系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制及治療策略的研究現(xiàn)狀

                                     浙江省湖州師范學(xué)院醫(yī)學(xué)院　蔣培

 

      系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SL E) 是一種多系統(tǒng)、多器官損害的自身免疫性疾病。在免疫學(xué)上最突出的特點(diǎn)是B 細(xì)胞功能亢進(jìn),自發(fā)產(chǎn)生大量多克隆免疫球蛋白和自身抗體。其主要的病理改變是由于大量自身抗體與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物并激活補(bǔ)體而引起的血管炎癥。但確切的發(fā)病機(jī)理目前尚不完全清楚。一般認(rèn)為SL E 的發(fā)病受復(fù)雜的遺傳、免疫及環(huán)境等因素影響,是多種因素綜合的結(jié)果。本文就SL E 可能的發(fā)病機(jī)制及治療策略作一初步的探討。

 

 

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下,遵循自身的程序,自己結(jié)束其生命的過(guò)程,最后細(xì)胞脫落離體或裂解為若干凋亡小體,被其它細(xì)胞吞噬。研究表明,SL E 發(fā)病是由于機(jī)體淋巴細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞凋亡異常,導(dǎo)致自身耐受平衡被打破的結(jié)果。而雌激素、Fas 基因、Bcl22 、自由基等影響細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

 

        1. 雌激素對(duì)淋巴細(xì)胞凋亡的影響　SL E 患者常有雌激素代謝異常,臨床上雌激素的變化可以影響SL E 的病程經(jīng)過(guò)。妊娠或口服雌激素的藥物可誘發(fā)或加重SL E。雌激素在SL E 患者體內(nèi)可能的作用是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,凋亡小體膜破裂釋放寡聚核小體入血刺激機(jī)體產(chǎn)生抗核抗體,與穩(wěn)定的SL E患者相比,活動(dòng)期SL E 患者吞噬凋亡細(xì)胞的巨噬細(xì)胞的百分比有意義地降低;雌激素還參與對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié),降低自身耐受性,抑制Ts 細(xì)胞的活性,增加多克隆B 細(xì)胞的活性和自身抗體( IgG、IgM) 的形成(1) 。

 

       2. Fas 基因、Bcl22 對(duì)自身反應(yīng)性T、B 淋巴細(xì)胞凋亡影響　Fas 基因、Bcl22 基因在自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞凋亡的信息傳遞中起重要作用。Fas 通過(guò)與其配體的結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡,而B(niǎo)cl22 表達(dá)的增加能防止或抑制多種因素或因子觸發(fā)的細(xì)胞凋亡,延長(zhǎng)細(xì)胞壽命。Fas 基因、Bcl22 基因的異常將導(dǎo)致自身反應(yīng)性T、B 淋巴細(xì)胞凋亡的異常,引起自身免疫性疾病(1) 。有學(xué)者認(rèn)為SL E 患者外周B 淋巴細(xì)胞的過(guò)度增生、活化是B 細(xì)胞凋亡減少所致,譚國(guó)珍等研究顯示SL E 患者外周B 淋巴細(xì)胞Bcl22 基因高表達(dá),抑制B 細(xì)胞的凋亡(1) 。

 

       3. 自由基對(duì)細(xì)胞凋亡的影響　SL E 患者的起病多與日光照射、手術(shù)、感染、妊娠等誘因有關(guān)。這些誘因均可引起患者體內(nèi)自由基增多,活動(dòng)性SL E 患者機(jī)體抗氧化功能降低,活性氧基水平增高,機(jī)體的抗氧化功能與自身抗體的滴度呈負(fù)相關(guān)。自由基在活動(dòng)性SL E 患者體內(nèi)可能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生大量自身抗原,刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體。其次,自由基還可能增加對(duì)組蛋白、DNA 進(jìn)行修飾而增加其抗原性,有利于刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體。自由基還可使Ts 細(xì)胞功能降低,最終導(dǎo)致多克隆激活(1) 。應(yīng)用相應(yīng)的反義寡核苷酸可抑制Bcl22 的表達(dá),促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的凋亡。Keith 等應(yīng)用Bcl22mRNA 的反義寡核苷酸可大量減少Bcl22 的表達(dá),使B 細(xì)胞的凋亡增加,同時(shí)也增加了誘導(dǎo)凋亡藥物的敏感性。

