近年肺癌的發(fā)病率及病死率逐年上升，在發(fā)達國家及我國大中城市已居惡性腫瘤死因首位。其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌的80%-85%，就診時約75%已屬ⅢB-Ⅳ期，姑息性化療是主要的治療手段。

    Owonikoko報道50%的肺癌新發(fā)病例年齡>70歲。70歲以上的肺癌患者雖在臨床表現(xiàn)、分期、狀態(tài)評分（performance status，PS）、病理等特點上與70歲以下人群相似，但生理功能及耐受性卻明顯下降，且往往合并慢性基礎(chǔ)疾病，其化療有特殊性。

    第三代含鉑聯(lián)合化療是70歲以下晚期NSCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。老年人耐受化療的能力減低，故含鉑標(biāo)準(zhǔn)方案在老年患者中的應(yīng)用受到質(zhì)疑。在實際工作中，老年患者也常面臨著治療不足或者治療過度的風(fēng)險。本文就老年晚期NSCLC的化療現(xiàn)狀綜述如下。
    1 單藥化療
    第三代細胞毒藥物長春瑞濱（vinorelbine，NVB）、吉西他濱（gemcitabine，GEM）、紫杉類均有前瞻性老年特異性臨床研究數(shù)據(jù)。ELVIS是第一個針對老年晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗，入組患者191名（≥70歲）隨機接受NVB或最佳支持治療。結(jié)果顯示NVB單藥組患者的生活質(zhì)量優(yōu)于支持治療組，且生存獲益（中位生存期：28周 vs 21周，P =0.03）。

    NVB的耐受性也較好，患者中僅10%發(fā)生3/4度白細胞減少，1%發(fā)生2/3度血小板減少，16%發(fā)生貧血。回顧性研究顯示GEM的療效及毒性在老年組和非老年組無統(tǒng)計學(xué)差異，針對老年人的Ⅱ期臨床研究顯示GEM單藥化療有效率為21%-38%，中位生存期為6.8-9個月，毒性反應(yīng)可以預(yù)見并能接受。延長GEM的輸注時間（10 mg/m2/min）未能提高其療效，且加大骨髓毒性及嘔吐反應(yīng)，不建議在老年NSCLC患者中使用。

    紫杉類在老年晚期NSCLC的治療中也具有較好的活性和耐受性。有研究顯示紫杉醇（paclitaxel，PTX）單藥治療晚期NSCLC有效率為16%，中位生存期6.8個月，較最佳支持療法延長了2個月。

    回顧性研表明，PTX 210 mg/m2，每3周重復(fù)，雖其有效率及中位生存期在老年組及非老年組無差異，但3/4度中性粒細胞減少發(fā)生率在老年組更高（89.3% vs 73.9%，P =0.13）。近來針對老年晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究顯示紫杉醇周療方案（80 mg/m2）安全性好，無3/4度骨髓抑制，2/3度乏力是主要的毒副反應(yīng)，發(fā)生率為29%。中位疾病進展時間為5個月。

    提示PTX周療方案在增加劑量密度的同時降低了骨髓毒性，對老年人較3周給藥模式有更好的治療優(yōu)勢。WJTOG 9904入組晚期NSCLC患者182名（中位年齡76歲），目的是檢測多西紫杉醇（docetaxel，DOC）較NVB是否能延長老年晚期NSCLC患者的生存期。研究表明DOC與NVB相比，延長了無進展生存期（5.5個月 vs 3.1個月，P <0.001），提高了有效率（22.7% vs 9.9%，P =0.019）。

    雖然DOC組的中位生存期略長（14.3月 vs 9.9月，P =0.138），但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究提示在老年晚期NSCLC的治療中，DOC至少不劣于NVB。培美曲賽是一種新型抗葉酸代謝細胞毒藥物。

