百濟新特藥房提供普拉替尼膠囊(普吉華(僅限援助使用))說明書，讓您了解普拉替尼膠囊(普吉華(僅限援助使用))副作用、普拉替尼膠囊(普吉華(僅限援助使用))效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，普拉替尼膠囊(普吉華(僅限援助使用))說明書如下:

【普吉華(僅限援助使用)藥品名稱】
通用名稱:普拉替尼膠囊

英文名稱:PralsetinibCapsules

商品名稱:普吉華

【普吉華(僅限援助使用)成份】
普拉替尼主要成分為普拉替尼。
化學名稱：(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)環己甲酰胺。

化學結構式：

分子式：C27H32FN9O2
分子量：533.61g/mol
輔料：羥丙甲纖維素、微晶纖維素、碳酸氫鈉、無水枸櫞酸、硬脂酸鎂、預膠化淀粉、羥丙甲纖維素空心膠囊。
【普吉華(僅限援助使用)性狀】
普吉華(僅限援助使用)內容物為白色至類白色粉末
【普吉華(僅限援助使用)適應癥】
普吉華(僅限援助使用)用于既往接受過含鉑化療的轉染重排(RET)基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者的治療。該適應癥是基于一項RET基因融合NS陽性晚期的研究的結果給予的附條件批準。該適應癥的完全批準將取決于正在進行的確證性試驗的臨床獲益。(參見臨床試驗)。
【普吉華(僅限援助使用)規格】
100mg
【普吉華(僅限援助使用)用法用量】
普吉華(僅限援助使用)應由在抗腫瘤治療方面富有經驗的醫生處方使用。
*患者選擇*
使用普吉華(僅限援助使用)治療前必須明確有經充分驗證的檢測方法檢測到RET基因融合陽性。

推薦劑量
普吉華(僅限援助使用)的推薦劑量為400mg,每日一次,空腹狀態下口服(服用普吉華(僅限援助使用)前至少2小時以及服用普吉華(僅限援助使用)后至少1小時請勿進食)(見藥代動力學)持續治療,直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

如果漏服普吉華(僅限援助使用),應在當天盡快補服。在第二天重新恢復普吉華(僅限援助使用)的常規日劑量服藥計劃。

若在服用普吉華(僅限援助使用)后發生嘔吐請勿補服額外劑量,但可按計劃繼續服用下個劑量。

針對不良反應的劑量
調整針對不良反應推薦的劑量降低和劑量調整參見表1和表2
表1.針對不良反應推薦的普吉華(僅限援助使用)劑量降低



對無法耐受100mg每日一次口服給藥的患者應永久停用普吉華(僅限援助使用)。
表2.針對不良反應推薦的普吉華(僅限援助使用)劑量調整



★不良反應采用美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準(ncl--CTCAE)403版進行分級。
與P糖蛋白(p-gp)和強效CYP3A共同抑制劑聯合用藥導致的劑量調整避免普吉華(僅限援助使用)與已知的P-gp和強效CYP3A共同抑制劑聯合用藥。若無法避免,根據表3中的建議降低普吉華(僅限援助使用)的當前劑量。

*表3.因與P-gp和強效CYP3A共同抑制劑聯合用藥推薦的劑量調整*



在停用P-gp和強效CYP3A共同抑制劑達其3-5個消除半衰期后,按與P-gp和強效CYP3A共同抑制劑聯合治療之前的劑量重新恢復普吉華(僅限援助使用)用藥(參見藥物相互作用和藥理毒理)。

*與強效CYP3A誘導劑聯合用藥導致的劑量調整*避免普吉華(僅限援助使用)與強效CYP3A誘導劑聯合用藥。若無法避免,應從普吉華(僅限援助使用)與強效CYP3A誘導劑聯合用藥的第7天開始,將品的起始劑量增至當前劑量的兩倍。在停用誘導劑至少14天后,按與強效CYP3A誘導劑聯合治療之前的劑量重新恢復普吉華(僅限援助使用)用藥(參見藥物相互作用和藥理毒理)。