 

 

　　1. Th1/ Th2 細(xì)胞的平衡偏離與SL ETh 細(xì)胞群具有功能多樣性和細(xì)胞組成異質(zhì)性的特點(diǎn),

根據(jù)該群細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和生物效應(yīng)的不同,通常將其分為具有不同特性的兩型,即Th1 和Th2 細(xì)胞,它們均由前體細(xì)胞Th0 在不同細(xì)胞因子的作用下分化而成,因此在機(jī)體內(nèi)存在著Th1/ Th2 細(xì)胞的漂移現(xiàn)象。Th1 細(xì)胞優(yōu)先合成Th1細(xì)胞因子IL22 、TNF2α、IFN2γ等,主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫或遲發(fā)型超敏反應(yīng)。Th2 細(xì)胞優(yōu)先合成Th2 細(xì)胞因子IL24 、IL25 、IL26 、IL210 、IL213 等,主要介導(dǎo)體液免疫,輔助抗體的合成。在正常生理情況下, Th1 和Th2 兩類(lèi)細(xì)胞處于相互抑制、相互轉(zhuǎn)化的平衡狀態(tài)( Th0 ) 。一旦平衡被打破,機(jī)體就會(huì)處于Th1 優(yōu)勢(shì)或Th2 優(yōu)勢(shì)的Th1/ Th2漂移狀態(tài),機(jī)體就會(huì)生病。在感染性疾病、自身免疫病、過(guò)敏癥、排斥反應(yīng)、艾滋病及腫瘤惡化過(guò)程中,均伴有Th1 和Th2 細(xì)胞平衡偏離。當(dāng)Th1 細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)時(shí),機(jī)體發(fā)生細(xì)胞免疫亢進(jìn)所引的疾病如結(jié)核病、多發(fā)性硬化、接觸性皮炎等;當(dāng)Th2 細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)時(shí),機(jī)體發(fā)生體液免疫功能亢進(jìn)的疾病如系統(tǒng)性硬化、乙型肝炎、腎小球腎炎等(2) 。SL E 患者其免疫系統(tǒng)的主要異常是依賴(lài)于T 細(xì)胞的B 細(xì)胞功能亢進(jìn),產(chǎn)生大量的自身抗體及免疫復(fù)合物。據(jù)此,有研究者提出SL E 發(fā)病與Th 細(xì)胞亞群平衡偏離有關(guān),且普遍推測(cè)SL E 發(fā)病與Th2 優(yōu)勢(shì)有關(guān)(3) 。SL E 是Th2優(yōu)勢(shì)應(yīng)答的自身免疫病(4) 。Th1 、Th2 細(xì)胞亞群的平衡受許多不同的細(xì)胞及細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。如IFN2γ 抑制Th0 向Th2 分化; IL24 、IL210 抑制Th0 向Th1 分化;單核巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如IL22 、IL218 對(duì)Th1/ Th2 的分化也有調(diào)控作用。Th1/ Th2 平衡還受性激素水平的影響,性激素作為免疫調(diào)節(jié)劑,通過(guò)對(duì)Th1/ Th2 型細(xì)胞因子的調(diào)節(jié),影響機(jī)體的免疫功能。雄激素對(duì)Th1 細(xì)胞的分化起促進(jìn)作用,而雌激素對(duì)Th2 細(xì)胞的分子起促進(jìn)作用,健康女性較男性更有Th2 優(yōu)勢(shì)傾向,這與SL E 主要發(fā)生于年青女性相一致(5) 。

 

