百濟新特藥房提供注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉(思福妥)說明書，讓您了解注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉(思福妥)副作用、注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉(思福妥)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉(思福妥)說明書如下:

【思福妥藥品名稱】
通用名稱：注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉
商品名稱：思福妥
英文名稱：Zavicefta（CeftazidimeandAvibactamSodiumforInjection）
漢語拼音：ZhusheyongToubaotadingAweibatanna

【思福妥成分】
思福妥為復(fù)方制劑，其組分為頭孢他啶五水合物（相當于頭孢他啶C22H22N6O7S22.0g）和阿維巴坦鈉（相當于阿維巴坦C7H11N3O6S0.5g）。
頭孢他啶五水合物
化學名稱：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓內(nèi)鹽五水合物
分子式：C22H32N6O12S2
分子量：636.7
阿維巴坦鈉
化學名稱：[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-6-基]硫酸鈉
分子式：C7H10N3O6SNa
分子量：287.23
輔料：無水碳酸鈉。

【思福妥性狀】
思福妥為白色至淡黃色粉末

【思福妥適應(yīng)癥】
1.復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）
思福妥適用于聯(lián)合甲硝唑治療18歲及以上患者中由下列對思福妥敏感的革蘭陰性菌引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌復(fù)合體和銅綠假單胞菌。
2.醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)性肺炎（HAP/VAP）
思福妥適用于治療18歲及以上患者中由下列對思福妥敏感的革蘭陰性菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)性肺炎：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌。
3.在治療方案選擇有限的成人患者中治療由下列對思福妥敏感的革蘭陰性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌。
本適應(yīng)癥是基于頭孢他啶單獨用藥的經(jīng)驗以及對頭孢他啶/阿維巴坦的藥代動力學-藥效學關(guān)系的分析。具有豐富治療感染性疾病經(jīng)驗的醫(yī)生方可使用思福妥用于本適應(yīng)癥的治療。
為了減少耐藥細菌的出現(xiàn)并維持思福妥及其他抗菌藥物的有效性，思福妥僅適用于治療確診或高度懷疑由敏感細菌所致的感染。應(yīng)當依據(jù)新的培養(yǎng)和藥敏結(jié)果選擇或調(diào)整藥物。在缺乏此類數(shù)據(jù)的情況下，當?shù)亓餍胁�學和耐藥性分析可能有助于經(jīng)驗性選擇治療。

