百濟(jì)新特藥房提供注射用培美曲塞二鈉(普來(lái)樂(lè))說(shuō)明書(shū)，讓您了解注射用培美曲塞二鈉(普來(lái)樂(lè))副作用、注射用培美曲塞二鈉(普來(lái)樂(lè))效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，注射用培美曲塞二鈉(普來(lái)樂(lè))說(shuō)明書(shū)如下:

【普來(lái)樂(lè)藥品名稱】
通用名稱：注射用培美曲塞二鈉
商品名稱：普來(lái)樂(lè)
英文名稱：PemetrexedDisodiumforInjection
漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongPeimeiqusaierna

【普來(lái)樂(lè)成份】
普來(lái)樂(lè)主要成份為培美曲塞二鈉。
化學(xué)名稱：N-{4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二鈉。
輔料：甘露醇，枸櫞酸。

【普來(lái)樂(lè)性狀】
普來(lái)樂(lè)為類白色或淡黃色疏松塊狀物或粉末。

【普來(lái)樂(lè)適應(yīng)癥】
適用于與順鉑聯(lián)合治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

【普來(lái)樂(lè)規(guī)格】
0.2g。

【普來(lái)樂(lè)用法用量】
培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過(guò)2小時(shí)，應(yīng)在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注，接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見(jiàn)順鉑說(shuō)明書(shū)。
預(yù)服藥物：
皮質(zhì)類固醇－未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。
預(yù)服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg口服每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。
維生素補(bǔ)充－為了減少毒性反應(yīng)，培美曲塞治療必須同時(shí)服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。服用時(shí)間：第一次給予培美曲塞治療開(kāi)始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服。患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個(gè)周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行。葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量是400μg；維生素B12劑量1000μg（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下的“警告”部分）。
實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)和推薦的劑量調(diào)整方法：
監(jiān)測(cè)－所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開(kāi)始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目。患者必須在中性粒細(xì)胞≥1500/mm3、血小板≥100，000cells/mm3、肌酐消除率≥45ml/min時(shí)，才能開(kāi)始培美曲塞治療。每周期治療需進(jìn)行肝功能和腎功能的生化檢查。
推薦劑量調(diào)整方法－根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整。患者如果21天周期仍未從不良反應(yīng)中恢復(fù)，治療應(yīng)延遲進(jìn)行。等待患者恢復(fù)后，按照表1、表2、表3的要求進(jìn)行治療。
表1：出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)培美曲塞（單藥或聯(lián)合用藥）順鉑的劑量調(diào)整
中性粒細(xì)胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50，000/mm3原劑量的75％（兩藥）
血小板最低值<500，000/mm3無(wú)論中性粒細(xì)胞最低值如何原劑量的50％（兩藥）
如果患者發(fā)生≥3度的非血液學(xué)毒性（不包括神經(jīng)毒性）時(shí)（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶上升），應(yīng)停止培美曲塞治療，直至恢復(fù)到療前水平或稍低于療前水平。再次開(kāi)始治療。按照表2的要求進(jìn)行治療。
表2：出現(xiàn)非血液學(xué)毒性時(shí)培美曲塞（單藥或聯(lián)合用藥）和順鉑的劑量調(diào)整ab
培美曲塞劑量（mg/m2）順鉑劑量（mg/m2）
除粘膜炎之外的3度c或4度非血液學(xué)毒性原劑量75％原劑量75％
需要住院的腹瀉（不分級(jí)別）或3度、4度腹瀉原劑量75％原劑量75％
3度或4度粘膜炎原劑量50％原劑量100％
aNCI的CTC標(biāo)準(zhǔn)
b不包括神經(jīng)毒性
c不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高
出現(xiàn)神經(jīng)毒性：培美曲塞和順鉑的劑量調(diào)整見(jiàn)表3。如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)停止治療。
表3：神經(jīng)毒性所致培美曲塞（單藥或聯(lián)合用藥）和順鉑的劑量調(diào)整
CTC分級(jí)培美曲塞劑量（mg/m2）順鉑劑量（mg/m2）
0-1原劑量的100％原劑量的100％
2原劑量的100％原劑量的50％
如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)3/4血液學(xué)或非血液學(xué)毒性（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高），應(yīng)停止培美曲塞治療，如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。
老年患者－年齡≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無(wú)需特殊調(diào)整。
兒童不推薦兒童應(yīng)用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
腎功能不全患者－只要患者肌酐消除率≥45ml/min，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行，無(wú)特殊劑量調(diào)整方法。肌酐清除率低于45ml/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當(dāng)按照Cockcroft-Gault公式計(jì)算或用Tc99m-DPTA血清清除方法計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率后算得的肌酐清除率<45ml/min時(shí)，不應(yīng)給予培美曲塞治療。
[140－年齡]×實(shí)際體重（kg）
男性：=ml/min
72×血清肌酐（mg/dL）
女性：男性肌酐清除率×0.85
肌酐清除率<80ml/min的患者，如果培美曲塞同時(shí)合并非甾體類抗炎藥應(yīng)用應(yīng)提高警惕密切監(jiān)測(cè)。（參見(jiàn)）。

