華）快速滴注安全有效，可節(jié)約大量時(shí)間。 
    目前已有很多研究證實(shí)自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）支持下高劑量化療可以提高侵襲性淋巴瘤高危患者的療效，利妥昔單抗（美羅華）在常規(guī)化療領(lǐng)域的成功并不能取代高劑量化療在高危患者中的意義。在接受R-CHOP方案治療的DLBCL患者中，近半數(shù)具有不良預(yù)后因素的高危患者OS僅為55%左右，治療仍有改善的迫切需要。 
    既往關(guān)于高劑量化療的研究對(duì)于高危因素界定不統(tǒng)一，混雜了多種病理類型，包括部分對(duì)化療不敏感患者，對(duì)國際預(yù)后指數(shù)（IPI）回顧性分析結(jié)果也不一致。聯(lián)合使用新機(jī)制的藥物，減少采集物中的惡性細(xì)胞，維持高的緩解率仍然是改善高劑量化療療效的主要方法。石遠(yuǎn)凱教授介紹，近期國內(nèi)多中心研究和國外研究均顯示，利妥昔單抗（美羅華）聯(lián)合ASCT高劑量化療可明顯提高高危DLBCL患者緩解率，對(duì)移植后達(dá)到完全緩解的患者，用利妥昔單抗（美羅華）維持治療可取得更好的長期生存。 
    對(duì)于復(fù)發(fā)性、難治性B細(xì)胞淋巴瘤，2008年《血液》（Blood）雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，與DHAP（地塞米松、順鉑、阿糖胞苷）方案相比，聯(lián)合利妥昔單抗（美羅華）的R+DHAP方案治療CD20+的非霍奇金淋巴瘤可顯著提高患者的緩解率、無失敗生存（FFS）和PFS。2008年另一項(xiàng)研究比較利妥昔單抗（美羅華）聯(lián)合ESHAP（依托泊苷、甲基潑尼松龍、順鉑、阿糖胞苷）方案挽救治療DLBCL患者療效，結(jié)果顯示雖然在一線治療中接受利妥昔單抗（美羅華）治療對(duì)挽救治療的療效有一定影響，但無論之前是否接受過利妥昔單抗（美羅華）治療，R+ESHAP化療方案均可顯著提高患者的緩解率、PFS和OS。最新的CORAL研究顯示ICE方案和DHAP方案在聯(lián)合利妥昔單抗（美羅華）的情況下，治療CD20+的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL療效一致，無顯著差異。我國中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院使用利妥昔單抗（美羅華）聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤，1、2和3年OS分別達(dá)72.9%、62.8%和62.8%。 
    利妥昔單抗（美羅華）聯(lián)合ASCT同樣可以提高復(fù)發(fā)性DLBCL的生存期，因此復(fù)發(fā)性DLBCL的治療觀念從過去的單純化療或聯(lián)合ASCT發(fā)展為目前的利妥昔單抗（美羅華）免疫化療或聯(lián)合ASCT、PET評(píng)估，未來可能會(huì)有更多的靶向藥物出現(xiàn)，進(jìn)一步提高復(fù)發(fā)性DLBCL的療效。 
    目前關(guān)于DLBCL維持治療方面的研究較少，2006年的ECOG 4494研究顯示，使用利妥昔單抗（美羅華）維持治療可顯著提高DLBCL患者的FFS，但OS與對(duì)照組無顯著差別。但ECOG 4494研究納入的均為60歲以上病例，且未進(jìn)行IPI分層分析，其維持治療的方案為每半年一次。因此，夏忠軍教授對(duì)DLBCL的維持治療進(jìn)行了進(jìn)一步研究，對(duì)DLBCL和FL Ⅲ級(jí)患者在誘導(dǎo)化療完成4~8周后開始利妥昔單抗（美羅華）375 mg/m2 每3個(gè)月一次，為期2年的維持治療，目前完成12個(gè)療程5例，完成9個(gè)療程6例，完成7個(gè)療程3例，完成1~4個(gè)療程5例，僅有1例FL和1例DLBCL復(fù)發(fā)，且安全性良好。還有兩項(xiàng)關(guān)于維持治療的最新研究，NHL-13（初治DLBCL）和CORAL/LY-12（復(fù)發(fā)/難治DLBCL），尚未完成，結(jié)果令人期待。

