ASCO 2009胃癌治療研究進(jìn)展

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/8/3 14:51:00

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科王杰軍王晉

2009年7月3日至5日，“2009 POST-ASCO信息交流會(huì)暨泛珠三角腫瘤進(jìn)展研討會(huì)（CSWOG）暨廣東省抗癌協(xié)會(huì)化療專業(yè)委員會(huì)年會(huì)”在廣東省東莞市舉行。本次大會(huì)秉承了往屆會(huì)議的精神，吸納了2009年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議精要內(nèi)容，并結(jié)合我國(guó)現(xiàn)階段臨床腫瘤學(xué)發(fā)展，對(duì)腫瘤的預(yù)防與監(jiān)測(cè)、化療、分子靶向治療及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容進(jìn)行了全面盤點(diǎn)與評(píng)價(jià)。正如大會(huì)主席中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院管忠震教授、林桐榆教授所言，本次會(huì)議是泛珠三角地區(qū)腫瘤學(xué)界的又一次盛會(huì)，將有助于進(jìn)一步提高該地區(qū)的腫瘤防治水平。

2009年ASCO會(huì)議報(bào)告了多項(xiàng)有關(guān)胃癌術(shù)前化療、術(shù)后化療及姑息化療的研究進(jìn)展，特別是針對(duì)胃癌的靶向藥物研究受到關(guān)注，本文對(duì)2009年ASCO年會(huì)胃癌化療和靶向治療領(lǐng)域最新研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

新輔助化療 目前臨床上應(yīng)慎重對(duì)待胃癌的新輔助化療

英國(guó)胃癌靜脈輔助化療研究會(huì)（MAGIC）研究和一項(xiàng)法國(guó)研究（FFCD 9703）已證實(shí)，圍手術(shù)期ECF[表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶（5-FU）]或FP（5-FU+順鉑）方案化療可顯著改善可切除胃癌和低位食管癌患者的生存。

2009年ASCO年會(huì)上的一項(xiàng)有關(guān)胃癌新輔助化療的Ⅲ期EORTC 40954研究，擬納入260例局部進(jìn)展期胃癌患者，但因無(wú)顯著生存獲益，研究提前終止，實(shí)際納入144例患者，隨機(jī)予以2個(gè)周期順鉑+亞葉酸鈣（LV）＋5-FU方案術(shù)前化療后手術(shù)或單純手術(shù)治療。結(jié)果顯示，兩組中位總生存（OS）期均超過(guò)36個(gè)月，但無(wú)顯著性差異，術(shù)前化療組根治性（R0）切除率高于單純手術(shù)組（81.9%對(duì)66.7%，P=0.036），兩組術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況無(wú)差異。研究提示，新輔助化療對(duì)局部進(jìn)展期胃癌患者的生存獲益不顯著，但可提高R0切除率，單純接受胃癌根治術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃術(shù)的患者預(yù)后好于預(yù)期。

因此，由于目前對(duì)胃癌新輔助化療藥物和方案的優(yōu)化選擇以及治療時(shí)限尚未達(dá)成共識(shí)，臨床上應(yīng)慎重進(jìn)行新輔助化療，根治性手術(shù)仍然是可切除胃癌患者的主要治療手段。

輔助化療 口服氟尿嘧啶類藥物化療相關(guān)研究正在進(jìn)行中

2008年發(fā)表的兩項(xiàng)薈萃分析顯示，胃癌患者術(shù)后輔助化療的3年生存率、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期和復(fù)發(fā)率均有改善的趨勢(shì)，但由于研究所納入的方案繁雜，目前尚不確定術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。

2009年ASCO年會(huì)上報(bào)告了口服氟尿嘧啶類藥物S-1（替吉奧膠囊）聯(lián)合多西他賽用于胃癌術(shù)后輔助化療的Ⅱ期臨床研究（OGSG 0604）。對(duì)53例ⅢA/ⅢB期胃癌患者在根治性D2切除術(shù)后45天之內(nèi)開(kāi)始給予S-1+多西他賽聯(lián)合化療4個(gè)周期，后給予S-1單藥化療至術(shù)后1年。結(jié)果77.5%的患者完成了4個(gè)周期聯(lián)合化療。4級(jí)、3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為28%和9%，3級(jí)或以上非血液學(xué)毒性的發(fā)生率包括：疲勞6%，食欲缺乏9%，惡心6%，未見(jiàn)死亡病例。因此，S-1聯(lián)合多西他賽作為D2根治術(shù)后Ⅲ期胃癌患者的輔助化療方案具有良好的耐受性和可行性，目前該研究正在進(jìn)行中。

姑息化療 口服氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合化療方案成為研究熱點(diǎn)之一

對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2007年ASCO年會(huì)上的一項(xiàng)研究報(bào)告了S-1聯(lián)合順鉑（CS）方案可改善晚期胃癌患者的OS期和有效率，由此提示CS方案有望成為晚期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2009年ASCO年會(huì)對(duì)多項(xiàng)S-1聯(lián)合化療的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究結(jié)果進(jìn)行了報(bào)告。

一項(xiàng)探討晚期胃癌一線治療的Ⅲ期多中心臨床研究（FLAGS）結(jié)果顯示，接受CS方案和CF（順鉑+5-FU）方案治療患者的中位OS期分別為8.6個(gè)月和7.9個(gè)月（P=0.1983），但CS方案所致的腎臟毒性、嚴(yán)重低鉀血癥、3/4級(jí)骨髓抑制、3/4級(jí)口腔炎、化療相關(guān)死亡的發(fā)生率均顯著低于CF方案。另一項(xiàng)有關(guān)IRI-S（伊立替康+S-1）方案治療初治晚期胃癌患者的Ⅲ期臨床研究（GC0301/TOP-002）的中期結(jié)果顯示，接受IRI-S方案較S-1單藥治療患者的生存期并無(wú)優(yōu)勢(shì)，但亞組分析顯示，IRI-S方案可能使彌漫型胃癌或體能狀態(tài)（PS）為1/2的患者獲益。此外，日本臨床腫瘤學(xué)組（JCOG）9912研究的更新結(jié)果與2007年ASCO年會(huì)上的報(bào)道一致，S-1單藥化療優(yōu)于5-FU，有望成為晚期胃癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，而CP（伊立替康+順鉑）方案尚待進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。