    大型Ⅲ期臨床研究顯示在晚期NSCLC二線治療中培美曲賽療效與多西紫杉醇相似，但毒副反應(yīng)明顯降低，提示老年人接受二線培美曲賽化療的合理性。正是基于其良好的療效和低毒的特性，對老年人的一線研究也在進行中，Ⅱ期研究表明對于老年人或不能耐受含鉑化療的NSCLC患者，應(yīng)用培美曲賽一線治療耐受性好，無進展生存期達3.3個月。
    基于上述研究結(jié)果，第三代新藥單藥化療是非選擇性老年晚期NSCLC患者的推薦治療用藥。Ⅱ期臨床研究顯示單藥GEM、NVB、DOC對于老年晚期NSCLC有相似的療效及耐受性。故在選擇用藥時更應(yīng)考慮其它問題，如藥物的毒性、藥物代謝、患者臟器功能及伴發(fā)疾病等。
    2 非鉑類聯(lián)合化療
    由于第三代單藥在老年晚期NSCLC治療中療效及耐受性較好，兩藥聯(lián)合治療受到關(guān)注。兩項Ⅲ期臨床試驗對比了NVB聯(lián)合GEM與單藥的療效，其中一項入組病人120名。試驗提前結(jié)束，因為中期分析顯示，聯(lián)合組與NVB單藥組相比在生存期上具有絕對優(yōu)勢（MST：29周 vs 18周，P <0.01）。

    然而，此項試驗中NVB單藥18周的中位生存期遠低于既往28周-38周的研究結(jié)果。MILES是目前最大的一項針對老年人的多中心隨機Ⅲ期臨床試驗，698名患者參加了研究，中位年齡為74歲。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組（NVB+GEM）與單藥組（NVB or GEM）相比，在中位疾病進展時間（19周 vs 18周 vs 17周）、中位生存期（30周 vs 36周 vs 28周）及1年總生存率（30% vs 38% vs 28%）上均無明顯差異。

    3組患者生活質(zhì)量也相似，但聯(lián)合用藥組毒副作用更大。該研究認為對于老年晚期NSCLC患者而言，NVB或GEM單藥治療在綜合優(yōu)勢上優(yōu)于兩藥聯(lián)合方案。一項Ⅲ期臨床研究比較了DOC聯(lián)用GEM與DOC單藥在老年人及PS2的患者的療效。結(jié)果顯示兩組在中位生存期，1年生存率上無差別，聯(lián)合用藥組的骨髓毒性高于單藥組。

    此試驗進一步肯定了MILES的結(jié)論：單藥與非鉑雙藥聯(lián)合療效相似，但較易耐受。然而SICOG 9909得出的結(jié)論與MILES相反。該研究入組患者264名，其中83%年齡>70歲且PS≤2，17%年齡<70歲且PS=2。Charlson評分≥3的患者僅占6%。研究表明聯(lián)合用藥組（GEM+NVB or GEM+PTX）優(yōu)于單藥組（GEM or PTX）。

    聯(lián)合用藥組中位生存期和1年生存率分別為9.2個月（95%CI：7.6-10.8）和39%，對比單藥組為5.7個月（95%CI：3.9-7.5）和28%，有統(tǒng)計學(xué)差異（P =0.028）。毒性反應(yīng)兩組無明顯差別。其結(jié)論與MILES相矛盾的原因可能有：入組MILES的患者合并癥更多，其中有4種以上合并癥的患者占1/4。

    此外，MILES聯(lián)合用藥組劑量略低于單藥組。研究者認為PS評分差是不良預(yù)后的獨立預(yù)測因素，非鉑雙藥聯(lián)合應(yīng)僅限于ECOG PS≤1的老年患者。GEM聯(lián)合PTX治療指數(shù)高，可用于治療老年晚期NSCLC。此外，基于Charlson評分選擇患者能提高患者的耐受性。研究結(jié)果的差異本身也說明老年人是異質(zhì)性非常大的人群。
    非鉑聯(lián)合化療在老年晚期NSCLC的治療地位尚有爭議。總體而言，非鉑聯(lián)合化療較單藥對PS評分要求更高，化療相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生率也更高。因而對于PS不佳、多器官功能衰退的老年患者，非鉑藥物聯(lián)合不優(yōu)于單藥。
    3 含鉑聯(lián)合化療
    鉑類有顯著的骨髓、腎臟及神經(jīng)毒性。雖然有證據(jù)表明順鉑（DDP）的藥代與年齡無明顯相關(guān)性，但有研究顯示老年人應(yīng)用DDP骨髓毒性更大，且DDP相關(guān)死亡的風(fēng)險更大。

    與DDP相比，卡鉑（CBP）的神經(jīng)毒性、腎毒性及嘔吐反應(yīng)要低，可以作為DDP的替代，但其骨髓毒性仍是不容忽視的問題。至今沒有針對老年人的前瞻性Ⅲ期臨床研究證實老年人同樣能從含鉑聯(lián)合化療中受益。目前支持含鉑聯(lián)合化療在老年晚期NSCLC應(yīng)用的證據(jù)主要來自對多個大型臨床試驗的老年亞組的回顧性分析。