肝功能不全患者用藥
尚未在中度肝損傷(總膽紅素>正常值上限[ULN]的1.5-3.0倍,且AST值不限)或重度肝損傷(總膽紅素>ULN的3.0,且AST值不限患者中對普吉華(僅限援助使用)進行研究。輕度肝損害患者(總膽紅素Un且AS>ULN或總膽紅素>N的1-1.5倍,且AST值不限),不建議調整劑量尚未確定普吉華(僅限援助使用)在重度肝損害患者中的安全性和有效性,不建議使用。
【普吉華(僅限援助使用)禁忌】
無

【普吉華(僅限援助使用)注意事項】
間質性肺疾病/非感染性肺炎
服用普吉華(僅限援助使用)的患者可能發生重度、危及生命和致命性間質性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎。

如果患者出現呼吸困難、咳嗽和發熱等提示ILD/非感染性肺炎等呼吸系統癥狀,馬上停用普吉華(僅限援助使用)并就醫。進行影像學、感染病因學評價等檢查。經判定明確為≥3級ILD患者應永久停藥；為1-2級ILD時,應停用普吉華(僅限援助使用)直至ILD完全恢復,并減量重新開始治療，服藥后再次發生任何級別的ILD應永久停藥。

高血壓
對于治療期間出現的高血壓，最常見的治療方法是使用降壓藥。
未受控制的高血壓患者不可服用。所有患者應在服藥基線測量血壓，服用普吉華(僅限援助使用)后常規每1~2周監測血壓，遵醫囑酌情開始或調整降壓治療。如果服用降壓藥治療后高血壓仍為3級，必須暫停服用。當高血壓降至≤2級時，以降低的劑量重新恢復用藥。

肝臟毒性
在開始服用前應常規檢查肝功能明確基線AST和ALT，在服用普吉華(僅限援助使用)的最初3個月內，每2周監測一次，此后每月監測一次，或在有臨床指征時進行監測。如果AST/ALT升高≥3級，暫停服用普吉華(僅限援助使用)，每周監測一次AST和ALT，直至不良反應恢復至1級或基線水平，以降低的劑量重新恢復用藥。如果再次發生≥3級肝臟毒性，永久停用。

出血事件
服用普吉華(僅限援助使用)的患者可能發生嚴重（包括致命性）出血事件。
如果患者發生重度或危及生命的出血事件，須永久停用并立即就醫。
腫瘤溶解綜合征
如果患者腫瘤病灶體積大、腫瘤生長迅速、腎功能不全或脫水，則存在更高的TLS風險。

患者用藥前，醫生應評估患者是否存在更高的TLS風險，對高風險患者應評估接受普吉華(僅限援助使用)治療的獲益風險。如給予治療，可考慮適當的預防措施（包括充分補水），并監測患者的癥狀體征和腎功能，在有臨床指征時積極地干預治療。

傷口愈合不良風險
接受抑制血管內皮生長因子（VEGF）信號通路藥物治療的患者，可能會發生傷口愈合不良。因此，對傷口愈合有潛在不良影響。

在擇期手術前至少7天，暫停服用普吉華(僅限援助使用)。在手術后至少2周內請勿服用普吉華(僅限援助使用)，直至傷口完全愈合。尚未確立傷口愈合并發癥恢復后重新恢復服用的安全性。

胚胎-胎兒毒性
基于動物研究結果及普吉華(僅限援助使用)的作用機制，妊娠女性服用普吉華(僅限援助使用)可能會對胎兒造成傷害。動物數據表明，母體暴露量低于人體400mg每日一次臨床劑量給藥的暴露量時，可導致畸性和胚胎致死。

妊娠試驗
開始服用普吉華(僅限援助使用)前，須確認具有生育能力女性的妊娠狀態。
女性
應告知妊娠女性普吉華(僅限援助使用)對于胎兒的潛在風險。建議具有生育能力的女性在服用普吉華(僅限援助使用)期間以及末次服用普吉華(僅限援助使用)后2周內采取有效的非激素類避孕措施。普吉華(僅限援助使用)可能使激素類避孕藥失效。