關(guān)于晚期胃癌的二線化療，2009年ASCO年會(huì)上報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，伊立替康和最佳支持治療的癥狀緩解率分別為44%和5%，中位生存期分別為123天和72.5天，OS有顯著性差異（P=0.0027）。因此，對(duì)于晚期胃癌患者，伊立替康單藥二線治療與最佳支持治療相比具有生存獲益，可作為晚期胃癌的二線化療方案之一。

靶向治療 多種分子靶向藥物已逐步應(yīng)用于臨床

2009年ASCO年會(huì)報(bào)告了多項(xiàng)西妥昔單抗聯(lián)合化療治療胃癌的Ⅱ期臨床研究，涉及新輔助治療、一線治療及二線治療。在新輔助治療方面，西妥昔單抗與伊立替康+順鉑方案聯(lián)合用于可切除胃癌的術(shù)前新輔助治療，患者耐受性尚可，尚須進(jìn)一步評(píng)估KRAS基因突變與患者預(yù)后的關(guān)系。在一線治療方面，西妥昔單抗與聯(lián)合化療方案[順鉑+大劑量FL（5-FU+LV）或順鉑+FL或伊立替康＋FL或奧沙利鉑＋伊立替康或多西他賽＋順鉑）]用于晚期胃癌一線治療具有一定的有效性及安全性。在二線治療方面，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療鉑類耐藥的胃食管腺癌或鱗癌的可行性和患者耐受性尚可。此外，在結(jié)腸癌中，KRAS 或BRAF基因突變與患者對(duì)西妥昔單抗的耐藥相關(guān)，但是，2009年ASCO會(huì)議公布的最新研究結(jié)果顯示，KRAS或BRAF在晚期胃癌患者中的突變率較低，分別為11.4%（5/44例）和2.3%（1/44例），似乎KRAS或BRAF的突變與西妥昔單抗對(duì)胃癌的療效無(wú)相關(guān)性。

在2009年ASCO年會(huì)上，一項(xiàng)共納入36例轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌患者的Ⅱ期研究顯示，患者對(duì)改良（m）DCF（多西他賽＋順鉑＋5-FU）方案較對(duì)DCF方案的耐受性好，其聯(lián)合貝伐單抗的6個(gè)月PFS率為79%，中位OS期為16.2個(gè)月。另一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，貝伐單抗聯(lián)合多西他賽和奧沙利鉑化療對(duì)于晚期胃癌或胃食管連接部癌有效，59%（10/23例）的患者獲得部分緩解（PR），41%（7/23例）疾病穩(wěn)定（SD），但有3例患者發(fā)生了胃腸穿孔，貝伐單抗的安全性仍須引起重視。

曲妥珠單抗可用于人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）過(guò)度表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。2009年ASCO年會(huì)上報(bào)告的ToGA研究結(jié)果顯示，在3807例晚期胃癌患者中，HER2陽(yáng)性表達(dá)率為22.1%，曲妥珠單抗與化療聯(lián)合的療效優(yōu)于單純化療，中位OS期分別是13.8個(gè)月和11.1個(gè)月（P=0.0046），客觀緩解率分別為47.3%和34.5%（P=0.0017），兩組的毒性無(wú)顯著性差異。因此，對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者，曲妥珠單抗是一種有效且耐受性良好的新型藥物。

在2009年ASCO會(huì)議上分別報(bào)告了小分子靶向藥物依維莫司和foretinib的Ⅱ期臨床研究。依維莫司是一種口服mTOR抑制劑，Ⅱ期臨床研究顯示，其單藥對(duì)經(jīng)化療失敗的晚期胃腺癌有效且安全，疾病控制率為55%（29/53例），中位PFS期為83天，有待進(jìn)一步的Ⅲ期臨床研究的評(píng)價(jià)。Foretinib是一種對(duì)cMET和VEGFR2/KDR均具有抑制作用的小分子藥物，對(duì)于cMET擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞和異種移植瘤體具有抗腫瘤活性。多中心Ⅱ期臨床研究的中期結(jié)果發(fā)現(xiàn)，cMET在胃癌中的擴(kuò)增率較低（7%，3/43例），foretinib對(duì)于cMET無(wú)擴(kuò)增轉(zhuǎn)移性胃癌患者的抗腫瘤活性欠佳。目前正繼續(xù)進(jìn)行foretinib每日給藥方案的臨床研究，并通過(guò)強(qiáng)制性的治療前或治療時(shí)活檢以更好地明確患者cMET信號(hào)通路的表達(dá)情況。

總結(jié)和展望

目前，胃癌治療仍面臨許多挑戰(zhàn)：胃癌新輔助治療、輔助治療及姑息治療尚未形成標(biāo)準(zhǔn)方案；雖然分子靶向治療為提高胃癌的治療效果帶來(lái)了希望，但是仍須進(jìn)一步闡明其潛在的分子機(jī)制以尋找新的治療靶點(diǎn)和分子分型標(biāo)志物。

未來(lái)，在推廣和實(shí)踐胃癌的多學(xué)科、規(guī)范化、個(gè)體化的治療方面，仍有待更多Ⅲ期臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

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