百濟新特藥房提供左乙拉西坦片(開浦蘭)說明書，讓您了解左乙拉西坦片(開浦蘭)副作用、左乙拉西坦片(開浦蘭)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，左乙拉西坦片(開浦蘭)說明書如下:

【開浦蘭藥品名稱】
通用名稱:左乙拉西坦片英文名稱:LevetiracetamTablets漢語拼音：ZuoyilaxitanPian
【開浦蘭成份】
開浦蘭的活性成份為左乙拉西坦，其化學名稱為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺分子式：C8H14N2O2分子量：170.21
【開浦蘭性狀】
開浦蘭為藍色（0.25g）或黃色（0.5g）橢圓形薄膜包衣片，片劑的單面有刻痕，除去包衣后均顯白色。
【開浦蘭適應(yīng)癥】
用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)性全面性發(fā)作）的治療。用于成人及16歲以上青少年癲癇患者全面性強直陣攣發(fā)作的加用治療。
【開浦蘭規(guī)格】
（1）0.25g（2）0.5g
【開浦蘭用法用量】
（1）給藥途徑:口服。需以適量的水吞服，服用不受進食影響�？诜�給藥后，可能會有左乙拉西坦的苦味。（2）給藥方法和劑量*成人（≥18歲）和青少年（12歲~17歲）體重≥50kg*起始治療劑量為500mg/次，每日2次。根據(jù)臨床療效及耐受性，每日劑量可增加至每次1500mg，每日2次。劑量的變化應(yīng)每2~4周增加或減少500mg/次，每日2次。*老年人（≥65歲）*根據(jù)腎功能狀況，調(diào)整劑量（詳見下文有關(guān)腎功能受損病人描述）。*4~11歲的兒童和青少年（12~17歲）體重≤50kg*起始治療劑量是10mg/kg，每日2次。根據(jù)臨床療效及耐受性，劑量可以增加至30mg/kg，每日2次。劑量變化應(yīng)以每兩周增加或減少10mg/kg，每日2次。應(yīng)盡量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重≥50kg，劑量和成人一致。醫(yī)生根據(jù)患者的體重、年齡和所需劑量，可推薦患者使用相應(yīng)合適的劑型和規(guī)格。*青少年和兒童推薦劑量**25kg以下的兒童，為精確調(diào)整劑量，起始治療應(yīng)使用口服溶液。*嬰兒和小于4歲的兒童患者*目前尚無相關(guān)的充足的資料。腎功能受損的病人成人腎功能受損病人，根據(jù)腎功能狀況，按表中不同肌酐清除率(CLcr)ml/分鐘（測出血清肌酐值按下述公式計算）調(diào)整日劑量。腎功能受損病人的劑量(1)服用第一天推薦負荷劑量為左乙拉西坦750mg。(2)透析后，推薦給予250~500mg附加劑量。兒童腎功能損害病人應(yīng)根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量，因為左乙拉西坦的清除與腎功能有關(guān)。這基于成人腎功能損害患者的一項研究。肌酐清除率CLcr（ml/分鐘/1.73m2）通過檢測血清中肌酐（mg/dl）值估計，青少年和兒童患者的肌酐清除率可由下述公式獲得:ks＝0.45（足月嬰兒至1歲）；ks＝0.55（13歲以下兒童和女性青少年）；ks＝0.7（男性青少年）針對兒童和體重<50kg的青少年患者的腎功能損害狀況進行劑量調(diào)整。（1）左乙拉西坦口服溶液用于不能吞咽片劑的患者和使用劑量在250mg以下的患者。（2）服用第一天推薦負荷劑量為左乙拉西坦15mg/kg(0.15ml/kg)。（3）在透析后，推薦給予5~10mg/kg(0.05~0.10ml/kg)的追加劑量。*肝病患者*對于輕度和中度肝功能受損的病人，無需調(diào)整給藥劑量。嚴重肝損的病人，肌酐清除率可能低估腎功能不全的程度，所以，如果病人的肌酐清除率小于60ml/分鐘/1.73m2，日劑量應(yīng)減半。
【開浦蘭不良反應(yīng)】
部分性發(fā)作的加用治療。成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明，藥物組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為46.4％和42.2％。其中，嚴重不良反應(yīng)分別為2.4％和2.0％。最常見的不良反應(yīng)有嗜睡，乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開始階段。隨時間的推移，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度會隨之降低。
