百濟(jì)新特藥房提供艾米替諾福韋片(恒沐)說(shuō)明書(shū)，讓您了解艾米替諾福韋片(恒沐)副作用、艾米替諾福韋片(恒沐)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖�？扑幏�,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，艾米替諾福韋片(恒沐)說(shuō)明書(shū)如下:

【恒沐修改日期】

2024年09月24日

【恒沐藥品名稱】
通用名稱：艾米替諾福韋片
商品名稱：恒沐
英文名稱：TenofovirAmibufenamideTablets
漢語(yǔ)拼音：AimitinuofuweiPian
【恒沐成份】
恒沐主要成份為富馬酸艾米替諾福韋。
化學(xué)名稱：9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽

分子式：C22H31N6O5P?C4H4O4
分子量：606.56
【恒沐性狀】
恒沐為白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【恒沐適應(yīng)癥】
恒沐適用于慢性乙型肝炎成人患者的治療。
【恒沐規(guī)格】
25mg（按C22H31N6O5P計(jì)）
【恒沐用法用量】
恒沐應(yīng)當(dāng)在具備慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
每日一次，每次一片（25mg），口服，需隨食物服用。
漏服
如果在通常服藥時(shí)間18小時(shí)內(nèi)漏服一劑艾米替諾福韋，患者應(yīng)盡快補(bǔ)服一片，并恢復(fù)正常服藥時(shí)間；如果已超過(guò)通常服藥時(shí)間18小時(shí)以上，不應(yīng)補(bǔ)服藥物，僅按正常時(shí)間。
如果患者服用艾米替諾福韋后1小時(shí)內(nèi)嘔吐，應(yīng)再服用一片；如果服藥后超過(guò)1小時(shí)發(fā)生嘔吐，則無(wú)需補(bǔ)服。
特殊人群的劑量調(diào)整
老年用藥
尚無(wú)艾米替諾福韋片在65歲及以上人群中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
腎功能損害
肌酐清除率（CLCr）估計(jì)值≥50mL/min的成人患者，無(wú)需調(diào)整艾米替諾福韋片劑量。肌酐清除率（CLCr）估計(jì)值＜50mL/min患者使用恒沐的安全性和有效性尚不明確。（參見(jiàn)注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué)）
肝功能損害
輕中度肝功能損害（依據(jù)Child-Pugh方法）的成人患者，無(wú)需調(diào)整艾米替諾福韋片劑量。重度肝功能損害患者使用恒沐的安全性和有效性尚不明確。（參見(jiàn)注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué)）
兒童用藥
尚無(wú)艾米替諾福韋片在18歲以下兒童人群的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
【恒沐不良反應(yīng)】
不良反應(yīng)評(píng)估是基于一項(xiàng)III期臨床研究的安全性數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)大樣本、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥對(duì)照、非劣效III期臨床試驗(yàn)，目的是評(píng)估艾米替諾福韋25mg每日一次（QD）相對(duì)于富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）300mgQD治療HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎患者的安全性和療效。研究中共有666名乙型肝炎病毒（HBV）感染患者接受了艾米替諾福韋25mgQD，在96周雙盲治療期間，研究藥物暴露的中位持續(xù)時(shí)間為670天。艾米替諾福韋常見(jiàn)（≥5％）不良反應(yīng)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（11.1％）、低磷酸血癥（10.5％）、血甲狀旁腺素升高（8.1％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（7.2％）、血肌酸磷酸激酶升高（5.0％）和高尿酸血癥（5.0％）（見(jiàn)表1）。截至第96周，3級(jí)及以上不良反應(yīng)（≥1％）在艾米替諾福韋組為ALT升高（3.8％）和AST升高（1.8％），TDF組相應(yīng)為2.7％和2.7％。