【普來(lái)樂(lè)藥物相互作用】
肝功能不全患者－培美曲塞不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見(jiàn)表2。（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下“肝功能不全的患者”部分）。
配藥及給藥注意事項(xiàng)：
1、培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時(shí)需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒(méi)有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。
2、培美曲塞無(wú)特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報(bào)告，但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。培美曲塞外滲處理可按照對(duì)非糜爛劑處理的常規(guī)方法進(jìn)行。
3、普來(lái)樂(lè)建議用0.9％的氯化鈉注射液（不含防腐劑）溶解稀釋。培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括林格氏乳酸鹽注射液和林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。

【普來(lái)樂(lè)不良反應(yīng)】
普來(lái)樂(lè)不良反應(yīng)資料均來(lái)自于國(guó)外臨床研究中所獲得的數(shù)據(jù)。
下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療的168例惡性胸膜間皮瘤患者及接受順鉑單藥治療的163名惡性胸膜間皮瘤患者中大于5％的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個(gè)試驗(yàn)組中之前未經(jīng)化療的患者均補(bǔ)充了充足的葉酸和維生素B12。
系統(tǒng)器官發(fā)生頻率事件*培美曲塞/順鉑順鉑
(n=168)(n=163)
所有％3-4度％所有％3-4度％
血液和淋巴系統(tǒng)非常常見(jiàn)中性粒細(xì)胞56.023.213.53.1
白細(xì)胞53.014.916.60.6
血紅蛋白26.24.210.40.0
血小板23.25.48.60.0
眼睛異常常見(jiàn)結(jié)膜炎5.40.00.60.0
胃腸道異常非常常見(jiàn)惡心82.111.976.75.5
嘔吐56.510.749.74.3
口炎/咽炎23.23.06.10.0
厭食20.21.214.10.6
腹瀉16.73.68.00.0
便秘11.90.67.40.6
常見(jiàn)消化不良5.40.60.60.0
一般異常非常常見(jiàn)疲勞47.610.142.39.2
新陳代謝營(yíng)養(yǎng)異常常見(jiàn)脫水6.54.20.60.6
神經(jīng)系統(tǒng)異常非常常見(jiàn)神經(jīng)/感覺(jué)10.10.09.80.6
常見(jiàn)味覺(jué)障礙7.70.06.10.0
腎臟異常非常常見(jiàn)肌酐消除率降低10.70.69.81.2
腎臟/泌尿系統(tǒng)障礙16.70.618.42.5
皮膚及皮下組織異常非常常見(jiàn)皮疹16.10.64.90.0
脫發(fā)11.30.05.50.0
*不良反應(yīng)分級(jí)參見(jiàn)NCICTC2.0版。
“非常常見(jiàn)”指≥10％；“常見(jiàn)”指>5％和<10％。(本表中列出的所有不良反應(yīng)發(fā)生率均被減少5％以排除研究者主觀認(rèn)為可能與培美曲塞和順鉑相關(guān)）。
隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：AST，ALT和GGT升高，感染，發(fā)熱。中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括心率失常和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。
下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞單藥治療并且補(bǔ)充葉酸和維生素B12的265名患者及接受多烯紫杉醇單藥治療的276名患者中大于5％的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個(gè)試驗(yàn)組中患者均被診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，并已經(jīng)過(guò)前期化療。
系統(tǒng)器官發(fā)生頻率事件培美曲塞/順鉑順鉑
N=265N=276
所有％3-4度％所有％3-4度％
血液和淋巴系統(tǒng)異常非常常見(jiàn)血紅蛋白19.24.222.14.3
白細(xì)胞12.14.234.127.2
中性粒細(xì)胞/粒細(xì)胞10.95.345.340.2
常見(jiàn)血小板8.31.91.10.4
胃腸道異常非常常見(jiàn)惡心30.92.616.71.8
厭食21.91.923.92.5
嘔吐16.21.512.01.1
口炎/咽炎14.71.117.41.1
腹瀉12.80.424.32.5
常見(jiàn)便秘5.70.04.00.0
一般異常非常常見(jiàn)疲勞34.05.335.95.4
常見(jiàn)發(fā)熱8.30.07.60.0
肝膽異常常見(jiàn)SGPT(ALT)7.91.91.40.0
SGOT(AST)6.81.10.70.0
皮膚及皮下組織異常非常常見(jiàn)皮疹/脫屑14.00.06.20.0
常見(jiàn)瘙癢6.80.41.80.0
脫發(fā)6.40.437.72.2