男性
建議有具有生育能力女性伴侶的男性患者在服用普吉華(僅限援助使用)期間及末次服用普吉華(僅限援助使用)后1周內采取有效避孕措施。

生育能力
雄性和雌性大鼠生殖系統的組織病理學發現以及一項專門的生育能力研究（兩種性別大鼠接受給藥并交配）表明，普吉華(僅限援助使用)可能損害生育能力。

【普吉華(僅限援助使用)孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期用藥
風險總結
基于動物研究結果及普吉華(僅限援助使用)的作用機制，妊娠女性服用普吉華(僅限援助使用)可能對胎兒造成傷害。尚無妊娠女性服用普吉華(僅限援助使用)的相關數據提示存在藥物相關風險。妊娠大鼠在器官形成期經口給予普拉替尼，母體暴露水平低于人體400mg每日一次臨床劑量給藥的暴露量時，可導致畸形和胚胎致死。妊娠女性禁用。

哺乳期用藥
尚無普拉替尼或其代謝產物是否通過乳汁分泌，或對母乳喂養嬰兒或乳汁量產生影響的數據。由于普吉華(僅限援助使用)可能導致母乳喂養嬰兒發生嚴重不良反應，因此建議哺乳期女性在服用普吉華(僅限援助使用)期間及末次服用普吉華(僅限援助使用)后3周內不要母乳喂養。
【普吉華(僅限援助使用)兒童用藥】
尚未確定普吉華(僅限援助使用)在RET融合陽性NSCLC兒童患者中的安全性和有效性
【普吉華(僅限援助使用)老年人用藥】
在ARROW研究438例以400mg每日一次推薦劑量服用普吉華(僅限援助使用)的患者中，30％的患者年齡≥65歲，與年輕患者相比，老年患者的藥代動力學（PK）安全性或有效未觀察到差異
【普吉華(僅限援助使用)臨床試驗】
RET融合陽性的轉移性非小細胞肺癌
在一項多中心、非隨機、開放性、多隊列臨床研究ARROW中(NCT03037385)評估了普吉華(僅限援助使用)治療RET融合陽性NSCLC的轉移性患者的有效性。該研究在不同的隊列中入組了接受鉑類藥物化療后發生疾病進展的RET融合陽性的轉移性NSCLC患者,以及未經系統治療的ET融合陽性NSCLC轉移性患者。當地實驗室通過下一代測序法(NGS)、熒光原位雜交(FISH)及其他檢測方法進行RET基因融合檢測。研究中入組了存在無癥狀中樞神經系統(CNS)轉移的患者,包括在入組前2周內使用穩定或降低劑量類固醇治療的患者。患者口服普吉華(僅限援助使用)400mg,每日一次,直到疾病進展或出現不可接受的毒性。

主要療效評價指標為根據RECISTv1.1標準通過盲態獨立中心審評(BICR)評價的總體緩解率(ORR)和緩解持續時間(DOR)。

既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性NSCLC的轉移性患者
全球人群
在87例ARROW入組研究既往接受過鉑類藥物化療隊列中具有可測量病灶的RET融合NSCLC陽性患者中評估了有效性。

患者的中位年齡為60歲(范圍:28-85歲),患者中49％為女性,53％為白人,35％為亞裔,6％為西班牙裔/拉丁裔。cOG體能狀態評分為0-1(94％或2(6％),99％的患者患有轉移性疾病,4％的患者過去或當前患有CNS轉移瘤。患者接受既往系統性治療的中位方案數為2(范圍1-6);45％的患者既往接受過抗PD-1/PD-L1治療,25％既往接受過激酶抑制劑。總計52％的患者既往接受過放療。檢測到RET融合的患者中,77％的患者使用NGS方法(45％通過腫瘤樣本;26％通過血液或血漿樣本6％未知)、21％的患者使用FSH方法和2％的患者使用其他方法。最常見的RET融合伴侶為KF5B(75％和CCDC6(17％)。