其他關(guān)注的不良事件：艾米替諾福韋組血脂異常的不良事件發(fā)生率高于TDF組（分別為14.4％和4.8％），包括高甘油三酯血癥（分別為6.2％和3.3％）、高脂血癥（分別為4.4％和0.3％）和低密度脂蛋白升高（分別為3.0％和0％），嚴(yán)重程度多為1~2級(jí)，部分可自行恢復(fù)。其中艾米替諾福韋組3.9％的血脂異常不良事件經(jīng)研究者判斷與試驗(yàn)藥物相關(guān)。艾米替諾福韋組ALT驟升（即血清ALT大于2×基線值，且大于10×正常上限，伴有或不伴有相關(guān)癥狀）發(fā)生率為1.7％，低于TDF組（3.0％）。（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）
在144周治療期間（前96周雙盲治療和隨后的48周開(kāi)放標(biāo)簽艾米替諾福韋治療），研究藥物暴露的中位持續(xù)時(shí)間為1002天。艾米替諾福韋常見(jiàn)（≥5％）不良反應(yīng)為低磷酸血癥（13.5％）、ALT升高（13.4％）、血甲狀旁腺素升高（10.1％）、AST升高（8.6％）、高尿酸血癥（8.4％）、骨密度降低（7.8％）和血肌酸磷酸激酶升高（6.0％）。
上市后經(jīng)驗(yàn)
在艾米替諾福韋獲批后的使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了下列不良反應(yīng)。由于上市后報(bào)告主要為反饋數(shù)據(jù)及自發(fā)報(bào)告，其來(lái)源的人群大小未知，所以無(wú)法可靠估計(jì)其發(fā)生頻率或建立其與藥物暴露量之間的因果關(guān)系。
上市后不良反應(yīng)：食欲減退、惡心、腹痛、糜爛性胃炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、嘔吐、骨髓抑制，腎功能損害等。
【恒沐禁忌】
艾米替諾福韋禁用于對(duì)恒沐活性成分或任何一種輔料過(guò)敏的患者。
【恒沐注意事項(xiàng)】
肝炎惡化
停止治療后突發(fā)肝炎惡化
警告：已有報(bào)道乙型肝炎患者停止治療后出現(xiàn)肝炎急性加重的情況（通常與血清中HBVDNA水平升高相關(guān)），大部分病例屬于自限型，但也可能出現(xiàn)病情惡化的情況（包括致命性結(jié)局）。應(yīng)在停止治療后至少6個(gè)月內(nèi)，定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)，必要時(shí)可以恢復(fù)抗乙肝病毒治療。
不建議進(jìn)展期肝病或肝硬化患者停止治療，因?yàn)橥Ｖ怪委熀蟾窝准又乜赡軐?dǎo)致肝功能失代償。肝功能失代償期的患者肝炎急性發(fā)作后果尤其嚴(yán)重，甚至可能導(dǎo)致死亡。
治療期間突發(fā)肝炎惡化
慢性乙型肝炎治療期間出現(xiàn)肝炎自發(fā)性加重的情況較為常見(jiàn)。在代償性肝病患者中，血清ALT升高通常不伴有血清膽紅素升高或肝功能失代償；肝硬化患者肝炎惡化后出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)較高。在治療期間應(yīng)加以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
HBV傳播
必須告知患者艾米替諾福韋不能預(yù)防HBV傳播（如性接觸或血液污染等方式），必須采取適當(dāng)預(yù)防措施。
失代償性肝病患者
對(duì)于患有失代償性肝病以及Child-Pugh評(píng)分>9（即C級(jí)）的HBV感染患者，尚無(wú)艾米替諾福韋安全性和有效性方面的數(shù)據(jù)。這些患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟或腎臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)此類患者的肝膽和腎臟各項(xiàng)指標(biāo)。
乳酸性酸中毒／嚴(yán)重脂肪性肝腫大單獨(dú)使用核苷類似物（包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯或其他替諾福韋前體藥物）治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時(shí)，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)重脂肪性肝腫大的報(bào)告，包括出現(xiàn)致死病例。如果任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒(méi)有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停艾米替諾福韋治療。
腎功能損害患者
尚無(wú)使用艾米替諾福韋治療肌酐清除率（CrCl）<50mL/min的HBV感染患者的安全性數(shù)據(jù)。
腎毒性
尚無(wú)長(zhǎng)期使用艾米替諾福韋引起腎毒性的證據(jù)。