    ECOG5592是針對NSCLC含鉑化療方案（DDP/VP16，DDP/PTX）的Ⅲ期試驗，共入組患者574名，其中86名年齡>70歲。老年組與非老年組在有效率（21.5% vs 23.5%，P =0.66）、疾病進展期（4.37個月 vs 4.3個月，P =0.29）及中位生存期（9.05個月vs 8.53個月，P =0.29）上無統(tǒng)計學(xué)差異。

    但老年組發(fā)生3/4度白細胞減少幾率較高（42% vs 17%，P <0.01）。對Ⅲ期臨床研究ECOG1594及TAX326的回顧性分析均得出相似。結(jié)論：行為狀況好的老年人運用含鉑聯(lián)合化療后，與非老年人群相比療效相似，毒副作用稍高，但能耐受。

    值得注意的是上述試驗是針對普通人群設(shè)計的，只有少部分經(jīng)篩選的老年人入組，所占比例不到20%，試驗結(jié)果不能除外選擇性偏移的影響，故有待針對老年人的前瞻性試驗證實上述結(jié)論。其中尋找合適的劑量及聯(lián)合方案以獲得較好的耐受性和療效是關(guān)鍵。
    MILES-2P是針對老年晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究，用于尋找含鉑聯(lián)合方案中鉑的合適劑量及評價聯(lián)合方案的可行性，為設(shè)計含鉑聯(lián)合方案在老年晚期 NSCLC中應(yīng)用的Ⅲ期研究做準(zhǔn)備。Ⅰ/Ⅱ期試驗分別入組患者（PS≤1）38名和121名。研究顯示DDP 60 mg/m2聯(lián)合GEM，及DDP40 mg/m2聯(lián)合NVB用于此類患者的有效性及安全性均較好。有效率分別為43.5%及36.1%。嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為：16.7%及18%。

    該試驗結(jié)果顯示低劑量DDP聯(lián)合GEM可以作為與單藥比較的Ⅲ臨床研究的候選方案。
    Ramalingam等對入組Ⅲ期臨床試驗的136名老年患者進行亞組分析顯示，CBP聯(lián)合PTX周療方案與標(biāo)準(zhǔn)三周方案療效相似，但Ⅲ度周圍神經(jīng)病變，及惡心嘔吐反應(yīng)發(fā)生率較低，老年患者耐受性較好。
    前針對老年人設(shè)計的以鉑為基礎(chǔ)的研究還不多，但就已有的數(shù)據(jù)而言，減量方案及單周方案有較好的安全性及有效性，可用于器官功能較好的老年人。回顧性分析不推薦在老年患者中使用貝伐單抗聯(lián)合含鉑化療，因為加入貝伐單抗無額外生存優(yōu)勢且具有更高的毒性。

    此外，2008年ASCO年會上，日本的一項回顧性研究顯示含鉑化療與單藥相比無生存優(yōu)勢（中位生存期：10.4個月 vs 9.9個月，P =0.3647），對比含鉑化療與單藥在老年晚期NSCLC療效的前瞻性研究正在進行。
    4 老年個體化治療趨勢及老年評估
    第三代藥物單藥化療仍然是目前治療非選擇性老年晚期NSCLC患者的推薦方案，可提高患者生存期、改善生活質(zhì)量。而對于部分一般狀況較好的老年患者可耐受兩藥聯(lián)合治療方案并從中獲益。

    然而，老年NSCLC患者的預(yù)后仍較差。化療的療效也遭遇瓶頸，不同方案的比較僅表現(xiàn)為毒性反應(yīng)的差異，而生存期相似。為提高老年人的治療效果，個體化治療是發(fā)展趨勢，其中應(yīng)用藥物基因組學(xué)及綜合老年評估以提高療效及患者的耐受性是關(guān)鍵。
    藥物基因組學(xué)方面，關(guān)于晚期NSCLC研究較多的基因為切除修復(fù)交叉互補基因1（ERCC1）和核苷酸還原酶調(diào)節(jié)因子1（RRM1）。修復(fù)鉑造成DNA損傷的主要途徑是核苷酸切除修復(fù)，ERCC1是修復(fù)過程的限速酶，其高表達與鉑類耐藥有關(guān)。GEM通過抑制核苷酸還原酶的活性從而間接抑制DNA合成。