【思福妥規(guī)格】
2.5g（C22H22N6O7S22.0g與C7H11N3O6S0.5g）

【思福妥用法用量】
劑量
表1中顯示了估計肌酐清除率（eCrCL）≥51mL/min患者中推薦的靜脈給藥劑量1（見[注意事項]和[藥代動力學]）。
特殊人群
老年人
老年人無需調(diào)整劑量（見[藥代動力學]）。
腎功能損傷患者
輕度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量（51mL/min≤eCrCL≤80mL/min）（見[藥代動力學]）。
表2中顯示了eCrCL≤50mL/min患者的推薦劑量調(diào)整，對于腎功能處于變化中的患者，應(yīng)至少每天監(jiān)測CrCL，并相應(yīng)地調(diào)整思福妥劑量（見[注意事項]和[藥代動力學]）。
肝功能損傷患者
肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量（見[藥代動力學]）。
兒童群體
尚未確立在18歲以下兒童及青少年中的有效性和安全性。
給藥方式
靜脈輸注120分鐘，輸液體積為100ml。
給藥前復(fù)溶和稀釋的說明如下：
特殊處置和其他操作注意事項
思福妥必須用注射用水復(fù)溶，復(fù)溶后的濃縮液應(yīng)立即稀釋使用。復(fù)溶溶液為淡黃色，且無顆粒。
應(yīng)使用標準的無菌技術(shù)配制溶液和給藥。
1.將注射器針頭插入小瓶，并注射10ml無菌注射用水。
2.抽出針頭，并搖晃小瓶直至溶液澄清。
3.在藥品溶解前不要插入針頭放氣。溶解后再將針頭插入小瓶以釋放內(nèi)部壓力。
4.立即將所配溶液（約12.0ml）全部轉(zhuǎn)移至輸液袋中。根據(jù)頭孢他啶和阿維巴
坦的含量分別為167.3mg/ml和41.8mg/ml，將適當體積的溶液轉(zhuǎn)移至輸液袋中可獲得減低的劑量。6.0ml或4.5ml溶液可分別獲得1.25g（1g/0.25g）或0.94g（0.75g/0.19g）的劑量。
注：為了保持藥物的無菌性，藥物溶解前不要將放氣針插進瓶內(nèi)。
裝有頭孢他啶/阿維巴坦粉末的小瓶應(yīng)用10ml無菌注射用水復(fù)溶，然后搖晃直至內(nèi)容物溶解。輸液袋可能含有下列成分：注射用氯化鈉溶液（9mg/ml，0.9％）、注射用葡萄糖溶液（50mg/ml，5％）、注射用葡萄糖氯化鈉溶液（葡萄糖25mg/ml，2.5％和氯化鈉4.5mg/ml，0.45％）或乳酸林格氏液。根據(jù)患者的體積要求，可使用100ml的輸液袋準備輸液。開始復(fù)溶至靜脈輸液的配制完成之間的總時間間隔不應(yīng)超過30分鐘。
不得將思福妥與上所述藥物之外的藥物混合。
每瓶僅供單次使用。
任何未用完的藥品或廢料應(yīng)根據(jù)當?shù)氐囊�求進行處置。
復(fù)溶后
復(fù)溶后應(yīng)立即使用。
稀釋后
使用中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已證實在2~8℃中24小時，及后續(xù)在25℃以下12小時內(nèi)的化學和物理穩(wěn)定性。
從微生物學角度考慮，思福妥應(yīng)立即使用。如不立即使用，使用者需保證使用之前的保存時間和條件；除非是在受控且經(jīng)驗證的無菌環(huán)境下復(fù)溶/稀釋，否則通常在2~8℃下保存時間不應(yīng)超過24小時。

【思福妥不良反應(yīng)】
以下不良反應(yīng)的詳細討論見注意事項一節(jié)：
?超敏反應(yīng)（見[注意事項]）。
?艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）（見[注意事項]）。
?中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（見[注意事項]）。
臨床研究經(jīng)驗
在7項II期和III期臨床試驗中，2024例成人患者接受了思福妥治療。接受思福妥治療后發(fā)生率≥5％的最常見的不良反應(yīng)為直接Coombs試驗陽性、惡心和腹瀉。惡心和腹瀉的程度通常為輕度至中度。
不良反應(yīng)列表
表3報告了頭孢他啶在單用和/或思福妥在II期和III期臨床試驗中所發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。按發(fā)生率和系統(tǒng)器官分類對不良反應(yīng)進行了分類。發(fā)生率分類來自不良反應(yīng)和/或潛在有臨床意義的實驗室異常值，并且按照下列慣例進行定義：
很常見（≥1/10）
常見（≥1/100且<1/10）
不常見（≥1/1,000且<1/100）
罕見（≥1/10,000且<1/1,000)
非常罕見（<1/10,000）
未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算）
在思福妥的III期臨床試驗中，治療組中觀察到了發(fā)生率<1％的焦慮、低鉀血癥、腎結(jié)石不良事件，但無證據(jù)表明與應(yīng)用思福妥有明顯因果關(guān)系。

【思福妥禁忌】
對活性物質(zhì)或[成份]項中列出的任何輔料過敏者。
對頭孢菌素類抗菌藥物過敏者。
對其他類型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物（如青霉素、單酰胺菌素或碳青霉烯類）的嚴重超敏者（例如速發(fā)過敏反應(yīng)、嚴重的皮膚反應(yīng)）。