部分性發(fā)作的癲癇兒童患者(4~16歲)臨床研究表明，左乙拉西坦組和安慰劑組產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為55.4％和40.2％。左乙拉西坦組未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)(安慰劑組1.0％)。兒童最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動、食欲減退、乏力和頭痛。匯總分析發(fā)現(xiàn)，總的安全性兒童和成人一致，只是行為和精神方面不良反應(yīng)發(fā)生率較成人高(兒童38.6％，成人18.6％)，但是兒童發(fā)生不良反應(yīng)的相對風險度與成人相似。
1項雙盲、安慰劑對照的兒童安全性研究，通過非劣效性設(shè)計評估左乙拉西坦對兒童癲癇部分性發(fā)作患者(4~16歲)的認知和神經(jīng)心理學的影響。參考符合方案人群Leiter-R注意及記憶力、記憶篩查綜合評分較基線的變化情況，未發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦和安慰劑之間存在差異(非劣效分析)。應(yīng)用CBCL-Achenbach兒童行為評定量表對行為情感功能的評估提示，服用左乙拉西坦的患者的攻擊行為有所加重。然而，開放性長期隨訪研究結(jié)果顯示，服用左乙拉西坦的患者整體上并未出現(xiàn)行為和情感功能的惡化，尤其是攻擊行為與基線比較無惡化。
全面性強直陣奎發(fā)作的加用治療
在中國-日本安慰劑對照研究(16歲及以上)和日本長期隨訪研究中，安全性分析集的218例成人受試者中出現(xiàn)不良反應(yīng)的受試者有46例(21.1％)�？傮w上，最常見的不良反應(yīng)包括嗜睡(4.6％)和上呼吸道感染(1.8％)。除此之外，與異常實驗室變化相關(guān)的不良反應(yīng)包括蛋白尿(4.1％)、血小板計數(shù)下降(2.3％)和中性粒細胞計數(shù)下降(1.8％)。
安全性特征總結(jié)
總結(jié)成人和兒童臨宋研究結(jié)果和上市后經(jīng)驗，評估了每個系統(tǒng)的不良反應(yīng)和發(fā)生頻率:非常常見(21/10);常見(21/100，<1/10);不常見:(21/1000，<1/100);罕見(21/10000，<1/1000);非常罕見(<1/10000)。
不良反應(yīng)描述:
與托吡酯合用時，厭食的風險較高。
一些發(fā)生脫發(fā)癥的患者，觀察到停用左乙拉西坦后有自行恢復的案例。在某些全血細胞減少病例中，觀察到骨髓抑制。腦病的不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在治療初期(幾天或者幾個月內(nèi))，是可逆的，停藥后可消除。
【開浦蘭禁忌】
對左乙拉西坦過敏或者對吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過敏的病人禁用。
【開浦蘭注意事項】
停藥根據(jù)當前的臨床實踐,如需停止服用開浦蘭,建議逐漸停藥（例如：成人和體重50kg或以上的青少年每隔2~4周,每次減少500mg，每日2次；體重<50kg的兒童和青少年應(yīng)每隔2周，每次減少10mg/kg，每日2次）。血細胞計數(shù)左乙拉西坦給藥后，曾被描述過與之有關(guān)的血細胞計數(shù)下降（中性粒細胞減少、粒細胞缺乏、白細胞減少、血小板減少和全血細胞減少）。建議出現(xiàn)明顯無力、發(fā)熱、反復感染或凝血障礙的患者接受全血細胞計數(shù)的檢測。腎功能不全對于腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要調(diào)整，對于嚴重肝功能損害，在選擇服用劑量之前，需進行腎功能檢測，患者的服用劑量需參照[用法與用量]。自殺曾有關(guān)于服用抗癲癇藥物包括左乙拉西坦治療的癲癇患者出現(xiàn)自殺，自殺未遂、自殺意念和行為的報道�；�于隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物臨床研究進行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風險的輕度增加。關(guān)于該風險增加的機制尚屬未知。因此，應(yīng)該監(jiān)測患者是否出現(xiàn)抑郁和/或有自殺意念的癥狀及行為，并給予合適的處理。如果出現(xiàn)抑郁和/或自殺意念的癥狀及行為時，患者（及患者的護理人）應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。兒科人群在現(xiàn)有的兒童臨床研究資料中未顯示對兒童的成長和青春期有影響。然而，在認知、智力、成長、內(nèi)分泌功能、青春期和生育潛力的長期影響仍未知。對駕駛和應(yīng)用機器影響左乙拉西坦對駕駛和操作機器的能力有輕度或中度的影響。因為個體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，有些患者可能會出現(xiàn)嗜睡或者其他中樞神經(jīng)癥狀。因而，對于這些患者，如果進行技巧性操作時，如駕駛汽車、操作機械，建議給予警示。在確定患者從事這些活動的能力不受影響之前，不建議患者駕駛汽車或操作機械。