    RRM1是核苷酸還原酶的亞結(jié)構(gòu)，其過表達與GEM耐藥有關(guān)。Simon設(shè)計了根據(jù)RRM1和ERCC1的表達情況進行選擇性用藥的Ⅱ期臨床研究。試驗分為4組：RRM1低表達而ERCC1高表達用GEM+DOC；RRM1高表達而ERCC1低表達用DOC+CBP；二者均高用DOC+NVB；二者均低用GEM+CBP。60名晚期NSCLC患者完成治療，整組的有效率為44%，1年生存率為59%，中位生存期為13.3個月，結(jié)果好于一般的鉑聯(lián)合三代新藥的報道，說明根據(jù)基因表達決定用藥的合理性。

    近期的一項Ⅲ期臨床試驗證實了上述觀點。該實驗入組Ⅳ期NSCLC病人444名。試驗組依據(jù)ERCC1mRNA的表達情況用藥：高表達者用GEM+DOC；低表達者用DDP+DOC。對照組方案為DDP+DOC。結(jié)果顯示試驗組療效高于對照組（有效率：50.7% vs 39.3%，P =0.02）。目前尚未見專用于老年晚期NSCLC個體化治療的臨床研究報告，但上述針對一般人群的研究結(jié)果令人鼓舞，故基于藥物基因組學(xué)的個體化治療也有望成為老年患者的治療模式。
    衰老是高度個體化的過程，老年人的健康狀況需要特殊的評價體系。單一的行為狀況評分難以反應(yīng)其整體狀況。綜合老年評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）是一種較完整的評估，包括：一般醫(yī)學(xué)狀態(tài)、日常生活功能、認知功能、情感狀況、營養(yǎng)、藥物等方面，找出可治療的健康問題以增進健康。

    薈萃分析顯示CGA能提高功能狀態(tài)，減少住院時間。一項有關(guān)CGA的前瞻性研究指出PS評分用于評價老年腫瘤患者的功能狀態(tài)有局限性。研究顯示PS評分和合并癥沒有相關(guān)性。

    此外，PS<2的患者中9.3%存在日常生活（activity of daily living，ADL）障礙，37.3%存在工具式日常活動（instrumental activities of dailyliving，IADL）障礙，13%至少合并2種并發(fā)癥。故CGA較PS評分能更全面的評價老年人的功能狀況。

    Jatoi等研究表明對于老年晚期NSCLC，PS評分不能預(yù)測3度以上的化療副反應(yīng)，而CGA的活動能力評分能較好的預(yù)測患者的耐受性。Maione等分析了入組MILES老年人的基礎(chǔ)狀況得出IADL評分及病人自我評估的生活質(zhì)量能獨立預(yù)測預(yù)后。

    Maasa等復(fù)習(xí)相關(guān)文獻后認為CGA能更全面評價老年腫瘤患者的健康狀態(tài)，有助于減少治療決策的武斷性以及方便各個臨床研究間的比較，推薦CGA應(yīng)用于老年腫瘤患者的治療和臨床研究中。但目前多數(shù)研究僅關(guān)注CGA評分在預(yù)測預(yù)后方面的作用，基于CGA制訂治療方案的研究尚缺乏，其對生存期的影響還不確定。此外，目前CGA項目繁多，其簡易形式有待開發(fā)。
    5 展望
    年齡不是化療的禁忌癥，，老年晚期NSCLC患者能從合理的化療方案中獲益。此外，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinasesinhibitor，EGFR-TKI）如吉非替尼、厄羅替尼，由于毒副作用低，攝入途徑方便，可為老年患者的另一種選擇。近期的兩項Ⅱ期研究顯示EGFR-TKI與單藥化療一線治療非選擇性老年晚期NSCLC患者的療效相似，但EGFR-TKI組患者耐受性更好。
    老年人群異質(zhì)性大，更應(yīng)強調(diào)治療的個體化。其中運用藥物基因組學(xué)來選擇藥物的適用人群有望為突破目前化療的瓶頸提供新途經(jīng)。此外，綜合老年評估能更全面評估老年人的功能狀態(tài)，有助于提高治療的耐受性，并能為有多種健康問題的老年人提供整體治療。
    基于普通人群得到的證據(jù)不能機械的套用到大多數(shù)未經(jīng)選擇的老年人中去。針對老年人設(shè)計的研究能更好的保護老年人，特別是>80歲的老年人，并能提供直接證據(jù)指導(dǎo)實踐。期待有更多針對老年人的臨床研究。

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