血脂異常
艾米替諾福韋組血脂異常的不良事件發(fā)生率高于TDF組（截至第48周，分別為11.4％和3.0％；截至第96周，分別為14.4％和4.8％），建議用藥期間定期監(jiān)測(cè)血脂，具體處理措施咨詢專科醫(yī)生。
HBV合并HCV或HDV感染患者
尚無(wú)艾米替諾福韋治療HBV合并丙型肝炎病毒（HCV）或丁型肝炎病毒（HDV）感染患者的安全性和有效性數(shù)據(jù)。應(yīng)遵循相關(guān)聯(lián)合用藥指南。
HBV和HIV合并感染患者
尚無(wú)艾米替諾福韋治療HBV合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的安全性和有效性數(shù)據(jù)。不建議將艾米替諾福韋用于HBV合并HIV感染的治療。在艾米替諾福韋開(kāi)始治療前，所有HBV感染患者應(yīng)進(jìn)行HIV抗體檢測(cè)，如果為陽(yáng)性，應(yīng)使用相應(yīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合方案。
與其他藥物聯(lián)用
艾米替諾福韋不應(yīng)與含富馬酸丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯或阿德福韋酯的產(chǎn)品合用。
乳糖不耐受
艾米替諾福韋含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見(jiàn)遺傳疾病的患者不應(yīng)服用恒沐。
對(duì)駕駛及操作機(jī)械能力的影響
尚無(wú)艾米替諾福韋對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響的數(shù)據(jù)。艾米替諾福韋治療期間有頭暈報(bào)告，建議患者在服用恒沐期間應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操作機(jī)器。
【恒沐孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
目前使用艾米替諾福韋后妊娠的數(shù)據(jù)非常有限（截至144周，僅3例妊娠分娩），未出現(xiàn)與艾米替諾福韋相關(guān)的新生兒畸形。艾米替諾福韋對(duì)胎兒可能的毒性目前尚不明確。僅在預(yù)期獲益超過(guò)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可在妊娠期間使用。如妊娠期間服用艾米替諾福韋，須告知其對(duì)胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用艾米替諾福韋期間，建議同時(shí)采取有效的避孕措施。
關(guān)于生殖毒性的動(dòng)物研究結(jié)果參見(jiàn)藥理毒理。
哺乳
尚不清楚艾米替諾福韋是否會(huì)分泌到人乳汁中。動(dòng)物研究結(jié)果顯示替諾福韋可分泌至乳汁中。尚不清楚替諾福韋對(duì)新生兒或嬰兒是否存在影響，也不能排除對(duì)哺乳期兒童的風(fēng)險(xiǎn)。因此，哺乳期間不應(yīng)使用艾米替諾福韋。
生育力
目前尚無(wú)艾米替諾福韋對(duì)于人生育能力影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。
【恒沐兒童用藥】
目前尚無(wú)18歲以下患者使用艾米替諾福韋的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
【恒沐老年用藥】
目前尚無(wú)65歲及以上患者使用艾米替諾福韋的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
【恒沐藥物相互作用】
由于艾米替諾福韋是P-糖蛋白（P-gp）的底物，考察了P-gp的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（卡馬西平）或強(qiáng)效抑制劑（考比司他）與艾米替諾福韋的藥物相互作用。結(jié)果顯示：艾米替諾福韋與P-gp強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（卡馬西平）聯(lián)用，降低了艾米替諾福韋的血漿濃度；艾米替諾福韋與P-gp強(qiáng)效抑制劑（考比司他）聯(lián)用，增加了艾米替諾福韋的血漿濃度（見(jiàn)表2）。治療期間應(yīng)避免與P-gp強(qiáng)效誘導(dǎo)作用的藥物（如卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥和苯妥英鈉等）聯(lián)合使用。
P-gp抑制劑
治療期間應(yīng)避免與P-gp強(qiáng)效抑制作用的藥物（如伊曲康唑和考比司他等）聯(lián)合使用。
【恒沐藥物過(guò)量】
