以干擾素為基礎(chǔ)的方案治療慢性丙型肝炎的療效越來越高，半數(shù)以上的病人可以將病毒清除。更加理想的方案是治療早期能做出判斷，哪些病人不會應(yīng)答并盡早停藥，這樣可以避免浪費及由于不必要的治療給患者所帶來的不便。為達到這一目的，我們檢驗了聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林(表示為PEG/R)在治療開始數(shù)周內(nèi)不同程度的病毒抑制(early virologic response, EVR，早期病毒學(xué)應(yīng)答)對療效預(yù)測的準確性。EVR的最佳定義是開始治療后第12周，丙肝病毒RNA(HCV RNA)比基線下降至少2個數(shù)量級。根據(jù)治療方案的不同，69%至76%的病人達到這一域值，其中67%至80%的病人達到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。沒有達到早期病毒學(xué)應(yīng)答的病人進一步治療后仍沒有應(yīng)答。如果給沒有早期病毒應(yīng)答的病人盡早停藥，則可省下20％以上的藥費。總之，慢性丙肝治療開始后早期確定病毒下降水平是值得的，可以給患者明確的目標，激勵他們在治療的最初幾個月堅持治療，并在治療期間設(shè)立階段性目標，在不同的階段評估是否需要繼續(xù)治療。能夠完成開始12周治療的病人，多數(shù)達到早期病毒學(xué)應(yīng)答，并有很高的機率獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。沒有達到早期病毒學(xué)應(yīng)答的病人，即使再延長9個月的治療也不會清除病毒，對這些病人可以考慮果斷停藥。

 

　　丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制速度快，每天產(chǎn)生1010－1012個病毒顆粒，而半衰期只有幾個小時，因此，當給予強抗病毒藥物如干擾素后，病毒水平迅速下降。關(guān)于病毒動力學(xué)的研究表明，給一個劑量干擾素后24－48小時內(nèi)，病毒水平下降迅速，可使HCV RNA水平下降達4個數(shù)量級，這一快速下降階段稱為第一相。病毒水平在第一相的快速下降代表藥物直接抑制了細胞內(nèi)HCV病毒的生產(chǎn)和釋放，下降的速率取決于干擾素的劑量和病毒的基因型。但是，這種早期HCV RNA快速下降與干擾素治療的最終應(yīng)答沒有相關(guān)性。相反，最終應(yīng)答與緊接第一相后的第二相緊密相關(guān)，第二相表現(xiàn)為下降緩慢、持久且變異性大。第二相被認為代表被感染的肝細胞的破壞，受干擾素劑量和病毒基因型的影響很小，第二相下降的速率與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)緊密相關(guān)。因此，開始干擾素治療的前幾周內(nèi)病毒水平的變化可能與病毒的最終清除密切相關(guān)。

 

　　本研究的目的：觀察聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療早期HCV RNA水平的變化是否可以準確預(yù)測持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，如果不應(yīng)答者能早期停藥，就可以避免不必要的繼續(xù)治療所造成的浪費和不便。治療的策略是根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)確定不應(yīng)答的病人并早期停藥，本研究還將分析這種治療策略所帶來的可能的醫(yī)藥費用節(jié)省情況。

 

病人和方法

 

病人：

　　Manns等在新近報告的國際臨床試驗中，比較了長效干擾素a-2b(長效長效干擾素α-2b；先靈葆雅公司生產(chǎn)，Kenilworth, NJ)聯(lián)合利巴韋林(Rebetol; 先靈葆雅公司)與普通干擾素(甘樂能；先靈葆雅公司生產(chǎn))聯(lián)合利巴韋林的療效，我們對該試驗的數(shù)據(jù)進行了回顧性分析，以確定EVR能否用來預(yù)測最終治療結(jié)果。由于該試驗中的一組，長效長效干擾素α-2b1.5mg/kg聯(lián)合利巴韋林800mg/天方案(表示為PEG/R)已被FDA批準，因此，我們對該組內(nèi)511例的應(yīng)答情況做了最深入的分析。我們還分析了該組內(nèi)的一個亞組，即接受了按體重給藥方案治療的病人(n=174)，按體重給藥方案就是長效長效干擾素α-2b1.5mg/kg/周，加利巴韋林³10.6mg/kg/天(表示為PEG/R³10.6)，該方案是在美國以外批準的標準治療，是目前更為理想的方案。最后，對普通干擾素3MIU，每周三次，聯(lián)合利巴韋林1000－1200mg/天(治療前體重<75kg者，1000mg；體重³75kg者，1200mg)治療組的505例病人也做了比較(I/R)。所有病人都治療48周，研究前簽署知情同意書，研究方案通過各試驗中心倫理委員會的批準。研究用的數(shù)據(jù)庫由該項目的資助者創(chuàng)建和維護。

 