        2. 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)異常與SL E細(xì)胞因子是指由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激后合成、分泌的一類(lèi)生物活性物質(zhì)。作為細(xì)胞間信號(hào)傳遞分子,主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng),刺激造血功能,并參與組織修復(fù)等。SL E 患者體內(nèi)存在多種細(xì)胞因子表達(dá)異常。其發(fā)病過(guò)程中存在明顯的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào),細(xì)胞因子譜偏移(6) 。近年發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子或受體的異常,對(duì)SIE 的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過(guò)程有十分重要的意義(7) 。顧鐳等(8) 的研究顯示SL E 患者血清中IL21 、sIL22R、IL26 、IL28 顯著高于正常對(duì)照組,且和SL E 的活動(dòng)度呈正相關(guān)。異常增高的細(xì)胞因子可引起免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的紊亂,導(dǎo)致多克隆B 細(xì)胞的激活和產(chǎn)生一系列的自身抗體,引起多臟器免疫損傷。IL22 是T 細(xì)胞亞群產(chǎn)生的,在SL E 患者血清中有升高現(xiàn)象。幾乎所有的患者血清中都有高水平的可溶性IL22R , IL22R 是判斷SL E 活動(dòng)性的敏感指標(biāo)。IL26 是多種細(xì)胞產(chǎn)生的多功能細(xì)胞因子。其生物學(xué)功能之一就是促進(jìn)B 細(xì)胞分化成抗體分泌細(xì)胞而產(chǎn)生抗體,SL E 患者體內(nèi)大量自身抗體的產(chǎn)生就是與IL26 分泌異常有關(guān)。IL24 和IFN2γ分別是由Th1 和Th2細(xì)胞分泌,可作為區(qū)分Th 細(xì)胞亞群的指標(biāo)之一。王美美等(3) 研究顯示,SL E 患者血清中Th2 型細(xì)胞因子IL24 水平明顯升高, IL24/ IFN2γ值明顯增高,且與SL E 病情活動(dòng)性相關(guān)。Th1 型細(xì)胞因子IFN2γ水平無(wú)明顯升高,推測(cè)導(dǎo)致SL E患者體內(nèi)Th1/ Th2 細(xì)胞不平衡可能是Th2 異常活化所致,以產(chǎn)生抗體為主的Th2 免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)。認(rèn)為IL24 可以作為SL E 病情活動(dòng)的良好監(jiān)測(cè)指標(biāo),并可作為療效判斷的指標(biāo)之一。在眾多的免疫調(diào)節(jié)因子中,腫瘤壞死因子在SL E的發(fā)病中起到了重要的作用。TNF2R 存在于幾乎所有類(lèi)型的正常細(xì)胞與多種腫瘤細(xì)胞表面。TNF2R 分為55kDa 75kDa 兩型,分別由不同的基因編碼。INF2α、β都能與兩型受體結(jié)合,但親和力不同。兩型受體的胞外區(qū)均可脫落,分別形成sTNF2R Ⅰ、sTNF2R Ⅱ,二者保留與INF 的結(jié)合特性。通過(guò)與膜TNF2R 競(jìng)爭(zhēng)TNF ,從而干擾TNF 的活性;sTNF2R通過(guò)與跨膜TNF 結(jié)合,參與炎性細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞間的相互作用,成為免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)環(huán)節(jié)(9) 。靜止期的T、B細(xì)胞不表達(dá)或很少表達(dá)sTNF2R ,只有活化的T、B 細(xì)胞膜上才表達(dá)TNF2R。膜TNF2R 可脫落釋放到血液中成為sTNF2R ,有研究表明,SL E 患者血清sTNF2R Ⅰ、sTNF2R Ⅱ水平明顯高于對(duì)照組,活動(dòng)期水平又明顯高于非活動(dòng)期,因此檢測(cè)sTNF2R 的水平可作為推測(cè)淋巴細(xì)胞是否活化的指標(biāo)之一。Th1 和Th2 亞群實(shí)質(zhì)上是機(jī)體在特異性抗原刺激下,Th細(xì)胞發(fā)生優(yōu)勢(shì)相對(duì)轉(zhuǎn)化的結(jié)果。Th 細(xì)胞優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化具有可塑性,因此,對(duì)Th1 或Th2 型細(xì)胞因子或抗細(xì)胞因子單抗的研究,將為臨床上SL E 的治療開(kāi)辟新的途徑。正常人Th1/ Th2細(xì)胞因子處于平衡狀態(tài),而SL E 患者的Th1/ Th2 細(xì)胞因子譜發(fā)生偏移,檢查T(mén)h1/ Th2 細(xì)胞因子比值對(duì)SL E 患者的預(yù)后具有一定的意義,并為糾正Th1/ Th2 細(xì)胞因子平衡的自身免疫性疾病的治療策略提供參考依據(jù)。為糾正Th1/ Th2細(xì)胞的平衡偏離,成功的療法需要調(diào)節(jié)抗原特異性Th1/ Th2之間的平衡,下調(diào)病理性Th 優(yōu)勢(shì)應(yīng)答,促進(jìn)向保護(hù)性Th 優(yōu)勢(shì)應(yīng)答類(lèi)型的轉(zhuǎn)變(4) 。