【思福妥注意事項】
超敏反應(yīng)
在接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的患者中，曾報告發(fā)生嚴重或偶爾致命的超敏反應(yīng)（速發(fā)過敏反應(yīng)）或嚴重的皮膚反應(yīng)。在開始思福妥治療前，仔細詢問之前對頭孢菌素類、青霉素類或碳青霉烯類藥物的超敏反應(yīng)史。已明確β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物之間存在交叉過敏，故對青霉素或其他β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的患者應(yīng)謹慎用藥。如果在使用思福妥時出現(xiàn)過敏，應(yīng)停止用藥。
艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）
幾乎所有全身用抗菌藥（包括思福妥）均報告過CDAD，其嚴重程度可表現(xiàn)為輕度腹瀉至致命性腸炎。抗菌藥物治療可引起結(jié)腸正常菌群的改變，導(dǎo)致艱難梭菌的過度生長。
艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B促使CDAD的病情惡化。產(chǎn)生劇毒的艱難梭菌株會引起發(fā)病率和死亡率升高，因為對這些感染抗菌藥物治療可能無效，并有可能需要結(jié)腸切除。對于在思福妥給藥期間或之后出現(xiàn)腹瀉的患者應(yīng)考慮此診斷（見[不良反應(yīng)]）。由于曾經(jīng)有給予抗菌藥物治療之后超過2個月發(fā)生CDAD的報道，因此需仔細詢問病史。
應(yīng)考慮停用思福妥治療，且進行特定的艱難梭菌治療。不能使用抑制消化道蠕動的藥品。酌情控制體液和電解質(zhì)水平，補充蛋白質(zhì)攝入，監(jiān)控艱難梭菌的抗菌治療，并在有臨床指征時進行外科評估。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
接受頭孢他啶治療的患者，特別是有腎功能損傷的患者，曾報告了癲癇發(fā)作、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（NCSE）、腦病、昏迷、撲翼樣震顫、神經(jīng)肌肉的興奮性和肌陣攣。按照肌酐清除率調(diào)整劑量(見[用法用量]）。
頭孢他啶/阿維巴坦的抗菌譜
頭孢他啶對大部分革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性低或無活性。如果已知或疑似這些病原菌也與感染過程有關(guān)，應(yīng)與其他抗菌藥物聯(lián)用。
阿維巴坦的抑菌譜中含有抑制許多使頭孢他啶失活的酶，包括AmblerA類β-內(nèi)酰胺酶和C類β-內(nèi)酰胺酶。阿維巴坦不會抑制B類酶（金屬β-內(nèi)酰胺酶），并且不能抑制多種D類酶。
非敏感菌
延長給藥時間可能導(dǎo)致非敏感菌（如腸球菌、真菌）的過度生長，可能需要中斷治療或其他適當?shù)拇胧��?br/>耐藥菌的產(chǎn)生
在未確診或并非高度懷疑細菌感染的情況下，使用思福妥可能對患者無益，還會增加產(chǎn)生耐藥菌的風險（見[適應(yīng)癥]）。
腎功能損傷
頭孢他啶和阿維巴坦通過腎臟清除，因此，需按照腎功能損傷的程度降低劑量（見[用法用量]）。偶有報告腎功能損傷患者，因未降低頭孢他啶的使用劑量，而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括震顫、肌陣攣、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、驚厥、腦病和昏迷。
在腎功能損傷患者中，建議密切監(jiān)測eCrCL。在某些患者中，根據(jù)血清肌酐估計的肌酐清除率變化很快，尤其是在治療感染的早期。基線30mL/min＜CrCL≤50mL/min的cIAI患者中在治療劑量不足時曾有臨床療效降低一項III期cIAI臨床試驗中，與CrCL>50mL/min的患者相比，基線30mL/min＜CrCL≤50mL/min的患者臨床治愈率較低（表4）。與接受美羅培南治療的患者相比，接受思福妥聯(lián)合甲硝唑治療的患者臨床治愈率降低更顯著。該亞組中，思福妥治療患者的日劑量比針對30mL/min＜CrCL≤50mL/min患者的當前推薦劑量低33％。
III期cUTI臨床試驗或III期HAP/VAP臨床試驗中，在基線中度腎功能損傷（30mL/min＜CrCL≤50mL/min）患者中未觀察到臨床療效降低。
對于腎功能處于變化中的患者，應(yīng)至少每天監(jiān)測CrCL，并相應(yīng)地調(diào)整思福妥劑量（見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。
腎毒性
聯(lián)用高劑量的頭孢菌素類藥物和腎毒性藥物，如氨基糖苷類或強效利尿劑（如呋塞米），可能會對腎功能產(chǎn)生不良影響。
對實驗室檢查的干擾
頭孢他啶可干擾檢測尿糖的銅還原法（Benedict’s、Fehling’s、Clinitest），導(dǎo)致假陽性結(jié)果。頭孢他啶不會干擾尿糖的酶檢測法。
直接抗球蛋白試驗（DAGT或Coombs試驗）血清轉(zhuǎn)換及溶血性貧血的潛在風險。使用頭孢他啶/阿維巴坦可能導(dǎo)致直接抗球蛋白試驗（DAGT或Coombs試驗）結(jié)果陽性，這可能會干擾交叉配血和/或可能引起藥源性免疫溶血性貧血（見[不良反應(yīng)]）。盡管在臨床試驗中接受思福妥的患者中DAGT血清轉(zhuǎn)換很常見（在III期研究中，基線Coombs試驗陰性和至少一次后續(xù)試驗結(jié)果為陰性的患者的血清轉(zhuǎn)換估計范圍為3.2％~20.8％），治療期間DAGT結(jié)果轉(zhuǎn)為陽性的患者中沒有證據(jù)顯示存在溶血。然而，不能排除溶血性貧血的出現(xiàn)與思福妥治療有關(guān)的可能性。應(yīng)在思福妥治療過程中或治療后出現(xiàn)貧血的患者中研究這種可能性。
控制鈉飲食
每支總共含有6.44mmol鈉（約148mg），相當于WHO建議的每日鈉最大攝入量的7.4％。思福妥的最大日劑量相當于WHO建議的每日鈉最大攝入量的22.2％。對接受控制鈉飲食的患者使用思福妥時需考慮這一點。
對駕駛和操作機器能力的影響
服用思福妥可能出現(xiàn)不良反應(yīng)（如頭暈），這可能影響駕駛和使用機器的能力（見[不良反應(yīng)]）。