表8總結了既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性NSCLC全球人群的有效性結果。
表8:ARROW研究的有效性結果(既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性轉移性NSCLC-全球人群)



NE=不可估計
a通過BICR評估確認總緩解率。
b采用觀測到的緩解持續時間為6個月或以上緩解者的比例計算。
對接受過抗PD-1或抗PD-L1治療(序貫或合并鉑類藥物化療)的39例患者進行的探索性亞組分析顯示,ORR為59％(9％CI:42,74）,未達到中位DOR(95％CI:11.3,NE）。

BICR評估顯示,87例RET融合NSCLC陽性患者中,有8例患者在基線時有可測量的CNS轉移瘤。在入組研究前2月內,沒有患者接受過腦部放療(RT)。這8例患者中,觀察到4例患者的顱內病灶達到緩解,其中包括2例患者達到CNS完全緩解;75％的緩解者的DOR≥6個月。

中國人群
中國隊列納入了37例患者,中位年齡為54(范圍:26-77歲),患者中54％為女性。ECOG體能狀態評分為0(5％)或195％),100％的患者患有轉移性疾病,41％的患者過去或當前患有CN轉移瘤。患者接受既往系統性治療的中位方案數為2(范圍1-9);38％的患者既往接受過抗D-1/P-L1抗體治療,38％既往接受過激酶抑制劑。總計30％的患者既往接受過放療。最常見的RET融合伴侶為KIF5B(62％)和CCDC6(19％)。

32例既往接受過鉑類藥物化療的且有可測量病灶的RET融合NSCLC陽性中國患者中的有效性分析結果與87例全球人群有效性結果保持一致。

表9總結了既往接受過鉑類藥物化療的Rt融合陽性中國人群患者的有效性結果。

表9.ARROW研究的有效性結果(既往接受過鉑類藥物化療的轉移性RET融合陽性NSCLC-一中國人群)



NE=不可估計
a通過BICR評估確認總緩解率。
b采用觀測到的緩解持續時間為6個月或以上緩解者的比例計算。
中國NSCLC患者(n=37)中最常見的不良反應(包括實驗室檢查結果異常,發生率≥25％)為AST升高、中性粒細胞計數降低、貧血、白細胞計數降低、ALT升高、血肌酸磷酸激酶升高、血堿性磷酸酶升高、高血壓、血小板計數降低。

【普吉華(僅限援助使用)藥理作用】
藥理作用
普拉替尼/為受體酪氨酸激酶RET（RearrangedduringTransfection）抑制劑，可選擇性抑制RET激酶活性，可劑量依賴性抑制RET及其下游分子磷酸化，有效抑制表達RET（野生型和多種突變型）的細胞增殖。

在重組酶活性`抑制試驗中，普拉替尼對野生型RET、RETV804L、RETV804M、RETM918T、CCDC6-RET酶活性抑制作用的IC50均小于0.5nM；對RET的活性抑制約為對KDR活性抑制的80倍，約為對FGFR1活性抑制的25倍。

在表達RET的Ba/F3細胞中，普拉替尼可劑量依賴性抑制RET的自磷酸化（IC50為5.0nM）；抑制表達RET野生型、RETV804L、RETV804M、RETV804E的Ba/F胞增殖的IC50分別為16.5nM、15.3nM、4.6nM、21.9nM。普拉替尼對不表達RET的Ba/F3細胞增殖的抑制作用IC50為1873.1nM，約為表達RET的Ba/F3細胞的110倍。

在表達RETC634W突變的TT細胞、RETM918T突變的MZ-CRC-1細胞、(CCDC6)-RET融合的LC2/ad細胞中，普拉替尼可劑量依賴性地抑制RET及其下游分子磷酸化，劑量依賴性地下調RET-Shc-ERK信號通路調節基因DUSP6和SPRY4，可有效抑制TT細胞、MZ-CRC-1細胞和LC2/ad細胞的增殖，相應的IC50分別為15.4nM、4.2nM和3.7nM。普拉替尼抑制人胃癌細胞系KatoIII中FGFR2磷酸化的IC50為201nM，抑制人紅白血病細胞系TF-1細胞中JAK2激酶活性的IC50為58nM，抑制人臍靜脈內皮細胞系HUE細胞中VEGFR2磷酸化的IC50為70nM。