【開浦蘭孕婦及哺乳期婦女用藥】
有生育能力的女性對于有生育能力的女性，應(yīng)給予專家意見。當一名婦女計劃懷孕時，應(yīng)評估左乙拉西坦治療。與所有抗癲癇藥一樣，應(yīng)避免突然停用左乙拉西坦，因為這可能導致突發(fā)性癲癇發(fā)作，可能對孕婦和未出生的胎兒產(chǎn)生嚴重的后果。在可能的情況下，應(yīng)首選單藥治療，因為多種抗癲癇藥（AED）治療的先天性畸形風險可能高于單藥治療，這取決于相關(guān)抗癲癇藥。*孕婦*大量妊娠婦女暴露于左乙拉西坦單藥治療的上市后數(shù)據(jù)（超過1800名，其中超過1500名暴露于妊娠早期）未提示嚴重先天畸形風險顯著增加。關(guān)于宮內(nèi)暴露于左乙拉西坦單藥治療的兒童出生后其神經(jīng)發(fā)育狀況只有有限的證據(jù)。然而，目前的流行病學研究（針對大約100名兒童)并未提示神經(jīng)發(fā)育障礙或延遲風險的增加。必須經(jīng)過仔細評估認為是臨床需要后，左乙拉西坦可在懷孕期間使用。在這種情況下，建議使用最低有效劑量。妊娠期間的生理變化會影響左乙拉西坦的濃度。懷孕期間左乙拉西坦?jié)舛冉档鸵延袌蟮�。在妊娠晚期，左乙拉西坦�(jié)舛鹊慕档透�明顯（最高降幅為妊娠前基線濃度的60％）。應(yīng)確保給予服用左乙拉西坦的孕婦適當?shù)呐R床指導。哺乳左乙拉西坦可以從乳汁中分泌，所以，不建議病人在服藥同時哺乳。若在哺乳期間左乙拉西坦治療是必須的，則需權(quán)衡該治療的獲益/風險與哺乳的重要性。生育能力動物研究表明左乙拉西坦對生育能力無影響。但尚無臨床研究資料，對人類生育能力的潛在風險不詳。
【開浦蘭兒童用藥】
見[用法用量]項。
【開浦蘭老年用藥】
見[用法用量]項。
【開浦蘭藥物相互作用】
體外數(shù)據(jù)顯示：治療劑量范圍內(nèi)獲得的高于Cmax水平的濃度時左乙拉西坦及其主要代謝物，既不是人體肝臟細胞色素P450、環(huán)氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是它們具有高親合力的底物。因此，不易出現(xiàn)藥代動力學相互作用。另外，左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。左乙拉西坦血漿蛋白結(jié)合率低（[10％），不易產(chǎn)生因與其他藥物競爭蛋白結(jié)合位點所致臨床顯著性的相互作用。臨床藥代動力學研究（苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒）和安慰劑對照臨床試驗中通過藥代動力學篩選評估了藥物之間的潛在藥代動力學相互作用。左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（AEDs）間的藥物-藥物相互作用苯妥英左乙拉西坦（每日3000mg）對難治性的癲癇病人苯妥英藥代動力學特性不產(chǎn)生作用。苯妥英的應(yīng)用也不影響開浦蘭的藥代動力學特性。丙戊酸鈉左乙拉西坦（1500mg每日2次）不改變健康志愿者丙戊酸鈉藥代動力學特性。丙戊酸鈉500mg每日2次，不改變左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血漿清除率，或尿液排泄。也不影響主要代謝物ucbL057的暴露水平和排泄。對安慰劑對照臨床研究獲得的左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸鈉）的血清濃度進行了評估，數(shù)據(jù)顯示左乙拉西坦不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度。這些常用的抗癲癇藥物也不影響開浦蘭藥代動力學特性。兒童病人抗癲癇藥物的作用同時服用酶誘導型抗癲癇藥，開浦蘭體內(nèi)表觀總清除率增加約22％。但無需進行劑量調(diào)整。左乙拉西坦不影響卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯或拉莫三嗪的血漿藥物濃度。其他藥物相互作用口服避孕藥服用左乙拉西坦（500mg每日2次）不影響含有0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔諾孕酮口服避孕藥的藥代動力學特性，或促黃體激素和黃體酮含量水平，表明開浦蘭不影響避孕藥功效。