【思福妥藥物相互作用】
在體外，阿維巴坦對細胞色素P450酶無明顯的抑制作用。臨床相關(guān)濃度的阿維巴坦和頭孢他啶在體外對細胞色素P450無誘導(dǎo)作用。在臨床相關(guān)的暴露范圍內(nèi)，阿維巴坦和頭孢他啶不會抑制主要的腎臟或肝臟轉(zhuǎn)運蛋白，因此認為可能通過這些機制引起的相互作用很小。
在體外，人肝微粒體中臨床相關(guān)濃度的阿維巴坦不會抑制細胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5。在體外人肝細胞中阿維巴坦無誘導(dǎo)CYP1A2/2B6/2C9和3A4的能力。超過臨床相關(guān)暴露量的極高濃度阿維巴坦對CYP2E1有輕微的誘導(dǎo)能力。在人肝細胞中單獨評估了頭孢他啶，結(jié)果顯示頭孢他啶對CYP1A1/2、CYP2B6和CYP3A4/5的活性或mRNA的表達無誘導(dǎo)能力。
臨床相關(guān)濃度的頭孢他啶或阿維巴坦均不是下列肝臟或腎臟轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑：
MDR1、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、BSEP、MRP4、OCT1和OCT2。根據(jù)表達這些轉(zhuǎn)運蛋白的人胚胎腎細胞中的結(jié)果，阿維巴坦不是MDR1、BCRP、MRP4或OCT2的底物，而是人OAT1和OAT3腎臟轉(zhuǎn)運蛋白的底物。在體外，丙磺舒可通過抑制OAT1和OAT3抑制56-70％阿維巴坦的攝取。頭孢他啶不會抑制OAT1和OAT3介導(dǎo)的阿維巴坦轉(zhuǎn)運。尚不清楚強效OAT抑制劑對阿維巴坦藥代動力學的臨床影響。不建議同時使用思福妥和丙磺舒。
人體臨床試驗證實頭孢他啶和阿維巴坦之間無相互作用，頭孢他啶/阿維巴坦和甲硝唑也無相互作用。
頭孢他啶給藥可能導(dǎo)致某些檢查方法的尿中葡萄糖呈現(xiàn)假陽性反應(yīng)。建議采用葡萄糖氧化酶介導(dǎo)的酶促反應(yīng)檢測葡萄糖。
其他形式的相互作用
聯(lián)用高劑量的頭孢菌素類藥物和腎毒性藥物，如氨基糖苷類或強效利尿劑（如呋塞米），可能會對腎功能產(chǎn)生不良影響（見[注意事項]）。在體外，氯霉素對頭孢他啶和其他頭孢菌素類藥物有拮抗作用。此結(jié)果的臨床相關(guān)性未知，但由于在體內(nèi)可能存在拮抗作用，因而應(yīng)避免聯(lián)合使用。