尚無(wú)恒沐過(guò)量用藥后出現(xiàn)特殊癥狀和體征的報(bào)告及相關(guān)臨床治療經(jīng)驗(yàn)。若發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，在醫(yī)生指導(dǎo)下給予適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。
在Ia期臨床研究中，有部分受試者單次服用艾米替諾福韋的劑量達(dá)到40mg（6例）和80mg（6例），均未發(fā)生不良反應(yīng)。在Ib期臨床研究中，有9例HBV感染患者多次服用艾米替諾福韋40mg后，出現(xiàn)2例轉(zhuǎn)氨酶升高的事件，未采取治療措施，自行恢復(fù)。
艾米替諾福韋藥物過(guò)量的處理措施包括監(jiān)測(cè)生命體征以及觀察患者的臨床癥狀等。
【恒沐臨床試驗(yàn)】
HS-10234-301研究是一項(xiàng)大樣本、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥對(duì)照、非劣效III期臨床試驗(yàn)。目的是評(píng)估艾米替諾福韋25mgQD相對(duì)于TDF300mgQD治療HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎患者的安全性和療效�；颊甙凑�2:1的比例隨機(jī)分配接受艾米替諾福韋或TDF治療，在完成96周雙盲治療后，所有受試者接受48周開(kāi)放標(biāo)簽的艾米替諾福韋治療。
HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者
在732名HBeAg陽(yáng)性患者中比較了艾米替諾福韋25mg與TDF300mg的療效，其中486名患者接受艾米替諾福韋治療，246名患者接受TDF治療�；颊咂骄�年齡為34歲，71％為男性，93.3％為漢族，6.4％為干擾素經(jīng)治者，28.9％為核苷類似物經(jīng)治者。基線時(shí)，患者血清HBVDNA平均值為7.3log10IU/mL，血清ALT平均值為136U/L。60.7％和38.8％的患者HBV基因型分別為C型和B型。
HBeAg陰性慢性乙肝患者
在270名HBeAg陰性患者中比較了艾米替諾福韋25mg與TDF300mg的療效。其中180名患者接受艾米替諾福韋治療，90名患者接受TDF治療�；颊咂骄�年齡為42.8歲，75.2％為男性，93.7％為漢族，7.0％為干擾素經(jīng)治者，28.5％為核苷類似物經(jīng)治者�；�線時(shí)，患者血清HBVDNA平均值為5.8log10IU/mL，血清ALT平均值為121U/L。53.3％和42.6％的患者HBV基因型分別為B型和C型。
試驗(yàn)主要療效終點(diǎn)為48周時(shí)具有完全病毒抑制的受試者比例，即第48周時(shí)血清HBVDNA水平低于20IU/mL的受試者比例。所有受試者完成48周核心試驗(yàn)期治療后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，在主要療效終點(diǎn)上，無(wú)論是在HBeAg陽(yáng)性人群還是HBeAg陰性人群，艾米替諾福韋（25mgQD）均非劣于TDF（見(jiàn)表3）；在次要療效終點(diǎn)上，兩組受試者完成96周治療后的療效相似，保持了完全病毒抑制、生化和血清學(xué)應(yīng)答（見(jiàn)表4）。
骨密度的變化
治療48周后，艾米替諾福韋組患者腰椎骨密度（BMD）相對(duì)于其基線的平均百分比增加了0.07％，髖部BMD相對(duì)于其基線的平均百分比降低了0.46％；TDF組患者腰椎BMD相對(duì)于其基線的平均百分比降低了1.93％，髖部BMD相對(duì)于其基線的平均百分比降低了2.06％。
治療96周后，艾米替諾福韋組患者腰椎BMD相對(duì)于其基線的平均百分比增加了0.04％，髖部BMD相對(duì)于其基線的平均百分比降低了0.45％；TDF組患者腰椎BMD相對(duì)于其基線的平均百分比降低了2.14％，髖部BMD相對(duì)于其基線的平均百分比降低了2.47％。
96周后繼續(xù)接受艾米替諾福韋治療的患者中，第144周腰椎BMD相對(duì)于其基線的平均百分比增加了0.29％，髖部BMD相對(duì)于其基線的平均百分比降低了0.49％；在96周后TDF轉(zhuǎn)換至艾米替諾福韋治療的患者中，第144周腰椎BMD相對(duì)于其基線的平均百分比降低了0.82％，髖部BMD相對(duì)于其基線的平均百分比降低了1.78％。
腎功能指標(biāo)的變化
治療48周后，艾米替諾福韋組患者血清肌酐相對(duì)于其基線平均增加了0.60μmol/L，TDF組患者血清肌酐相對(duì)于其基線平均增加了1.51μmol/L；艾米替諾福韋組患者肌酐清除率相對(duì)于其基線平均降低了0.1384mL/min，TDF組患者肌酐清除率相對(duì)于其基線平均降低了5.2001mL/min。