應(yīng)用口服避孕藥，并不影響開浦蘭的藥代學特性。地高辛服用左乙拉西坦（1000mg每日2次）不影響每日劑量0.25mg地高辛的藥代動力學和藥效學（ECG）特性。應(yīng)用地高辛，并不影響開浦蘭的藥代學特性。華法令服用左乙拉西坦（1000mg每日2次）不影響R和S型華法令的藥代動力學特性。凝血時間不受左乙拉西坦影響。應(yīng)用華法令，并不影響開浦蘭的藥代學特性。丙磺舒丙磺舒（500mg每日四次)，為腎小管分泌阻滯劑，會抑制左乙拉西坦的主要代謝物的腎臟清除率但不是左乙拉西坦藥代學特性（1000mg，每日2次），但這些代謝物的濃度很低。其他需經(jīng)腎小管分泌清除的藥物也會影響代謝物的腎臟清除。目前無左乙拉西坦合并丙磺舒用藥的研究，左乙拉西坦合并應(yīng)用其他主動分泌藥物對藥效影響（例如非甾體抗炎藥、磺胺藥和甲氨蝶呤），尚不明確。
【開浦蘭藥物過量】
癥狀：據(jù)觀察有嗜睡、激動、攻擊性、意識水平下降、呼吸抑制及昏迷。藥物過量急救措施在急性藥物過量后，應(yīng)采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚無左乙拉西坦的解毒劑。治療需對癥治療，也可包括血液透析。透析排出的效果：左乙拉西坦60％，主代謝產(chǎn)物74％。
【開浦蘭臨床試驗】
臨床研究
部分性發(fā)作的加用治療
對難治性癲癇部分性發(fā)作病人（伴或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作）進行的3個多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究，建立了成年人左乙拉西坦作為加用治療（其他抗癲癇藥物的輔助治療）的有效性數(shù)據(jù)。進入研究1或研究2的病人患有至少2年的難治性癲癇部分性發(fā)作，并服用2種以上傳統(tǒng)抗癲癇藥。進入研究3的病人患有至少1年的難治性癲癇部分性發(fā)作，并服用1種傳統(tǒng)抗癲癇藥。在試驗時，病人正服用至少1個最多2個抗癲癇藥的穩(wěn)定的給藥方案。在基線階段，每個4周的階段病人必須至少發(fā)生2次部分性發(fā)作。
臨床研究1
臨床研究1是在美國41個研究地點進行的雙盲、安慰劑對照的平行試驗，在一個12周基線階段后，病人隨機分配入左乙拉西坦劑量1000mg/天(N=97)、左乙拉西坦3000mg/天(N=101)和安慰劑(N=95)組每日分2次給藥。進行18周的治療周期內(nèi)（6周的逐量加藥期+12周的固定劑量評價期）的療效評估，試驗期間可同服抗癲癇藥治療方案保持不變。主要的療效指標指在整個隨機治療階段（逐量加藥階段XxX評價階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度相比基線下降≥50％的發(fā)生率）。結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個隨機治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關(guān)性。拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關(guān)性。
臨床研究2
臨床研究2是在歐洲62個研究中心進行的雙盲、安慰劑對照的交叉試驗，設(shè)計試驗的第1階段（階段A）作為平行組試驗來分析，在12周的基線階段后，病人隨機分配入左乙拉西坦1000mg/天(N=106)、左乙拉西坦2000mg/天(N=105)和安慰劑(N=111)組，每日分2次給藥。進行了16周的治療周期（含4周的逐量加藥期和12周的穩(wěn)定劑量評價階段）的療效評估，在試驗期間同服抗癲癇藥的治療方案保持不變。主要的療效指標在整個隨機治療階段（逐量加藥期XxX評價階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較，次要的療效指標包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度下降≥50％的病人發(fā)生率）。結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個隨機治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關(guān)性。左乙拉西坦2000mg/天對左乙拉西坦1000mg/天有效應(yīng)答率的比較具統(tǒng)計顯著性（P=0.02），和交叉試驗的分析產(chǎn)生了相似的結(jié)果
臨床研究3