 

 

     粘附分子是一類(lèi)介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白。它們?cè)谂咛サ陌l(fā)育和分化、正常組織結(jié)構(gòu)的維持、炎癥與免疫應(yīng)答、傷口的修復(fù)、凝血以及腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等多種生理、病理過(guò)程中均具有重要的作用。表達(dá)于細(xì)胞表面的粘附分子可以經(jīng)內(nèi)吞方式進(jìn)入胞內(nèi),或經(jīng)酶解脫落進(jìn)入血液,成為可溶性粘附分子。某些病理過(guò)程中,血清或局部組織中可溶性粘附分子水平增高,可作為疾病監(jiān)測(cè)和預(yù)后的指標(biāo)。大量研究表明粘附分子與SL E 的發(fā)病密切相關(guān)(10 ,11) 。文獻(xiàn)報(bào)道較多的粘附分子是ICAM21及其配體L FA21 與SL E 的關(guān)系。ICAM21 在正常情況下很少表達(dá)或不表達(dá),當(dāng)受到炎性細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等刺激后,在血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)ICAM21 達(dá)到高峰。增強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附作用,從而促進(jìn)炎癥的發(fā)生與發(fā)展。sICAM21 是細(xì)胞表面ICAM21 脫落而進(jìn)入血液形成的。其主要生物學(xué)作用是與細(xì)胞膜ICAM21 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合白細(xì)胞表面相應(yīng)配體L FA21 ,在免疫反應(yīng)以及局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)中發(fā)揮作用。張開(kāi)明等(12) 研究結(jié)果顯示SL E 患者血清中sICAM21 水平與正常對(duì)照組比較顯著增高,而且活動(dòng)期明顯高于穩(wěn)定期。推測(cè)sECAM21 可能成為監(jiān)測(cè)SL E 疾病活動(dòng)的一個(gè)新指標(biāo)。黃程輝等研究結(jié)果顯示SL E 患者外周血淋巴細(xì)胞L FA21 和ICAM21 的表達(dá)均較健康人增高,SL E 患者活動(dòng)期的表達(dá)高于穩(wěn)定期,因此SL E 患者外周血淋巴細(xì)胞L FA21 和ICAM21 的表達(dá)與病情密切相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在SL E 淋巴細(xì)胞懸液中加入抗L FA21和ICAM21 抗體,可明顯抑制包括抗DNA 等多種自身抗體的產(chǎn)生,表明CAMs 可能參與SL E 的發(fā)病。此外SL E 患者IL21 、IL26 產(chǎn)生增加,這些細(xì)胞因子可促進(jìn)ICAM21 合成。在SL E 的動(dòng)物模型中,粘附分子的單抗治療取得較好的療效(11) 。因此,粘附分子的單抗將為SL E 的治療提供一條安全而有效的途徑。綜上所述,SL E 的發(fā)病機(jī)制是十分復(fù)雜的,從細(xì)胞水平到分子水平,構(gòu)成一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。因此,在研究其發(fā)病機(jī)制和治療策略時(shí),不單純地從某一個(gè)水平、某一個(gè)環(huán)節(jié)著眼,而應(yīng)考慮多因素的綜合影響,才可能從本質(zhì)解決SL E 的發(fā)病機(jī)制問(wèn)題,并制定安全有效的綜合治療方法。

 

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                                                                                      右江醫(yī)學(xué)2003 年第31 卷第2期