【思福妥孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦
風險總結(jié)
尚未在孕婦中進行具有充分且良好對照的思福妥、頭孢他啶或阿維巴坦研究。大鼠中頭孢他啶和阿維巴坦給藥劑量為人用臨床推薦劑量的40和9倍時未引起致畸性。兔中思福妥暴露量為人用臨床劑量所引起暴露量的2倍時未影響胚胎-胎仔發(fā)育。
尚不清楚在目標人群中的重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風險。在普通人群中重大出生缺陷的背景風險為2-4％，臨床認可的妊娠流產(chǎn)背景風險為15-20％。由于動物生殖研究的結(jié)果并非總能準確預(yù)測人類的反應(yīng)，所以思福妥只有在明確需要的時候才能在妊娠期使用。
數(shù)據(jù)
動物數(shù)據(jù)見(藥理毒理]
哺乳期婦女
風險總結(jié)
頭孢他啶可少量進入人乳汁中。盡管研究表明阿維巴坦可分泌到大鼠乳汁中，但尚不清楚其是否也進到人乳汁中。尚無信息表明頭孢他啶和阿維巴坦影響母乳哺養(yǎng)嬰兒或母乳產(chǎn)量。
母乳喂養(yǎng)的發(fā)育和健康獲益須結(jié)合產(chǎn)婦對思福妥的臨床需求及思福妥或產(chǎn)婦基礎(chǔ)疾病對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在副作用綜合考慮。
數(shù)據(jù)
一項出生前和出生后研究中，大鼠接受高達825mg/kg天阿維巴坦(11倍人體暴露量[AUC])IV給藥后觀察到，仔鼠中的阿維巴坦暴露量相比母鼠較微小。在出生后第7天(PND7)，從仔鼠和乳汁中均檢出阿維巴坦。
生育力
尚未研究頭孢他啶/阿維巴坦對人生育力的影響。尚無頭孢他啶動物試驗的數(shù)據(jù)。動物試驗顯示，阿維巴坦對生育力無有害作用。