臨床研究3是在歐洲47個研究中心進行的雙盲、安慰劑對照的平行組試驗，該研究比較了對伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的難治性癲癇部分性發(fā)作病人，僅同服一種抗癲癇藥治療，12周的基線階段后，病人隨機分配入的上述2個治療組中的一個。16周的治療周期由一個4周的逐量加藥階段，在12周的穩(wěn)定劑量階段進行了療效的評估。主要的療效指標在整個治療階段（逐量加藥期XxX評價階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較，次要的療效指標包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度相比基線下降≥50％的發(fā)生率）。結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組。
兒童癲癇病人部分性發(fā)作的有效性研究
北美60個試驗中心對4至16歲難治性癲癇部分性發(fā)作的兒童進行多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究，建立了在兒童患者中左乙拉西坦作為加用治療（其他抗癲癇藥物的輔助治療）的有效性數(shù)據(jù)�；純涸诤Y選前4周內(nèi)至少有4次發(fā)作，在8周基線期內(nèi)（每個4周的基線期內(nèi)都至少有4次發(fā)作），同時服用1～2種穩(wěn)定劑量的抗癲癇藥。共有198名患兒隨機分配入（左乙拉西坦組N=101和安慰劑組N=97）。左乙拉西坦起始劑量為20mg/kg/天，分兩次給藥，在治療期間，以每2周20mg/kg/天的增量進行調(diào)整，增至目標劑量60mg/kg/天。本臨床研究含8周的基線期、4周逐量加藥期，以及10周的評價期。主要的療效指標指在整個隨機治療階段（逐量加藥階段XxX評價階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標包括有效應(yīng)答率（部分性癲癇發(fā)作頻度相比基線下降≥50％的發(fā)生率）結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個隨機治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組。
中國的臨床研究
在中國六個中心（上海、北京、重慶、成都）對左乙拉西坦口服16周作為添加治療對于成人及16歲以上青少年癲癇部分性發(fā)作的療效與安全性進行了多中心、隨機、雙盲平行、安慰劑對照的臨床研究，兩個治療組分別為安慰劑組和左乙拉西坦組日劑量為3000mg。16周的臨床試驗共篩選了224例患者，最終189例完成了試驗（左乙拉西坦組98例，安慰劑組91例）。所有受試者均為中國人，男女比例分別52％和48％。兩治療組人口統(tǒng)計學資料和其他基線特征具有可比性，基線期的每周癲癇發(fā)作頻率也相似，（左乙拉西坦組為1.81次/周，安慰劑組1.75次/周）。
主要療效指標為16周治療期間（4周增量期XxX12周維持治療期）每周癲癇部分性發(fā)作（I型）頻率。16周試驗結(jié)束時研究者采用整體臨床療效評估表對受試者整體療效進行了評價。
意向治療人群分析結(jié)果表明，16周治療期內(nèi)左乙拉西坦組每周癲癇部分性發(fā)作頻率較安慰劑組明顯下降（p<0.001），療效明顯優(yōu)于安慰劑，其相對安慰劑組減少百分數(shù)為26.8％（95％可信區(qū)間：14.0％～37.7％）。方案治療人群結(jié)果類似。
16周治療期內(nèi)，左乙拉西坦組的癲癇部分性發(fā)作50％有效率的比例為57/102（55.9％），明顯高于安慰劑組的26/100（26.0％）。相對安慰劑的OR值為3.6（95％可信區(qū)間：2.0～6.5），（p<0.001）。左乙拉西坦組中有11例（10.8％）未發(fā)生任何癲癇部分性發(fā)作，明顯高于安慰劑組（2例，2.0％）（p<0.001）。
本研究安全性評估結(jié)果顯示安慰劑組和左乙拉西坦組是有可比性的。左乙拉西坦組最常報導的不良事件是嗜睡（18個受試者，17.5％），其次是血小板降低。
療效/藥代動力學/藥效學研究結(jié)果
意向治療（ITT）人群癲癇部分性發(fā)作次數(shù)頻率分析
全面性強直陣攣發(fā)作的加用治療
III期中國和日本國際性研究
一項III期中國-日本國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究入選了全面性強直陣攣發(fā)作的成人癲癇患者（≥16歲）。患者隨機接受左乙拉西坦（成人的目標日劑量為1000mg和3000mg）或安慰劑治療。