濾泡細(xì)胞淋巴瘤 
    早期研究顯示，對(duì)于多次復(fù)發(fā)的FL，利妥昔單抗（美羅華）單藥治療在每次復(fù)發(fā)時(shí)均有較好的緩解率，既往是否接受過利妥昔單抗（美羅華）治療影響不大。SAKK 35/98試驗(yàn)（2004年）對(duì)初治/復(fù)發(fā)FL、ECOG 1496試驗(yàn)（2005年）對(duì)初治FL、EORTC 20981試驗(yàn)（2005年）對(duì)復(fù)發(fā)FL的研究均顯示，利妥昔單抗（美羅華）維持治療可明顯提高中位PFS。2008年《血液》雜志發(fā)表的研究顯示，在CHOP±R方案治療后復(fù)發(fā)的FL患者，使用利妥昔單抗（美羅華）維持治療可顯著提高PFS，2009年的薈萃分析也提示利妥昔單抗（美羅華）維持治療可提高患者OS。因此，利妥昔單抗（美羅華）維持治療能夠清除微小殘留病變（MRD），延長無病生存時(shí)間。

套細(xì)胞淋巴瘤 
    對(duì)于套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），與干擾素維持治療相比，ASCT能顯著提高PFS，而在誘導(dǎo)化療、ASCT后加入利妥昔單抗（美羅華）可明顯提高PFS和OS。2004年《血液》雜志發(fā)表的研究顯示，利妥昔單抗（美羅華）聯(lián)合沙利度胺治療復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤完全緩解率達(dá)31%，中位PFS為20.4個(gè)月，3年OS達(dá)到75%。
Buske教授介紹了德國的MCL治療經(jīng)驗(yàn)。系統(tǒng)的MCL治療包括誘導(dǎo)、鞏固和維持3個(gè)階段。多項(xiàng)研究已證實(shí)，對(duì)于初治的MCL患者的一線治療，如果能夠耐受化療，接受利妥昔單抗（美羅華）聯(lián)合化療比單純化療療效提高10%~30%，F(xiàn)FS也得到延長。對(duì)于復(fù)發(fā)MCL患者的二線治療，單純使用FCM（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌）方案化療幾乎無患者得到完全緩解，而FCM聯(lián)合利妥昔單抗（美羅華）治療則有近1/3的患者獲得完全緩解。2007年的薈萃也顯示，化療聯(lián)合利妥昔單抗（美羅華）療效優(yōu)于單獨(dú)化療方案。大劑量阿糖胞苷的化療方案可能獲得更好的療效，但MCL的主要群體——老年患者，并不容易耐受。 
    在初始治療降低腫瘤負(fù)荷后，無論患者是否獲得完全緩解，都應(yīng)該繼續(xù)ASCT鞏固治療。研究顯示，ASCT鞏固治療優(yōu)于臨床常用的干擾素治療（中位緩解持續(xù)時(shí)間3.7年對(duì)1.6年），初始治療獲得完全緩解的患者，PFS獲益更明顯。在MRD檢測方面，對(duì)于不同的化療方案，使用利妥昔單抗（美羅華）聯(lián)合治療的MRD均明顯少于單獨(dú)化療方案。 
    與僅觀察相比，利妥昔單抗（美羅華）的維持治療可顯著提高緩解持續(xù)時(shí)間，而且可以將MRD降低到很低的水平，最新比較利妥昔單抗（美羅華）和干擾素維持治療的研究還在進(jìn)行中，其結(jié)果可能在2011年公布。為了進(jìn)一步提高M(jìn)CL的療效，很多使用傳統(tǒng)化療方案以外藥物（如硼替唑米、Temsirolimus、沙利度胺）的研究正在進(jìn)行中。

間變性大細(xì)胞淋巴瘤診治綜述 
    劉霆教授詳細(xì)介紹了ALCL的特點(diǎn)和治療。ALCL大部分為T細(xì)胞表型，細(xì)胞遺傳學(xué)主要為t（2；5）（p23；q35）易位，導(dǎo)致ALK過度表達(dá)。在分子生物學(xué)方面，70%~80%有TCR重排。ALCL中ALK+約占60%，有獨(dú)特的臨床病理特點(diǎn)，主要為年輕患者，全身病變多見，組織學(xué)類型多變。ALCL中ALK-患者約40%，是異質(zhì)性強(qiáng)的一組疾病，原發(fā)皮膚多見，CD30強(qiáng)表達(dá)。 
    對(duì)于ALCL目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療為主，大約80%的兒童和60%的成人ALK+患者可通過化療治愈，ALK-患者療效差，對(duì)于高危因素和復(fù)發(fā)患者，可選用ASCT治療。一些新的藥物，如小分子ALK抑制劑、抗CD30單克隆抗體等可能在將來的治療中發(fā)揮更大的作用。