【思福妥兒童用藥】
尚未確立在18歲以下兒童及背少年中的有效性和安全性。

【思福妥老年用藥】
在II和III期臨床試驗中(2024例),思福妥治療組>65歲患者占32.7％(661/2024例)，其中≥75歲占15.5％(314/2024例)。
在II和III期cIAI臨床試驗整合分析中,思福妥治療組265歲患者占19.6％(168/857例)，其中>75歲占7.1％(61/857例)。2個治療組的不良事件發(fā)生率相似且在年齡較大患者(265歲)中較高。在--項名為RECLAIM的全球cIA1試驗中，改良意向性治療(MITT)人群中思福妥聯(lián)合甲硝唑治療組和美羅培南組的≥65歲患者臨床治愈率分別為74.8％(89/119例)和76.4％(94/123例),臨床可評價(CE)人群中思福妥聯(lián)合甲硝唑治療組和美羅培南組的≥65歲患者臨床治愈率分別為89.9％(80/89例)和87.2％(75/86例)。在一項名為RECLAIM3的亞太地區(qū)cIAI試驗中，思福妥聯(lián)合甲硝唑治療組和美羅培南組的≥65歲患者在治愈訪視(TOC)時，CE人群臨床治愈率分別為93.8％(30/32例)和92.9％(39/42例)。
III期cUTI臨床試驗中，思福妥治療組≥65歲患者占30.7％(157/511例)，其中≥75歲占15.3％(78/511例).2個治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似且在年齡較大患者(≥65歲)中較低。在IlI期cUTI臨床試驗的≥65歲患者中，思福妥治療組和多利培南組的第5天癥狀消退率分別為66,1％(82/124例)和56.6％(77/136例)。在治愈檢查(TOC)訪視時，2組中≥65歲患者的合并有效率(微生物學治愈率和癥狀緩解率)分別為58.1％(72/124例)和58.8％(80/136例)
III期HAP/VAP臨床試驗中，思福妥治療組≥65歲患者占54.1％(236/436例)，其中≥75歲占29.6％(129/436例)。≥65歲患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與<65歲患者相似.2個治療組≥65歲患者的28天全因死亡率相似(思福妥組和美羅培南組分別為12.7％[29/229例]和11.3％[26/230例])。
頭孢他啶和阿維巴坦主要通過腎臟排泄，故腎功能減退惠者的不良反應(yīng)風險可能更高。由于老年患者的腎功能減退可能性較大，故在劑量選擇時應(yīng)謹慎且應(yīng)密切監(jiān)測腎功能。相對于年輕健康受試者，單次給予老年健康受試者相同劑量阿維巴坦時的暴露量高17％，這可能與老年受試者的腎功能減退有關(guān)。應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整老年患者的劑量(見[用法用量]和[藥代動力學]).