治療96周后，艾米替諾福韋組患者血清肌酐相對(duì)于其基線平均增加了3.09μmol/L，TDF組患者血清肌酐相對(duì)于其基線平均增加了3.17μmol/L；艾米替諾福韋組患者肌酐清除率相對(duì)于其基線平均降低了5.0068mL/min，TDF組患者肌酐清除率相對(duì)于其基線平均降低了8.6426mL/min。
96周后繼續(xù)接受艾米替諾福韋治療的患者中，第144周血清肌酐相對(duì)于其基線平均增加了2.39μmol/L，在96周后TDF轉(zhuǎn)換至艾米替諾福韋治療的患者中，第144周血清肌酐相對(duì)于其基線平均增加了2.00μmol/L；在96周后繼續(xù)接受艾米替諾福韋治療的患者中，第144周肌酐清除率相對(duì)于其基線平均降低了4.5083mL/min，在96周后TDF轉(zhuǎn)換至艾米替諾福韋的患者中，第144周肌酐清除率相對(duì)于其基線平均降低了5.0007mL/min。
【恒沐藥理毒理】
藥理作用
艾米替諾福韋是替諾福韋(2’-脫氧腺苷單磷酸類似物)的亞磷酰胺藥物前體，屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。艾米替諾福韋在體內(nèi)水解酶的作用下轉(zhuǎn)化成替諾福韋，隨后替諾福韋經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化為活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過(guò)HBV逆轉(zhuǎn)錄酶嵌入到病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈終止，從而抑制HBV復(fù)制。二磷酸替諾福韋是哺乳動(dòng)物DNA聚合酶(包括線粒體DNA聚合酶γ)的一種弱抑制劑，但在細(xì)胞培養(yǎng)中未見(jiàn)線粒體毒性。
抗病毒活性
在表達(dá)HBV病毒的HepG2.2.15細(xì)胞中評(píng)估了艾米替諾福韋的抗病毒活性。艾米替諾福韋的EC50值為1.42nM。HepG2細(xì)胞中的CC50>10000nM。
交叉耐藥性
尚無(wú)艾米替諾福韋的耐藥性研究數(shù)據(jù)。
參考同類藥物丙酚替諾福韋在HepG2細(xì)胞中對(duì)含核苷(酸)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑突變的一組分離株的抗病毒活性研究結(jié)果。含拉米夫定耐藥性突變(rtV173L、rtL180M和rtM204V/I)相關(guān)的HBV分離株仍對(duì)丙酚替諾福韋敏感(EC50變化倍數(shù)<2)。含恩替卡韋耐藥性突變(rtL180M、rtM204V+rtT184G、rtS202G或rtM250V)相關(guān)的HBV分離株仍對(duì)丙酚替諾福韋敏感。含阿德福韋耐藥性突變(rtA181T、rtA181V或rtN236T)相關(guān)的HBV分離株仍對(duì)丙酚替諾福韋敏感，但含rtA181VXxXrtN236T耐藥性突變的HBV分離株對(duì)丙酚替諾福韋的敏感性降低(EC50變化倍數(shù)為3.7)。尚不清楚臨床相關(guān)性。
毒理試驗(yàn)
遺傳毒性
艾米替諾福韋Ames試驗(yàn)、倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性大鼠于交配前4周至交配期結(jié)束、雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予艾米替諾福韋25、75和225mg/kg(以體表面積計(jì)，分別相當(dāng)于人推薦劑量25mg/天的10、29、86倍),225mg/kg可引起親代大鼠體重、攝食量降低，妊娠大鼠子宮重量降低，雄鼠藥后可見(jiàn)一過(guò)性流涎等，胚胎毒性主要表現(xiàn)為吸收胎數(shù)、著床后丟失率及總丟失率升高、活胎數(shù)降低。對(duì)雄鼠的NOEAL為75mg/kg，對(duì)雄鼠生育力的NOAEL為225mg/kg，對(duì)雌鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的NOAEL為75mg/kg。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于胚胎著床至硬腭閉合(妊娠第6~15天)經(jīng)口給予艾米替諾福韋25、75和225mg/kg(以AUC計(jì)，分別相當(dāng)于人推薦劑量25mg/天時(shí)穩(wěn)態(tài)暴露量的18、74、325倍)，225mg/kg可引起母體毒性及胚胎毒性。母體毒性主要表現(xiàn)為攝食量、體重、體重增長(zhǎng)降低；胚胎毒性主要表現(xiàn)為胎仔身長(zhǎng)、尾長(zhǎng)、體重降低，胎仔骨骼發(fā)育遲緩及內(nèi)臟畸形。對(duì)親代大鼠及胚胎-胎仔發(fā)育的NOAEL均為75mg/kg。妊娠兔于妊娠第6~18天經(jīng)口給予艾米替諾福韋5、25和125mg/kg(以AUC計(jì)，分別相當(dāng)于人推薦劑量25mg/天時(shí)穩(wěn)態(tài)暴露量的8、31、129倍)，125mg/kg引起妊娠兔早期吸收胎數(shù)、吸收胎總數(shù)、死胎數(shù)、著床后丟失率、總丟失率、有死胎孕兔百分率升高，胎仔的總胎仔骨骼畸形率、第5~6胸骨節(jié)融合率、第1~12肋骨融合率升高。對(duì)親代兔及其生殖毒性的N0AEL均為125mg/kg，對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育的NOAEL為25mg/kg。
圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期結(jié)束(哺乳第21天)經(jīng)口給予艾米替諾福韋10、30、100mg/kg(以體表面積計(jì)，分別相當(dāng)于人推薦劑量25mg/天的3.9、12、39倍)，100mg/kg對(duì)親代大鼠的分娩和哺乳、子代(F1代)動(dòng)物存活和生長(zhǎng)發(fā)育、神經(jīng)行為發(fā)育及生殖能力未見(jiàn)不良影響，NOAEL為100mg/kg。
艾米替諾福韋可透過(guò)胎盤(pán)屏障。
致癌性:
尚未開(kāi)展艾米替諾福韋的致癌性研究。艾米替諾福韋和富馬酸替諾福韋酯均為替諾福韋前藥，在大鼠和小鼠體內(nèi)均快速轉(zhuǎn)化為替諾福韋。艾米替諾福韋的致癌性可參考富馬酸替諾福韋酯的致癌性試驗(yàn)。在富馬酸替諾福韋酯長(zhǎng)期經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)中，暴露量分別約為富馬酸替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎300mg人用劑量下暴露量的10倍(小鼠)和4倍(大鼠)，這些研究中替諾福韋的暴露量約為艾米替諾福韋人用劑量(25mg/天)暴露量的189倍(小鼠)和63倍(大鼠)。替諾福韋暴露量約為艾米替諾福韋人用劑量(25mg/天)暴露量的189倍時(shí)，導(dǎo)致雌性小鼠的肝臟腫瘤發(fā)生率增加。大鼠致癌性試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
其他
在大鼠和犬非臨床安全性試驗(yàn)中，骨和腎臟是主要的毒性靶器官。替諾福韋暴露量至少是艾米替諾福韋給藥后預(yù)期暴露量的3倍時(shí)，大鼠和犬可見(jiàn)骨密度降低。
【恒沐藥代動(dòng)力學(xué)】
在健康志愿者和HBV感染患者中評(píng)估了艾米替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)。這些人群中TFV的藥代動(dòng)力學(xué)相似。
吸收
艾米替諾福韋是TFV的前體藥物。
在空腹?fàn)顟B(tài)下，健康受試者單次口服5mg~80mg艾米替諾福韋后吸收迅速，血漿中原形藥物在0.25~0.50小時(shí)之間達(dá)峰，作為前藥在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，平均消除半衰期在0.37~0.57小時(shí)之間；5mg~80mg劑量范圍內(nèi)，艾米替諾福韋1級(jí)速率線性動(dòng)力學(xué)�；钚源�謝產(chǎn)物TFV在0.75~1.00小時(shí)之間達(dá)峰，平均消除半衰期在30.9~36.70小時(shí)之間；5mg~80mg劑量范圍內(nèi)，TFV呈1級(jí)速率線性動(dòng)力學(xué)。
在空腹?fàn)顟B(tài)下，HBV感染患者單次口服艾米替諾福韋25mg后，血漿中原型藥物的達(dá)峰時(shí)間（tmax）中位數(shù)為0.25小時(shí)（h）。峰濃度（Cmax）平均值為156.6ng/mL，體內(nèi)暴露量指標(biāo)AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞平均值分別為101.7ng?h/mL、100.8ng?h/mL和101.8ng?h/mL。血漿中代謝產(chǎn)物TFV的達(dá)峰時(shí)間比原型藥物有所延遲，tmax中位數(shù)為0.88h。達(dá)峰濃度降低，Cmax平均值為11.7ng/mL，體內(nèi)暴露量指標(biāo)AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞平均值分別為105.4ng?h/mL、105.2ng?h/mL和227.1ng?h/mL。
25mgQD連續(xù)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，艾米替諾福韋原型藥物在體內(nèi)的AUC蓄積指數(shù)（Rac,AUC）平均值為1.05，峰濃度蓄積指數(shù)（Rac,Cmax）平均值為1.41；血漿中代謝產(chǎn)物替諾福韋Rac,AUC平均值為2.86，Rac,Cmax平均值為1.98。提示血漿中艾米替諾福韋幾乎無(wú)蓄積，代謝物TFV存在一定程度的蓄積。