共有251例控制不良的全面性強直陣攣發(fā)作的16歲及以上癲癇受試者口服左乙拉西坦1000或3000mg／天或安慰劑治療，與其他抗癲癇藥物聯(lián)用，持續(xù)28周。如果受試者在服用左乙拉西坦1000mg／天時出現(xiàn)癲癇發(fā)作，劑量將上調(diào)至3000mg／天。主要終點為每周全面強直陣攣發(fā)作頻率與基線相比的下降百分比，結(jié)果如下表所示。與安慰劑組患者相比，LEV治療組的全面性強直陣攣發(fā)作頻率與基線相比的下降幅度具有統(tǒng)計學意義（p<0.0001，協(xié)方差分析，以治療組合國家作為效應(yīng)因素，基線時每周的全面性強直陣攣發(fā)作頻率作為協(xié)變量）。此外，各組的50％應(yīng)答者比例（每周的全面性強直陣攣發(fā)作頻率與基線相比下降50％或以上的受試者百分比）分別為：安慰劑組為28.4％（31/109例受試者），LEV組為77.8％（91/117例受試者）。
在中國受試者中，與安慰劑組患者相比，LEV治療組患者的全面性強直陣攣發(fā)作頻率與基線相比的下降幅度具有統(tǒng)計學意義（p<0.0001）。各組的50％應(yīng)答者比例：安慰劑組為27.8％（27/97例受試者），LEV組為76.7％（79/103例受試者）。
中國受試者的有效性結(jié)果與總?cè)巳旱挠行�性結(jié)果相似。
【開浦蘭藥理毒理】
藥理作用左乙拉西坦/是吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癲癇作用`的確切機制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚厥劑最大刺激誘導的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護作用，這兩種化學^致驚厥劑能模擬一些伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的人復雜部分發(fā)作的特征。左乙拉西坦對復雜部分發(fā)作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預測價值尚不明確。體外、體內(nèi)試驗顯示，左乙拉西坦可抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常的神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電超同步化和癲癇發(fā)作的傳播。左乙拉西坦在濃度高至10μM時，對多種已知受體（如苯二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA）、再攝取位點和第二信使系統(tǒng)無親和力。體外試驗顯示左乙拉西坦對神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響，不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但體外研-究顯示左乙拉西坦可對抗GABA激活電流和甘氨酸門控電流的負向調(diào)節(jié)因子的活性，并可部分抑制神經(jīng)元細胞的N-型鈣電流。在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點，試驗顯示該特異性結(jié)合位點是突觸囊泡蛋白SV2A，該蛋白被認為參與囊泡遞質(zhì)外排（出胞）。雖然左乙拉西坦結(jié)合SV2A的分子學意義尚不清楚，但是在聽源性癲癇小鼠模型中，左乙拉西坦及其相關(guān)類似物與SV2A的親和力存在強弱次序，該親和力強弱與抗發(fā)作活性相關(guān)。這提示左乙拉西坦與SV2A蛋白的相互作用可能與其抗癲癇作用機制有關(guān)。毒理研究*遺傳毒性*左乙拉西坦Ames試驗、體外哺乳動物細胞CHO/HGPRT基因突變試驗、CHO細胞體外染色體畸變試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和人體主要代謝物（ucbL057）在Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤試驗中結(jié)果均為陰性。生殖毒性在劑量高達1800mg/kg/天[以mg/m2或暴露量（AUC）計算，相當于人最大推薦劑量（MRHD）3000mg/天的6倍]時，未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。