【思福妥臨床試驗】
復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染
全球RECLAIM研究:
在2項相同的隨機、多中心、多國、雙盲研究中（RECLAIM1和RECLAIM2，合稱RECLAIM），共1058例復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染成人患者（定義為需要手術(shù)干預(yù)，且從空腔臟器延伸到腹膜間隙的感染）隨機入組并接受治療，比較頭孢他啶/阿維巴坦（2000mg頭孢他啶和500mg阿維巴坦）聯(lián)合甲硝唑（500mg）每8小時一次120分鐘靜脈輸注給藥，與美羅培南（1000mg）每8小時一次30分鐘靜脈輸注給藥。治療持續(xù)時間為5~14天。MITT人群包括符合cIAI疾病定義并接受至少1次研究藥物給藥的所有患者。CE人群包括有適當cIAI診斷的患者，排除菌種預(yù)期一般對兩種研究藥物無反應(yīng)的患者（如鮑曼不動桿菌或窄食單胞菌屬）和/或發(fā)生影響療效評估的重要方案違背的患者。
主要療效終點是治愈檢查（TOC）訪視時的臨床療效，以CE和MITT患者作為協(xié)同主要分析人群，見下表5。
下表6針對需氧型革蘭陰性菌，按病原菌總結(jié)了微生物學改良意向性治療（mMITT）人群在TOC時的臨床治愈率。
亞太地區(qū)RECLAIM3研究：
在3個亞洲國家（中國、韓國和越南）進行了一項多國、多中心、雙盲的III期臨床研究（RECLAIM3）以評價頭孢他啶-阿維巴坦（CAZ-AVI）加甲硝唑?qū)φ彰懒_培南治療住院成人患者的復(fù)雜性內(nèi)腹腔感染（cIAI）的療效、安全性和耐受性。共432例成人cIAI住院患者在研究中接受隨機分組并接受治療。患者人群和研究設(shè)計的關(guān)鍵方面與RECLAIM相同，只是其主要療效終點，僅指在CE人群中TOC訪視時的臨床療效（見下表7）。
下表8顯示微生物學改良意向性治療（mMITT）人群中，針對需氧型革蘭陰性菌按病原菌總結(jié)的TOC時臨床治愈率。
表8按常見（兩組總頻數(shù)≥7）基線革蘭陰性菌分析TOC時臨床治愈率（RECLAIM3研究，mMITT分析集）
RECLAIM3研究中國數(shù)據(jù)：
共270例患者在中國入組。中國亞集主要療效結(jié)果與主研究人群的結(jié)果一致，在TOC時CE分析集的中國亞集中，TOC時CAZ-AVI聯(lián)合甲硝唑組和美羅培南組的臨床治愈率分別為98.0％和96.6％（差異1.5％；95％CI：-3.88至6.84）（見下表9）。
醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)性肺炎
全球REPROVE研究：
在1項III期雙盲對照研究中（REPROVE），共808例醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎成人患者（35％為VAP）隨機分組并接受了治療，研究將頭孢他啶-阿維巴坦（2000mg/500mg）每8小時一次靜脈給藥120分鐘與美羅培南1g每8小時一次靜脈給藥30分鐘進行了比較。治療持續(xù)時間為7~14天。臨床改良意向性治療（cMITT）人群包括符合最低疾病標準，至少接受一次研究治療給藥，以及正確獲得的基線呼吸道或血液培養(yǎng)證實革蘭陰性病原菌的患者，排除菌種預(yù)期對兩種研究藥物無反應(yīng)的革蘭陰性單一微生物感染患者（例如不動桿菌屬或窄食單胞菌屬）。cMITT還包括基線時沒有從呼吸道或血培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)致病病原菌的患者。TOC時的CE分析集是cMITT分析集中的臨床可評價子集。
主要療效終點是cMITT和TOC時的CE兩個協(xié)同主要分析人群中，TOC訪視時的臨床治愈率，見表10。
此外，頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南治療組的第28天全因死亡率（cMITT人群）分別是8.4％（30/356）和7.3％（27/370）。
表11和12針對需氧型革蘭陰性菌，按病原菌總結(jié)了mMITT人群在TOC時的臨床治愈率和微生物學有效率。
REPROVE研究中國數(shù)據(jù)
表13和表14分別總結(jié)了中國亞集TOC訪視時CE人群和cMITT人群的臨床治愈率。本研究沒有為中國子集設(shè)計正式的統(tǒng)計顯著性比較，對于cMITT和CE分析集，盡管中國子集中觀察到的差異略微更大，結(jié)果與全球結(jié)果一致,置信區(qū)間（CI）大部分重疊。