*不良反應(yīng)分級(jí)參見(jiàn)NCICTC2.0版。
“非常常見(jiàn)”指≥10％；“常見(jiàn)”指>5％和<10％。（本表中列出的所有不良反應(yīng)發(fā)生率均被減少5％以排除研究者主觀認(rèn)為可能與培美曲塞相關(guān)）。
隨機(jī)接受培美曲塞治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：神經(jīng)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無(wú)中性粒細(xì)胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過(guò)敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括室上性心律失常。
三個(gè)經(jīng)整合的培美曲塞單獨(dú)給藥的Ⅱ期臨床研究（n=164）中3度和4度實(shí)驗(yàn)室毒性反應(yīng)的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨(dú)給藥的Ⅲ期臨床研究基本相似，除了中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率（分別為12.8％和5.3％）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率（分別為15.2％和1.9％）不同，主要是由受試人群不同造成的，因?yàn)樵冖蚱谂R床研究中包含那些有肝臟轉(zhuǎn)移和/或異常肝功能基線異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經(jīng)過(guò)化療而有些已經(jīng)過(guò)多次化療。

【普來(lái)樂(lè)禁忌】
禁用于對(duì)培美曲塞或藥品其他成份有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者。

【普來(lái)樂(lè)注意事項(xiàng)】
警告
腎功能減低的患者培美曲塞主要通過(guò)尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞無(wú)需劑量調(diào)整。對(duì)于肌酐清除率<45ml/min的患者，無(wú)足夠患者的研究資料來(lái)給予推薦劑量。因此，對(duì)于肌酐清除率<45ml/min的患者，不應(yīng)給予培美曲塞治療。（參見(jiàn)[用法用量]中的“推薦劑量調(diào)整方法”）。
國(guó)外臨床研究中，曾有一位嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療，接受單藥培美曲塞治療后，死于藥物相關(guān)毒性。
骨髓抑制培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。骨髓抑制是常見(jiàn)的劑量限制性毒性，應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細(xì)胞、血小板值和最嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來(lái)進(jìn)行劑量調(diào)整。（參見(jiàn)[用法用量]中的“推薦劑量調(diào)整方法”）。
葉酸及維生素B12的補(bǔ)充治療接受培美曲塞治療同時(shí)應(yīng)接受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療，可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)。（參見(jiàn)[用法用量]部分）。臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療的患者，接受培美曲塞治療時(shí)總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學(xué)毒性以及非血液學(xué)毒性，例如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少發(fā)熱和3/4度粒細(xì)胞減少性感染。
注意事項(xiàng)
一般注意事項(xiàng)
培美曲塞應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時(shí)處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。（參見(jiàn)[用法用量]部分）
培美曲塞是否導(dǎo)致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對(duì)于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進(jìn)行體腔積液引流。
實(shí)驗(yàn)室檢查
所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開(kāi)始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目。患者需在中性粒細(xì)胞≥1500/mm3，血小板≥100,000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時(shí)，才能開(kāi)始培美曲塞治療。
肝功能不全的患者
膽紅素>1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶>3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。
肝功能不全患者的劑量調(diào)整見(jiàn)表2。（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)下的“特殊人群”部分）。
腎功能不全的患者
培美曲塞主要通過(guò)腎臟排泄。與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯(lián)合用藥的安全性尚未確定（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)下的“特殊人群”部分）。
藥物與實(shí)驗(yàn)檢查的相互作用尚未確定。
尚沒(méi)有研究證明服用培美曲塞是否對(duì)患者駕駛和操作機(jī)器造成影響，然而研究證明培美曲塞可能導(dǎo)致疲勞，如果有這種情況發(fā)生，患者應(yīng)告知小心駕駛和操作機(jī)器。

【普來(lái)樂(lè)孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠：妊娠婦女接受培美曲塞治療可能對(duì)胎兒有害。妊娠6天－15天的小鼠，靜脈以0.2mg/kg(0.6mg/m2)或5mg/kg(15mg/m2)培美曲塞，有胎兒毒性并能致畸。給予小鼠0.2mg/kg劑量（大約為人類推薦劑量的1/833）培美曲塞即可引起胎兒畸形（距骨和頭顱骨的不完全骨化），5mg/kg時(shí)可導(dǎo)致腭裂（相當(dāng)于人類推薦劑量的1/33）。胚胎毒性主要表現(xiàn)于胚胎死亡率增加，同時(shí)胚胎發(fā)育遲緩。沒(méi)有有關(guān)妊娠婦女接受培美曲塞治療的研究，因?yàn)榻ㄗh患者避孕。如果在妊娠期間使用了培美曲塞或患者在使用培美曲塞期間懷孕，應(yīng)告知可能對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。
哺乳：培美曲塞或其代謝產(chǎn)物是否能從乳汁中分泌尚未確定。但是培美曲塞可能對(duì)吃奶的嬰兒有潛在嚴(yán)重危害，接受培美曲塞治療的母親應(yīng)停止哺乳。