在動物試驗中，左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時可產(chǎn)生發(fā)育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予左乙拉西坦，劑量為3600mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的12倍）時，可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加，發(fā)育毒性的無影響劑量為1200mg/kg/天，該試驗中未見母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量≥600mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的4倍）時，可見胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔輕微骨骼畸形發(fā)生率增加；劑量為1800mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的12倍）時，可見胎仔體重降低和胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見母體毒性；發(fā)育毒性的無影響劑量為200mg/kg/天。雌性大鼠在妊娠期和哺乳期間經(jīng)口給予左乙拉西坦，在劑量≥350mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD）時，可見胎仔輕微骨骼畸形發(fā)生率增加、出生前和/或出生后生長遲緩；在劑量為1800mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的6倍）時，可見幼仔死亡率增加和子代行為異常；該試驗中發(fā)育毒性的無影響劑量為70mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的0.2倍），未見明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第三期和整個哺乳期給予左乙拉西坦，劑量達1800mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的6倍），未見對發(fā)育和母體的不良影響。致癌性大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800mg/kg/天[以mg/m2或暴露量（AUC）計算，高劑量相當于MRHD的6倍]，未見致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240、960mg/kg/天（以mg/m2或暴露量計算，高劑量相當于MRHD的2倍），小鼠經(jīng)口給予左乙拉西坦2年，劑量為1000、2000、4000mg/kg/天（45周后因無法耐受而降至3000mg/kg/天，該劑量以mg/m2計算相當于MRHD的5倍），未見致癌性。*幼齡動物毒性*幼齡大鼠（4~52日齡給藥）和幼齡犬（3~7周齡給藥）給藥劑量達到1800mg/kg/日[以mg/m2計算，分別相當于4~11歲兒童和12~17歲青少年（體重≤50kg）最大推薦劑量60mg/kg/天的7倍和24倍]，未發(fā)現(xiàn)潛在的年齡特異性毒性。
【開浦蘭藥代動力學】
左乙拉西坦是極易于/溶解和具有高度滲透性的化合物。呈線性代`謝，個體內(nèi)和個體間差異小。多次給藥，不影響其清除率。左乙拉西坦沒有性別、種族差異性和生理周期變異。左乙拉西坦的藥代動力學研究顯示健康志愿者和病人的藥代動力學數(shù)據(jù)具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全性和線性關(guān)系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量mg/kg進行預測，因而沒有必要對左乙拉西坦^進行血藥濃度的監(jiān)測。成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關(guān)性（服用左乙拉西坦片劑或左乙拉西坦液體制劑4小時后，唾液/血液藥物濃度比是1~1.7）。成人和青少年吸收左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對生物利用度接近100％。給藥1.3小時后，血藥濃度達峰，如果每日給藥2次，2天后達到穩(wěn)態(tài)濃度，單次1000mg及1000mg每日2次重復給藥后，典型的峰濃度為31和43μg/ml。吸收時間與劑量無關(guān)，攝取食物不影響吸收程度。分布目前沒有人體組織分布的數(shù)據(jù)。無論是左乙拉西坦還是其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結(jié)合（<10％）。