【思福妥藥理毒理】
藥理作用
1)作用機制
頭孢他定與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合后可抑制細菌細胞壁肽聚糖合成，導(dǎo)致細菌細胞裂解和死亡。阿維巴坦是-種非β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與酶形成不易水解的共價加合物后起作用。阿維巴坦可抑制AmblerA類和C類β-內(nèi)酰肢酶道和某些D類β-內(nèi)酰胺酶，包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)、KPC和0XA-48碳青霉烯酶，以及AmpC酶。阿維巴坦不會抑制B類酶(金屬β-內(nèi)酰胺酶),并且不能抑制多種D類酶。
2)耐藥性
可能影響頭孢他啶/阿維巴坦的細菌耐藥機制包括突變性或獲得性青霉素結(jié)合蛋白外膜通透性降低、主動外排機制以及β~內(nèi)酰胺酶對阿維巴坦的抑制作用耐受而導(dǎo)致頭孢他啶水解。
遺傳毒性：
在多項體外和體內(nèi)試驗中分別評估了頭孢他啶和阿維巴坦的致突變性。頭孢他啶在Ames試驗、小鼠微核試驗中結(jié)果均為陰性。阿維巴坦在Ames試驗、程序外DNA合成試驗、染色體畸變試驗、大鼠微核試驗中結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
頭孢他啶
小鼠和大鼠給藥劑量高達人用劑量40倍的生殖研究中，未見頭孢他啶對胎仔的毒性。
阿維巴坦
大鼠給予阿維巴坦1000mg/kg/天（按體表面積計算約為人臨床推薦使用劑量20倍），結(jié)果未見影響大鼠生育力。雌性大鼠在交配前兩周靜脈給予阿維巴坦500mg/kg及更高劑量，結(jié)果可見劑量依賴性的早期妊娠影響，如著床前和著床后丟失輕度增加以及產(chǎn)仔數(shù)量下降。
阿維巴坦在大鼠或兔未見致畸作用。大鼠受孕6~17天靜脈給予阿維巴坦0、250、500和1000mg/kg/天，結(jié)果顯示劑量高達1000mg/kg/天（以AUC計相當于人用劑量的9倍左右）時未見胚胎-胎仔毒性。在大鼠圍產(chǎn)期毒性研究中，靜脈輸注阿維巴坦高達825mg/kg/天（以AUC計為人體暴露量的11倍）對仔鼠的生長和存活率未見影響。在雌性離乳仔鼠中觀察到腎盂和輸尿管擴張發(fā)生率呈劑量相關(guān)性升高，但與腎實質(zhì)或腎功能病理性改變無關(guān)，且腎盂擴張持續(xù)至雌性離乳仔鼠成為成年大鼠后。
兔妊娠第6~19天靜脈給予阿維巴坦0、100、300和1000mg/kg/天，結(jié)果顯示100mg/kg/天劑量（以AUC計為人體暴露量的2倍）對胚胎-胎仔發(fā)育未見影響。更高劑量可導(dǎo)致著床后丟失增加、平均胎仔體重降低多骨骨化延遲以及其他異常。

【思福妥藥物過量】
由于思福妥含頭孢他啶成分，頭孢他啶阿維巴坦過量可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,包括腦病、抽搐和昏迷。
如果出現(xiàn)用藥過量，停用思福妥，并進行-般支持治療。
可以通過血液透析清除頭孢他啶和阿維巴坦。在接受了1g頭孢他啶給藥的終末期腎病(ESRD)患者中，4小時血液透析后透析液中的平均總體回收率為給藥劑量的55％。在接受100mg阿維巴坦給藥的ESRD患者中，4小時血液透析后透析液中的平
均總體回收率為給藥劑量的55％。無有關(guān)使用血液透析處理思福妥用藥過量的臨床信息。

【思福妥藥代動力學】
在腎功能正常的健康成人男性受試者中，單次或多次靜脈輸注思福妥2小時(每8小時I次)后的頭孢他啶和阿維巴坦藥代動力學參數(shù)平均值總結(jié)見表17.
思福妥單次與多次給藥后的頭孢他啶和阿維巴坦藥代動力學參數(shù)值相似，且與頭孢他啶或阿維巴坦單獨給藥結(jié)果也相似。

【思福妥貯藏】
避光，密閉，不超過30°C保存。

【思福妥包裝】
思福妥采用20mLI型玻璃瓶、鹵化丁基橡膠塞和鋁蓋包裝。1瓶/盒、10瓶/盒。

【思福妥有效期】
24個月

【思福妥批準文號】
注冊證號H20190038

【思福妥執(zhí)行標準】
進口藥品注冊標準JX20180249

【思福妥生產(chǎn)企業(yè)】
持證商：PfizerIrelandPharmaceuticals
持證商地址：OperationsSupportGroup,Ringaskiddy,CountyCork,Ireland
生產(chǎn)企業(yè)：ACSDobfarS.p.A.

【思福妥核準日期】
2019年05月21日

【思福妥國內(nèi)聯(lián)系單位】
輝瑞投資有限公司