【普來(lái)樂(lè)兒童用藥】
兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。

【普來(lái)樂(lè)老年用藥】
按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行，無(wú)需特殊方案（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]中特殊人群部分）。

【普來(lái)樂(lè)藥物相互作用】
化療藥物－順鉑不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)，培美曲塞也對(duì)所有鉑類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
維生素－同時(shí)給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。
細(xì)胞色素P450酶對(duì)藥物代謝－體外肝微粒體蛋白中研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致通過(guò)CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒(méi)有進(jìn)行研究觀察培美曲塞對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶的影響。因?yàn)椋�如果按照推薦的給藥日程（每21天1次），培美曲塞對(duì)任何酶均無(wú)明顯誘導(dǎo)作用。
阿司匹林－給予低到中等劑量（每6小時(shí)325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。高劑量的阿司匹林對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。
布洛芬－腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時(shí)，可使培美曲塞的清除率降低20％（AUC增加20％）。更高劑量的布洛芬對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。
培美曲塞主要通過(guò)腎小球的過(guò)濾和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時(shí)給予對(duì)腎臟有危害的藥物會(huì)延遲培美曲塞的清除，同時(shí)給予增加腎小管負(fù)擔(dān)的其他藥物（例如丙磺舒）也可能延遲培美曲塞的清除。
對(duì)于腎臟功能正常（肌酐清除率≥80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同時(shí)用藥（400mg，4次/日），但是對(duì)于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之間）的患者，培美曲塞與布洛芬同時(shí)使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應(yīng)用培美曲塞治療前2天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。
長(zhǎng)半衰期的非甾體類抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應(yīng)用培美曲塞治療前5天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應(yīng)用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。

【普來(lái)樂(lè)藥物過(guò)量】
僅有幾例培美曲塞藥物過(guò)量的報(bào)告。報(bào)告的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹。可預(yù)料到的藥物過(guò)量并發(fā)癥主要有骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。另外，也可能出現(xiàn)伴隨或不伴隨發(fā)熱的感染、腹瀉和粘膜炎。一旦發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)立即在醫(yī)生指導(dǎo)下采取合適醫(yī)療措施。
臨床研究中，如果出現(xiàn)3天以上4度白細(xì)胞減少或3天以上4度中性粒細(xì)胞減少，可以使用甲酰四氫葉酸，如果出現(xiàn)4度血小板減少或3度血小板減少相關(guān)的出血或3/4度粘膜炎，應(yīng)立即使用甲酰四氫葉酸。甲酰四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是：靜脈給藥，第1次劑量100mg/m2，以后50mg/m2，每6小時(shí)1次，連用8天。
通過(guò)透析解除培美曲塞過(guò)量的作用尚未確定。

【普來(lái)樂(lè)藥理毒理】
藥理作用：
培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過(guò)程。培美曲塞通過(guò)運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酸多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間-濃度依賴性過(guò)程，而在正常組織內(nèi)濃度很低，多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，從而也就延長(zhǎng)了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。
臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制皮瘤細(xì)胞系（MSTO-211IH，NCI-H2052）的生長(zhǎng)。間皮瘤細(xì)胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。
人群藥效學(xué)分析采用的指標(biāo)是絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，此時(shí)人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療。通過(guò)觀察粒細(xì)胞最低值來(lái)判斷血液學(xué)毒性發(fā)生的嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與培美曲塞全身給藥劑量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時(shí)胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對(duì)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的會(huì)更為嚴(yán)重。葉酸和維生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過(guò)培美曲塞多周期治療，未見(jiàn)對(duì)中性粒細(xì)胞的累積毒性。
培美曲塞全身給藥后（AUC38.3-316.8μg.hr/ml）,中性粒細(xì)胞下降至最低點(diǎn)的時(shí)間約為8～9.6天，經(jīng)過(guò)最低點(diǎn)后，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線水平的時(shí)間為4.2～7.5天。
毒理研究：
遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測(cè)定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究（Ames測(cè)定，CHO細(xì)胞測(cè)定）均未顯示致突變作用。
生殖毒性：培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量（相當(dāng)于人類推薦用量的1/1666）給予雄性小鼠，可導(dǎo)致生育能力下降，精液過(guò)少和睪丸萎縮。
致癌作用：未進(jìn)行培美曲塞致癌作用的研究。

【普來(lái)樂(lè)貯藏】
密封，在涼暗處（避光并不超過(guò)20℃）保存

【普來(lái)樂(lè)有效期】
36個(gè)月

【普來(lái)樂(lè)批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288

【普來(lái)樂(lè)生產(chǎn)企業(yè)】
江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司