毒理研究
遺傳毒性：
普拉替尼Ames試驗、人淋巴母細胞胸苷激酶6（TK6）細胞體外微核試驗、大鼠體內微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：
普拉替尼未開展生育力和早期胚胎發育毒性試驗。在大鼠重復給藥4周（10、20、30、75mg/kg，每天經口給藥一次）毒性試驗中，75mg/kg劑量組（以暴露量計，約為人推薦劑量400mg/kg的5倍）試驗動物可見卵巢礦化；在大鼠13周（5、10、20mg/kg，每天經口給藥一次）重^復給藥毒性試驗中，20mg/kg（以暴露量計，約為人推薦劑量400mg/kg的2倍）劑量組試驗動物可見睪丸腎小管變性/萎縮伴繼發性細胞碎片和附睪管腔內精子減少、卵巢黃體變性。在猴13周重復給藥毒性試驗中，各劑量組（2、5、10mg/kg，每天經口給藥一次；以暴露量計，高劑量約為人推薦劑量400mg/kg的1倍）未觀察到生殖器官異常。

在大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，每天經口給予普拉替尼（5、10、20、30mg/kg），5mg/kg劑量組（以暴露量計，約為人推薦劑量400mg/kg的0.2倍）和10mg/kg劑量組（以暴露量計，約為人推薦劑量400mg/kg的0.5倍）可見胎仔多個內臟畸形（腎臟和輸尿管缺失、子宮角缺失或狹窄、睪丸或腎臟錯位、食管后主動脈弓和/或輸尿管部分狹窄）和骨骼畸形（椎體異常伴或不伴相關肋骨異常，以及肋骨、肋軟骨和椎體中心異常），腎乳頭未發育和/或輸尿管擴張以及腎臟變小，第13肋骨骨化減少的變異發生率增加；10mg/kg劑量組著床后丟失率輕微升高；20mg/kg（以暴露量計，約為人推薦劑量400mg/kg的1.5倍）及以上劑量組著床后丟失（早期吸收胎）率為100％。母體系統毒性的未見不良反應劑量（NOAEL）為30mg/kg，未確定胚胎/胎仔發育毒性的NOAEL。

致癌性
普拉替尼未開展致癌性試驗。

【普吉華(僅限援助使用)藥代動力學】
普吉華(僅限援助使用)在空腹狀態下/以400mg每日一次劑量給藥，普拉替尼的最大血藥濃度（Cmax）和濃度-時間曲線下面積（AUC0-24h）的穩態幾何均值[變異系數％（CV％）]分別為2470（55.1％）ng/mL和36700（66.3％）h?ng/mL。在60mg至600mg每日一次劑量范圍內（推薦劑量的0.15至1.5倍），普`拉替尼Cmax和AUC的增加與劑量不成比例。普拉替尼血漿濃度在3-5天內達到穩態。在每日一次重復口服給藥后，平均蓄積比約為2倍。

吸收
在以60mg至600mg劑量進行普拉替尼單次給藥后，中位達峰時間（Tmax）范圍為2.0至4.0小時。

食物影響
普吉華(僅限援助使用)200mg單劑量隨高脂肪餐（大約800至1000卡路里，其中50％-60％的卡路里來自脂肪）服用后，與空腹服藥相比，普拉替尼的平均（90％CI）Cmax增加104％（65％，153％）、平均（90％CI）AUC0-INF增加122％（96％，152％），中位Tmax從4小時延遲至8.5小時。

分布
普拉替尼的平均（CV％）表觀分布容積（Vd/F）為303L（68％）。普拉替尼的蛋白結合率為97.1％，且與濃度無關。全血-血漿比為0.6至0.7。

消除
在單次給藥后，普拉替尼的平均（±標準差）血漿消除半衰期（T?）為15.7小時（9.8），多次給藥后為20小時（11.7）。普拉替尼的穩態平均（CV％）表觀口服清除率（CL/F）為10.9L/h（66％）。