慢性淋巴細(xì)胞白血病治療進(jìn)展 
    慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）在我國發(fā)病率逐年升高，占白血病的12%，50歲左右患者占30%，顯著影響病人的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。CLL過去的治療目標(biāo)為姑息，只有少數(shù)患者獲得完全緩解。近期研究顯示，F(xiàn)C方案（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺）和R-FC方案（利妥昔單抗（美羅華）+FC）的緩解率和緩解期有明顯提高，長期緩解將使病人的生活質(zhì)量得到改善，使痊愈和長期生存成為可能。 
    既往研究顯示，單用利妥昔單抗（美羅華）治療CLL有效，體外研究中，利妥昔單抗（美羅華）可提高其他細(xì)胞毒藥物對(duì)CLL細(xì)胞的殺滅作用。2008年《血液》雜志發(fā)表的研究顯示，與歷史對(duì)照組相比，R-FC方案一線治療CLL顯著改善完全緩解率和預(yù)后，6年OS達(dá)77%。2009年CLL 8研究結(jié)果顯示，R-FC組較單用FC組DFS顯著延長（42.8個(gè)月對(duì)32.2個(gè)月），顯著提高高危CLL患者生存率和有效率，利妥昔單抗（美羅華） 500 mg/m2聯(lián)合化療成為一線治療CLL的標(biāo)準(zhǔn)方案。對(duì)于不能耐受FC化療方案的患者，可根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，但具體方案的研究還在進(jìn)行中。 
    對(duì)于既往接受過治療的復(fù)發(fā)患者還沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，最新的REACH研究顯示，與FC方案相比，R-FC方案治療患者中位PFS顯著提高（30.6個(gè)月對(duì)20.6個(gè)月，P=0.0002），完全緩解率也有明顯改善（24%對(duì)13%，P=0.0007）
對(duì)于微小殘留病灶的檢測，推薦對(duì)骨髓進(jìn)行PCR檢測，但流式細(xì)胞術(shù)具有更好的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

利妥昔單抗（美羅華）在自體免疫性疾病中的應(yīng)用 
    利妥昔單抗（美羅華）的B細(xì)胞靶向治療作用可以清除病理性B細(xì)胞克隆，并降低病理性自身抗體的產(chǎn)生，從而起到治療自體免疫性疾病的作用，目前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)利妥昔單抗（美羅華）治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。ML18542研究首次證實(shí)與單用地塞米松相比，地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗（美羅華）治療特發(fā)性血小板減少性紫癜持續(xù)緩解率顯著提高（63%對(duì)36%，P=0.004），一些患者長時(shí)間無復(fù)發(fā)生存，表明該方案可能有治愈作用。這一方案可成為切脾治療前，尤其是那些不愿接受外科治療或有高危并發(fā)癥者的一種替代方案。 
    雖然與傳統(tǒng)的大劑量激素或環(huán)孢素A治療相比，利妥昔單抗（美羅華）不易導(dǎo)致股骨頭壞死，繼發(fā)重癥感染等不良反應(yīng)，更加安全有效，但我國尚未批準(zhǔn)相關(guān)適應(yīng)證，臨床醫(yī)生在應(yīng)用利妥昔單抗（美羅華）治療自身免疫性疾病還需謹(jǐn)慎。

總結(jié) 
    大量國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)研究已證實(shí)利妥昔單抗（美羅華）在治療非霍奇金淋巴瘤、CLL和自體免疫性疾病方面的療效，利妥昔單抗（美羅華）中國上市十年來，不僅使大量的患者受益，也促使我國的淋巴瘤診斷治療水平得到提高，將臨床醫(yī)生與病理醫(yī)生緊密結(jié)合起來。隨著我國臨床治療經(jīng)驗(yàn)的豐富，臨床醫(yī)生間的合作不斷增多，臨床試驗(yàn)越來越規(guī)范，更促進(jìn)了適合中國國情的NCCN診治指南中文版的制定和推廣，進(jìn)一步規(guī)范了淋巴瘤的診治。而且利妥昔單抗（美羅華）的療效也使更多適應(yīng)證的患者獲益。 

TAG：美羅華 利妥昔單抗 淋巴瘤