　　由一個病理學(xué)家對組織學(xué)活動進行評估，利用組織學(xué)活動指數(shù)(HAI)進行分級，該病理學(xué)家不知道治療方案及肝穿活檢時間。治療前、治療4、12、24及48周時，用定量PCR方法檢測血清HCV RNA水平，所用的PCR方法可檢測的動態(tài)范圍從102到108個拷貝/mL(國家遺傳研究所，洛杉磯，CA)。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的確認是治療結(jié)束及治療結(jié)束后24周時血清HCV RNA陰性。利用以前介紹過的INNOLIPA HCV儀器(Innogenetics,Zwijnaarde,  比利時)進行HCV的基因型測定。

 

　　為評估堅持治療對持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的作用，我們使用了以前采用的藥物療效評估標準，該標準適用于HCV治療藥物、HIV治療藥物、抗高血壓治療藥及口服腫瘤治療藥物的療效評估。堅持治療的定義是總干擾素的劑量³80%，利巴韋林劑量³80%，³80%的預(yù)計療程。未堅持治療的病人包括藥物減量(兩種藥物中的任何一個的劑量減至<80%)，或者過早停藥(少于處方療程的80%)。

 

EVR定義：

　　為確定如何定義EVR，才能最有效地預(yù)測哪些病人將不能達到SVR，分別在開始治療后4、12、24周測定血清HCV RNA水平，HCV RNA水平的下降程度以比基線值下降的半對數(shù)表示。在定義EVR時，我們力求盡可能準確地將非應(yīng)答者與持續(xù)應(yīng)答者分開。然后運用這一理想的EVR定義評價停藥原則的作用，根據(jù)該停藥原則，沒有達到EVR的病人應(yīng)該停藥。我們的目標是設(shè)計一套規(guī)則，按照這套規(guī)則進行治療可以使盡可能多的非應(yīng)答者避免不必要的治療，另一方面，又可以防止那些完成全療程后將會最終達到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的病人過早地停藥。因此，我們力求使給出的EVR定義能在不放過最可能達到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者的同時(敏感性最高)，最大程度地排除非應(yīng)答者(陰性預(yù)測值最高)。我們分析了能夠停藥的病人所占的比例，可能達到SVR病人的丟失比例，以及由此可能節(jié)省下來的的醫(yī)藥費用有多少。

 

統(tǒng)計分析

　　每種EVR定義的可能性根據(jù)ITT分析來確定，為了做到這一點，在某個時間點丟失的病毒學(xué)數(shù)據(jù)做為沒有病毒學(xué)應(yīng)答處理。相反，在比較達到與沒有達到EVR病人的特點時，如果病人在該時間點上的病毒學(xué)數(shù)據(jù)丟失，則排除這些病人(即無法確定EVR時)。比較兩組病人基線特征的差別時，對兩分法變量用c2檢驗，對連續(xù)性變量用雙側(cè)t檢驗。用c2檢驗比較應(yīng)答率。

 

治療成本分析

　　為了估計利用EVR鑒別非應(yīng)答者并停藥原則在經(jīng)濟上的影響，我們假定基因1型丙肝治療48周，基因2/3型治療24周，還假定只有未達到EVR時才終止治療，不考慮其它減量或停藥的原因。只考慮醫(yī)療成本和病毒檢測。我們假定，為確定EVR，只做一次基線和一次治療期間的病毒檢測(假定的對照組沒有做病毒檢測)。不包括由監(jiān)測治療的實驗室檢查、長期并發(fā)癥、勞動力的喪失及生活質(zhì)量下降引起的成本。結(jié)果表術(shù)為與沒有達到EVR，也沒有停藥的全療程治療相比，與如果24周時PCR仍為陽性就停藥的標準治療方案相比，成本下降的比例。

 

結(jié)果

　　EVR的定義為治療開始后的特定時間段內(nèi)病毒水平下降的幅度。表1列出了研究過的定義方法。在治療的病人中(有或沒有SVR)，達到EVR和治療結(jié)果的病例列入長效長效干擾素α-2b1.5mg/kg聯(lián)合利巴韋林800mg/天方案(PEG/R)治療組。EVR的定義越嚴格，即要求的HCR RNA下降幅度越大或者說治療開始后的時間越短，則獲得EVR的例數(shù)越少。例如，檢驗過的EVR定義中最嚴格的一種是治療4周時，PCR檢測HCV RNA陰性，按照這一定義，長效長效干擾素α-2b1.5mg/kg，聯(lián)合利巴韋林800mg/天方案(PEG/R)治療組中，只有29.4%達到這一EVR，而在治療后相同時間點，74.4%病人的HCV RNA水平下降至少一個數(shù)量級。與此相似，與4周時29.4%的轉(zhuǎn)陰率相比，12周時的轉(zhuǎn)陰率為60.3%。