代謝
在體外研究中，普拉替尼主要通過CYP3A4代謝，少量通過CYP2D6和CYP1A2代謝。健康受試者單次口服310mg放射性標記的普拉替尼后，檢測到的普拉替尼氧化代謝物和葡糖醛酸化代謝物百分比為5％或更低。

排泄
從糞便中回收了[14C]普拉替尼總給予放射性劑量的73％（66％為原型），從尿液中回收6％（4.8％為原型）。

特殊人群
未觀察到普拉替尼的藥代動力學在年齡（19-87歲）、性別、人種（370例白人、22例黑人或61例亞洲人）和體重（32.1-128kg）方^面存在有臨床意義的差異。輕度和中度腎損害（CLcr30-89mL/min）對普拉替尼暴露量無影響。尚未在重度腎損害患者（CLcr＜15mL/min）中對普拉替尼進行研究。

肝損傷患者
輕度肝損害（總膽紅素≤1.0×ULN且AST>ULN或總膽紅素>1.0至1.5倍×ULN，AST值無限制）對普拉替尼的藥代動力學無影響。尚未在中度（總膽紅素＞1.5-3.0×ULN且AST值無限制）或重度（總膽紅素＞3.0×ULN且AST值無限制）肝損傷患者中對普拉替尼進行研究。

藥物相互作用研究
臨床研究和基于模型的方法
P-gp和強效CYP3A共同抑制劑：伊曲康唑（200mg每日一次）與單劑量普吉華(僅限援助使用)（200mg）聯合用藥導致普拉替尼Cmax增加84％，AUC0-INF增加251％。

強效CYP3A誘導劑：利福平（600mg每日一次）與單劑量普吉華(僅限援助使用)（400mg）聯合用藥導致普拉替尼Cmax下降30％，AUC0-∞下降68％。

弱效CYP3A誘導劑：當與弱效CYP3A誘導劑聯合用藥時，未發現普拉替尼的藥代動力學有臨床意義的變化。

酸中和劑：當普吉華(僅限援助使用)與胃酸中和劑聯合用藥時，未觀察到普拉替尼的藥代動力學有臨床意義的變化。

體外研究
細胞色素P450（CYP）酶：普拉替尼是CYP3A4/5的時間依賴性抑制劑；在臨床相關濃度水平下，普拉替尼是CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4/5的抑制劑，但不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19或CYP2D6的抑制劑。

在臨床相關濃度水平下，普拉替尼是CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4/5的誘導劑，但不是CYP1A2、CYP2B6或CYP2C19的誘導劑。

轉運體系統：普拉替尼是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，但不是膽鹽外排泵（BSEP）、有機陽離子轉運體[OCT]1、OCT2、有機陰離子轉運多肽[OATP]1B1、OATP1B3、多藥和毒素外排蛋白[MATE]1、MATE2-K、有機陰離子轉運體[OAT]1或OAT3的底物。

在臨床相關濃度水平下，普拉替尼是P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、MATE1、MATE2-K和BSEP的抑制劑，但不是OCT1、OCT2和OAT1A3的抑制劑。
【普吉華(僅限援助使用)貯藏】
密封，不超過25℃保存
注：開啟后保持原包裝防潮貯藏，請勿丟棄包裝中的干燥劑
【普吉華(僅限援助使用)包裝】
藥用高密度聚乙烯瓶及聚乙烯瓶蓋包裝，內置聚乙烯纖維袋裝藥用干燥劑（合成非晶態沉淀硅膠）
60粒/瓶，1瓶/盒，90粒/瓶，1瓶/盒，120粒/瓶，1瓶/盒
【普吉華(僅限援助使用)有效期】
24個月
【普吉華(僅限援助使用)執行標準】
JX20210026
【普吉華(僅限援助使用)批準文號】
國藥準字HJ20210018
【普吉華(僅限援助使用)生產企業】
CatalentCTS(kansasCity)，LLC