艾米替諾福韋10~40mg劑量范圍內(nèi)單次給藥后，艾米替諾福韋、代謝物TFV和外周血單核細(xì)胞（PBMC）中二磷酸替諾福韋（TFV-DP）的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本呈線性。在艾米替諾福韋10~40mg劑量范圍內(nèi)多次給藥后，艾米替諾福韋和TFVCss,max和AUCss增加比例大于劑量的增加比例，PBMC中TFV-DP的Css,max和AUCss增加比例略大于劑量增加比例。
食物對(duì)口服吸收的影響：相較于空腹給藥，在進(jìn)食高脂肪餐后單次口服艾米替諾福韋25mg，艾米替諾福韋tmax延遲了0.67h，Cmax降低了約42％，AUC增加了約50％；代謝物TFV的tmax延遲了1.25h，Cmax降低了約18％，AUC無(wú)明顯變化。
分布
體外試驗(yàn)顯示艾米替諾福韋體外與人的血漿蛋白結(jié)合率為85.5％。口服給藥后在體內(nèi)分布較廣，分布容積大，25mg艾米替諾福韋的表觀分布容積（Vd/F）為209.02L。
代謝和清除
在一項(xiàng)健康男性受試者中開(kāi)展的單次口服25mg/100μCi[14C]HS-10234膠囊物質(zhì)平衡試驗(yàn)中，受試者服藥后0~528h尿和糞中的放射性物質(zhì)平均總回收率為85.0％，其中糞中占12.7％，尿中占72.3％。結(jié)果顯示腎排泄是藥物的主要排泄途徑，糞便是次要排泄途徑。
特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)
兒童：兒童（<18歲）中沒(méi)有進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。
老年人：老年人（≥65歲）中沒(méi)有進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。
肝功能損害：根據(jù)已有的輕中度肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，輕中度肝功能損害對(duì)HBV患者TFV的清除率及暴露水平影響較小。在已開(kāi)展的臨床研究中，尚無(wú)重度肝功能損害患者服用恒沐的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，肝功能指標(biāo)（ALT在18.07-541U/L范圍內(nèi)）對(duì)患者TFV的暴露水平無(wú)明顯影響。未對(duì)肝功能損害患者進(jìn)行過(guò)獨(dú)立的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
腎功能損害：恒沐主要經(jīng)腎臟從尿中以代謝物形式消除。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，與腎功能正�；颊呦啾�，輕中度腎功能損害對(duì)HBV患者TFV的清除率及暴露水平影響較小。在已開(kāi)展的臨床研究中，尚無(wú)重度腎功能損害患者服用恒沐的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。未對(duì)腎功能損害患者進(jìn)行過(guò)獨(dú)立的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
【恒沐貯藏】
不超過(guò)30℃密封保存。
【恒沐包裝】
口服固體藥用高密度聚乙烯瓶，內(nèi)置干燥劑；30片/瓶×1瓶/盒。
鋁塑包裝：14片/板×2板/袋×1袋/盒。
【恒沐有效期】
24個(gè)月
【恒沐執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBH06512022
【恒沐批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20210029
【恒沐藥品上市許可持有人】
名稱：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
地址：江蘇省連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)
【恒沐生產(chǎn)企業(yè)1】
名稱：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
地址：連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)東晉路5號(hào)
郵政編碼：222069
【恒沐生產(chǎn)企業(yè)2】
名稱：常州恒邦藥業(yè)有限公司
地址：常州市新北區(qū)遼河路1028號(hào)
郵政編碼：213000
【恒沐聯(lián)系方式】
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