分布容積為0.5~0.7L/kg，接近身體總水量。生物轉(zhuǎn)運左乙拉西坦在人體內(nèi)并不廣泛分解，主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化（給-藥劑量的24％）。主要代謝產(chǎn)物ucbL057，并不由肝色素P450轉(zhuǎn)運體系轉(zhuǎn)化而來。體內(nèi)大部分組織包括血細胞均可測定乙酰胺基團水解物。代謝產(chǎn)物ucbL057無藥理活性。2個少量代謝途徑也已經(jīng)確定，一個是羥化吡咯烷途徑（給藥劑量的1.6％），另外是吡咯烷基團開環(huán)，大約占劑量的0.9％。其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的0.6％。目前體外試驗數(shù)據(jù)表明無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無手性翻轉(zhuǎn)。體外試驗數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝色素P450異構(gòu)（CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1和1A2）葡萄糖醛轉(zhuǎn)移酶（UGT16，UGT11和UGT［pl6.2］）和環(huán)氧化物羥基酶活性。此外，左乙拉西坦在體外試驗表明不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。在人體肝細胞組織中，左乙拉西坦不產(chǎn)生酶誘導作用。因而，左乙拉西坦和其他物質(zhì)共同應(yīng)用，通常不產(chǎn)生相互作用。反之亦然。消除成人血漿半衰期：7±1小時，并不因給藥劑量不同，給藥途徑不同或者重復給藥而更改。平均體內(nèi)總清除率為0.96ml/分鐘/kg。藥物主要從尿液中排泄約為劑量的95％（大約93％在48小時內(nèi)排泄）。從糞便內(nèi)排泄的藥物僅僅占0.3％。在開始給藥的48小時內(nèi)，累計左乙拉西坦及其代謝產(chǎn)物的排泄率分別為給藥劑量的66％和24％。左乙拉西坦和UCBL057腎臟清除率分別為0.6和4.2ml/分鐘/kg，這表明左乙拉西坦通過腎小球濾過后經(jīng)腎小管重吸收后排除，主要代謝產(chǎn)物也是通過腎小管分泌和腎小球濾過消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相關(guān)。老年病人老年患者左乙拉西坦的半衰期大約延長了40％（10~11小時）。這與腎臟功能下降有關(guān)。兒童（4~12歲）單劑量給藥（20mg/kg），兒童左乙拉西坦的血漿半衰期為6.0小時（6~12歲）。其表觀清除率（體重調(diào)節(jié)后）約比癲癇成人高30％。兒童（4~12歲）重復口服（20~60mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用藥后0.5~1小時達峰濃度。峰濃度及曲線下面積呈線性，并與劑量成比例增加。清除半衰期為5小時，表觀體內(nèi)清除率約為1.1ml/分鐘/kg。嬰兒和幼兒（1個月~4歲）單劑量給予10％口服溶液量（20mg/kg）后，兒童患者（1個月~4歲）吸收迅速。給藥1小時后，血藥達峰。藥代動力學數(shù)據(jù)顯示其半衰期（5.3小時）短于成人（7.2小時），嬰幼兒的表觀體內(nèi)清除率（1.5ml/分鐘/kg）快于成人（0.96ml/分鐘/kg）。主要代謝產(chǎn)物UCBL057量，兒童低于成人。腎功能損害患者腎功能損害患者，其左乙拉西坦和主要代謝產(chǎn)物的體內(nèi)清除率取決于肌酐的清除率。因此，中度或者重度腎功能不全的病人建議根據(jù)肌酐清除率調(diào)整每日維持劑量。在腎病晚期無尿癥病人中，透析間期和透析期內(nèi)，藥物的血漿半衰期分別為25和3.1小時。在4小時的透析過程中，51％左乙拉西坦被分級去除。肝功能損害在中輕度肝損的病人中，左乙拉西坦的清除率沒有相應(yīng)的變化。大部分嚴重肝功損害患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于50％，其主要原因是合并腎功能受損。
【開浦蘭貯藏】
室溫（30°C或以下）貯藏。
【開浦蘭包裝】
鋁塑包裝。（1）0.25g:30片/盒；（2）0.5g:30片/盒；
【開浦蘭有效期】
36個月
【開浦蘭批準文號】
國藥準字HJ20160253
【開浦蘭生產(chǎn)企業(yè)】
UCBPharmaS.A.
【開浦蘭上市許可持有人】
UCBPharmaS.A.
【開浦蘭分包裝廠】
優(yōu)時比（珠海）制藥有限公司